Farmaci
& Tumori
bollettino
di informazione indipendente
sui farmaci utilizzati
nella cura dei tumori
n°0 F&T
CIFAV
CENTRO
INFORM
SUL FAR
PER L'A
Pubblicazione quadrimestrale • V.0 (1) 2015
Farmaci & Tumori
n°0
Pubblicazione quadrimestrale • V.1 (0) 2015
Gli autori dichiarano che le informazioni contenute
nella presente pubblicazione sono prive di conflitti
di interesse.
DIRETTORE RESPONSABILE
Paolo De Paoli, Direttore Scientifico CRO Aviano
COORDINATORE EDITORIALE (editor)
Paolo Baldo, UO Farmacia CRO Aviano
RESPONSABILE DI REDAZIONE
Sara Francescon, UO Farmacia CRO Aviano
REDAZIONE
Giulia Fornasier
Sara Cecco
Elisa Giacomin
Renzo Lazzarini
Luca Cancian
Renato Cannizzaro
Luciano Maschio
Roberto Sorio
Michele Spina
Emanuela Vaccher
Ermelinda Viola
Roberto Leone
Emanuela Ferrarin
Raffaella Gandelli
Maria Aliberti
Ivana Truccolo
Laura Ciolfi
Marilena Bongiovanni
PEER REVIEW, STYLE & QUALITY ASSESSMENT
Nicolas Gruarin
Mauro Mazzocut
GRAFICA E IMPAGINAZIONE
Nancy Michilin
IMMAGINI: © CRO; © Shutterstock
CIFAV
CENTRO DI
INFORMAZIONE
SUL FARMACO
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Tutti i diritti sono riservati.
La riproduzione e la diffusione, in qualsiasi forma e con
qualsiasi mezzo sono consentite purché non vi sia scopo di
lucro e previa citazione della fonte. L’eventuale traduzione
ed estrapolazione dei contenuti sono consentite previa
autorizzazione del CRO e citazione della fonte.
Farmaci & Tumori
sommario
bollettino di informazione indipendente
sui farmaci utilizzati nella cura dei tumori
4
Editoriale
Ask the Expert
...per Cittadini e Pazienti
Rubrica di informazione sull’uso delle terapie complementari in oncologia e loro possibili interazioni
con le cure convenzionali
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Introduzione alle CAM e alla medicina integrativa
Zenzero: anti-nausea in chemioterapia?
What’s new
...per Operatori Sanitari Professionali
Aggiornamento su farmaci oncologici recenti e meno recenti
12
Stato dell’arte sui farmaci usati per la prevenzione e il trattamento
dell’emesi indotta da chemioterapia oncologica
Dossier
...per Cittadini, Pazienti e Operatori Sanitari Professionali
Approfondimento su tematiche attuali in oncologia e, più in generale, in ambito sanitario
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Biosimilari: risponde il farmacista
Drug Profile ...per Cittadini, Pazienti e Operatori Sanitari Professionali
Scheda di un farmaco antitumorale entrato recentemente nella pratica clinica
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Trastuzumab Emtansine [Kadcyla®]
EDITORIALE
Paolo Baldo
Principal editor
Caro lettore, Cara lettrice
Le motivazioni che ci spingono a creare questo nuovo strumento di informazione scientifica sono molteplici, ma essenzialmente traggono origine dall’esperienza professionale e soprattutto umana, che
ogni giorno noi operatori sanitari viviamo al Centro
di Riferimento Oncologico (CRO) di Aviano, uno degli Istituti di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico
(IRCCS) che operano in Italia per la ricerca e la cura
delle malattie tumorali.
Il CRO è stato recentemente accreditato come un
Comprehensive Cancer Centre, ovvero un Centro
che prende in carico il paziente oncologico in modo
“comprensivo”, completo, considerando tutti gli
aspetti della malattia: diagnosi, interventi terapeutici, accompagnamento per la continuità della terapia
a domicilio dopo il periodo di ricovero ospedaliero,
e infine svolgendo un servizio di informazione appropriata su quanto viene indicato al paziente nel
percorso di cura della sua malattia. Il tutto viene
svolto nel massimo rispetto dei valori e dei diritti
della singola persona, della riservatezza, e con la
massima attenzione per gli aspetti di qualità dei servizi assistenziali offerti.
Inoltre ci motiva, da un lato, la carenza di questo
tipo di pubblicazioni in lingua italiana, dall’altro, la
necessità di avere fonti indipendenti che forniscano
informazioni appropriate e comprensibili sui farmaci in generale.
Il periodico che inauguriamo con il presente numero
è intitolato Farmaci & Tumori, in quanto si occupa in modo specifico di medicinali attualmente
in uso – o in fase di sviluppo e ricerca – nell’ambito
della cura dei tumori; per quanto riguarda i contenuti, abbiamo scelto di utilizzare sia elementi già
“collaudati”, caratteristici di pubblicazioni analoghe,
sia elementi innovativi, che caratterizzeranno la nostra pubblicazione come proposta innovativa e originale.
Gli elementi collaudati a cui accennavamo sono
certamente le analoghe esperienze, preesistenti in
ambito italiano ed europeo, ma soprattutto lo è la
metodologia applicata dalla Independent Society of
Drug Bulletins (ISDB) ovvero il movimento/organizzazione internazionale no-profit che iscrive al suo
interno tutti quei giornali o ‘bollettini’ che propongono, nell’ambito dell’utilizzo dei farmaci, una informazione completamente indipendente.
Questo movimento annovera al suo interno titoli
come “Prescrire International”, “Drug & Therapeutics
Bulletin” e “ISF Informazione sui Farmaci”. Tali periodici sono gestiti e coordinati da comitati editoriali
autonomi, articolati e multidisciplinari. Sono riviste
molto lette ed accreditate in ambito professionale e
utilizzate, ad esempio, da Commissioni che valutano
i Prontuari Terapeutici Ospedalieri, oppure per compilare Linee-guida nazionali o locali di trattamento
terapeutico o protocolli. Pubblicano spesso anche
profili di costo/efficacia sui farmaci, utili a organismi
e commissioni regolatorie che hanno responsabilità
di allocazione di risorse economiche in sanità.
I principi che guidano alla compilazione dei contenuti all’interno dei citati Bollettini sono, come
dicevamo, da un lato, l’assoluta indipendenza da
qualsiasi influenza di produttori farmaceutici; quindi
assenza totale di pubblicità specifica (cioè attinente ai farmaci/dispositivi medici o prodotti correlati);
dall’altro, l’autorevolezza e il “peso” della qualità
delle fonti che vengono utilizzate dagli autori per
scrivere i contenuti stessi, qualità che è fondata sui
principi della Evidence-Based Medicine (EBM).
(Per maggiori informazioni, consultare il sito web
all’indirizzo www.isdbweb.org).
Operando con lo stesso spirito e adottando gli elementi scientifici caratterizzanti della metodologia
ISDB, intendiamo proporre anche alcuni elementi
innovativi:
• Il Target: oltre agli operatori sanitari professionali, una grande attenzione verrà data alla predisposizione di contenuti dedicati ai cittadini e
pazienti. Cercheremo di raggiungere un equilibrio nell’utilizzo del linguaggio, in modo tale che
l’ informazione possa essere compresa da lettori
diversi e nello stesso tempo possa raggiungere, speriamo, molti lettori; in più, alcune sezioni
del Bollettino, come le Schede sui farmaci (vedi,
ad esempio, la scheda presente in questo pri4
Farmaci & Tumori è la metodologia della EBM,
mo numero, Trastuzumab-Emtansine), saranno
suddivise in due parti, presentate in modo da
favorire una lettura parallela, ossia contenuti dedicati ed elaborati per i pazienti, e contenuti indirizzati prevalentemente ai professionisti. Questa
caratteristica – uno degli elementi fondanti della
nuova proposta editoriale – bene si colloca all’interno di una delle esperienze più importanti che
si sta conducendo al CRO in questi ultimi anni:
quella della Patient Education. Tale esperienza,
sostenuta da un team multi professionale, intende proporre e offrire al paziente un supporto
costante e continuativo di assistenza e informazione, ponendo al centro la persona, con il
suo percorso di cura, in un’attenzione discreta e
rispettosa anche a tutti gli aspetti individuali che
durante la malattia oncologica ne vengono inevitabilmente influenzati.
• Lingua: non nascondiamo di avere obiettivi ambiziosi, ovvero che l’utenza di Farmaci & Tumori possa ampliarsi con il tempo; pertanto, a
partire dal prossimo numero sarà a disposizione
dei lettori in lingua italiana e in inglese il Dossier,
ovvero l’articolo principale monotematico di ciascun numero, che verterà di volta in volta su un
tema di attualità in ambito farmaceutico/clinico,
sperando, in futuro, di poter effettuare la stessa
proposta anche per le altre parti del bollettino.
Vorremmo soffermarci e sottolineare ancora le scelte principali adottate dal team editoriale per la realizzazione dei contenuti.
1. Intendiamo dichiarare in modo esplicito la natura e l’origine totalmente indipendente delle
informazioni proposte ai lettori in Farmaci & Tumori.
L’indipendenza è in riferimento a :
• aziende farmaceutiche e informazione scientifica/medica dipendente dall’industria farmaceutica, da cui Farmaci & Tumori non percepisce alcun supporto economico per sviluppare e
mantenere l’iniziativa editoriale; il nostro Bollettino infatti è sostenuto esclusivamente da risorse o fondi destinati alla ricerca scientifica e da
risorse provenienti dal 5 x 1000 donate al CRO
di Aviano in liberalità;
• propaganda e pubblicità nelle loro varie forme
(che presumibilmente afferiscono sempre all’industria farmaceutica);
• opinioni, influenze o indirizzi politici o amministrativi che dovessero – a seconda del contenuto – riguardare le tematiche trattate dai nostri
autori e collaboratori.
2. La base fondante dei contenuti proposti in
ovvero la valutazione dell’utilità e del valore degli
interventi sanitari - terapeutici basata su prove di
efficacia. Questa metodologia, condivisa e sviluppata negli ultimi decenni in tutto il mondo clinico e
della ricerca, contiene in sé tutti i criteri per poter
leggere criticamente la letteratura scientifica, interpretare i risultati, valutare la qualità degli studi svolti
da altri colleghi e poter disegnare protocolli di studi
clinici eticamente validi.
3. Farmaci & Tumori non è una rivista “peerreviewed”, cioè gli articoli non vengono sottoposti a
un editore che ne valuta alcuni requisiti, esprime un
giudizio e accetta o meno il manoscritto per pubblicarlo. Abbiamo scelto però – e questo è un ulteriore
aspetto innovativo – di far revisionare la forma e il
contenuto dei principali articoli ai colleghi e professionisti esperti del team “Patient-education” esistente al CRO, che, come dicevamo, sta svolgendo
una preziosa attività di sostegno e informazione al
paziente oncologico; così facendo intendiamo far
verificare che la forma, i contenuti e il linguaggio abbiano sempre requisiti di leggibilità e comprensibilità
(nelle sezioni previste) da parte dei lettori comuni,
cittadini e pazienti, e nello stesso tempo che mantengano sempre criteri di correttezza, imparzialità,
indipendenza e che siano eticamente appropriati.
Nell’intraprendere questa iniziativa, il nostro desiderio più grande è di poter compiere un servizio utile. Utile a una maggior comprensione di tematiche
complesse, a volte non chiaramente espresse o descritte, a volte trattate con senso di “sufficienza” da
parte dell’interlocutore sanitario.
Troppo spesso una persona che si trova a dover
affrontare una fase molto difficile della vita, un percorso di cura di una malattia così complessa e
coinvolgente come quella oncologica, ha informazioni poco chiare, non univoche, senza la certezza
(specie se provengono dai media o da internet) che
esse siano veramente convalidate da esperti.
Inoltre, desideriamo presto ottenere che Farmaci
& Tumori possa entrare a far parte del Network
ISDB e poter avere quindi una conferma dei requisiti
di qualità e di indipendenza e riportare il marchio
ISDB in copertina. Questo sarà possibile se il vostro
feedback, cari lettori, sarà positivo, e se garantiremo con regolarità, l’uscita quadrimestrale del nostro nuovo periodico.
Cordialmente,
Vi auguro una buona lettura
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Ask the Expert
... per Cittadini e Pazienti
INTRODUZIONE ALLE CAM
E ALLA MEDICINA INTEGRATIVA
La medicina complementare, al contrario, crea
un’unione con la medicina convenzionale (che è
una scienza basata esclusivamente sulle prove)(2).
Essa comprende diverse categorie: massaggi, terapie mente-corpo, musico-terapia, agopuntura, attività fisica, nutrizione e dietetica, piante medicinali e
supplementi(4).
La medicina complementare, quindi, non si sostituisce mai alle terapie convenzionali bensì vuole essere un utile supporto alle terapie convenzionali(2).
Negli ultimi anni il ricorso alla Medicina Complementare e Alternativa (dall’inglese “Alternative and Complementary Medicine”, CAM) sta diventando una
pratica diffusa anche in oncologia(1). Dato l’aumento
di interesse da parte delle persone per questo tipo
di medicina non convenzionale è necessario chiarire
quale è il significato di queste parole.
Cosa si intende per Medicina
Alternativa e Complementare?
Per Medicina Alternativa e Complementare (CAM)
s’intende l’insieme di tutti quei trattamenti, rimedi e filosofie terapeutiche che non appartengono
alla medicina scientifica convenzionale(2). Anche se
identificate con lo stesso acronimo (CAM), medicina alternativa e medicina complementare sono sostanzialmente differenti.
La medicina alternativa è usata al posto della terapia convenzionale, mentre la medicina complementare è usata assieme ai trattamenti convenzionali(2).
I motivi che spingono una persona a ricorrere alla
medicina alternativa o complementare sono diversi:
• controllare sintomi fisici ed emotivi correlati alla
malattia tumorale;
• aumentare l’efficacia delle proprie cure;
• diminuire gli effetti collaterali causati dai farmaci(3).
Ultimamente si sente molto parlare
di medicina integrativa, ma che
significato racchiude realmente
questo termine?
“Medicina integrativa”(dall’inglese Integrative
Medicine) è un termine introdotto di recente.
La medicina integrativa si propone di creare un’unione tra la medicina convenzionale e la medicina
complementare. Questa unione crea un sinergismo nell’approccio terapeutico che porta a un
miglioramento nella qualità di vita della persona e
del suo benessere psicofisico.
La medicina integrativa rappresenta una nuova
frontiera anche nella cura dei tumori, tanto che è
stato coniato il termine “Oncologia Integrativa”.
L’obiettivo dell’Oncologia Integrativa è duplice: da
un lato vuole fornire informazioni complete e il più
possibile “personalizzate” per un utilizzo sicuro della
medicina complementare; dall’altro, si propone di
aumentare la preparazione dei professionisti della
salute riguardo le terapie non convenzionali. In questo modo si dà un aiuto concreto alla persona e si
raccolgono dati utili per aprire nuove strade terapeutiche. Inoltre, anche la comunicazione medicopaziente migliora. Non di rado vi è una mancanza
di comunicazione tra paziente e medico curante
quando si parla di medicina non convenzionale.
Ciò accade probabilmente poichè si pensa di non
Si ricorre alla medicina alternativa per cercare nuovi rimedi che si pensa possano portare a un
miglioramento della propria malattia. Spesso, la
persona viene a conoscenza di questi rimedi attraverso il passaparola o i media (televisione, giornali,
pubblicità, ecc) o più semplicemente, attraverso siti
internet non certificati. Talvolta, questo può portare
a un rifiuto delle terapie “ufficiali”.
Per la medicina alternativa non vi è alcuna prova
scientifica sulla sua utilità e, a volte, i rimedi che
essa propone si rivelano non sicuri e inutilmente costosi(3). Il risultato finale è una perdita di tempo e un
rischio inutile per la propria salute.
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Supplementi: sostanze usate per integrare una carenza di nutrienti normalmente forniti dalla dieta o per
supportare il nostro organismo in alcune situazioni. Fanno parte dei supplementi le vitamine, i probiotici, i
sali minerali e i preparati erboristici.
Sinergismo nell’approccio terapeutico: potenziamento dell’effetto benefico dato dall’assunzione
contemporanea di due (o più) sostanze (ad esempio un preparato vegetale e un medicinale).
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ricevere risposte soddisfacenti o di essere giudicati
negativamente dal medico(2).
In questo bollettino parleremo anche di medicina
complementare. In particolare, la nostra attenzione
sarà rivolta alle piante medicinali e ai supplementi
utili nel contrastare alcuni disturbi provocati dalle terapie antitumorali convenzionali.
I dati scientifici sulla reale efficacia di questi prodotti
sono ancora limitati, ma in diverse situazioni hanno
dato dei buoni risultati(2) (5) (6).
In ogni caso, va tenuto presente che “prodotto naturale” non significa necessariamente “prodotto sicuro”. Per questo, è importante non assumere questi prodotti senza aver consultato prima il medico o
il farmacista. Infatti, può accadere che una sostanza naturale possa interagire con il farmaco convenzionale, abbassando la sua efficacia terapeutica o
aumentando gli effetti indesiderati.
Vi riportiamo un esempio: si è osservato che il Gin-
kgo e la vitamina E possono aumentare il rischio di
sanguinamento. Pertanto, è bene non usare queste
sostanze insieme a medicinali che diminuiscono la
capacità di coagulazione del sangue (Bevacizumab,
Sunitinib, ecc)(11) (12) (13) (14).
Inoltre, alcuni alimenti, se consumati in concomitanza con alcuni farmaci, possono aumentare gli effetti
tossici di questi ultimi(15). Ad esempio, va evitato il
succo di pompelmo durante la terapia con farmaci
tumorali quali Paclitaxel, Everolimus, ecc.
Infine, il tè verde, se usato come supplemento in
integratori alimentari, può modificare l’efficacia di
medicinali usati di frequente nella chemioterapia
antitumorale (Tamoxifene, Doxorubicina, Irinotecan,
ecc)(7) (8) (9) (10).
Pertanto l’uso di sostanze naturali e supplementi,
senza il consulto di un professionista della salute
esperto, può risultare dannosa sia per la salute della
persona sia per l’efficacia delle cure.
Bibliografia
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Disponibile su: http://umm.edu/health/medical/altmed/herb-interaction/possible-interactions-with-green-tea.
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Disponibile su: http://www.mskcc.org/cancer-care/herb/green-tea (utlimo accesso 03 febbraio 2015).
Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Ginkgo. Disponibile su: http://www.mskcc.org/cancer-care/herb/ginkgo (ultimo
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American Cancer Society. Bevacizumab.
Disponibile su: http://www.cancer.org/treatment/treatmentsandsideeffects/guidetocancerdrugs/bevacizumab (ultimo accesso
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compounds. 4(3):217-27.
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Ask the Expert
...per Cittadini e Pazienti
ZENZERO
ANTI-NAUSEA IN CHEMIOTERAPIA?
Nausea e vomito causati dalla
chemioterapia antitumorale (CINV)
La nausea e il vomito sono i disturbi che più frequentemente affliggono le persone sottoposte a
chemioterapia antitumorale. In medicina, questo
stato è chiamato CINV (Chemotherapy-Induced
Nausea and Vomiting).
La CINV può essere:
1. Acuta : nausea e vomito insorgono nelle prime
24 ore dopo la somministrazione del farmaco
antitumorale.
2. Ritardata : nausea e vomito compaiono dopo
24 ore dalla terapia antitumorale e possono perdurare fino al ciclo successivo di chemioterapia.
3. Anticipatoria : nausea e vomito insorgono
prima della chemioterapia. Questo accade perché l’individuo è condizionato dal pensiero che
la chemioterapia provoca necessariamente nausea e vomito o perché ha già avuto precedente
esperienza di CINV acuta o ritardata(2).
Nausea e vomito causate dalla chemioterapia non
sono reazioni gravi, ma possono causare diversi
problemi: carenze nutrizionali, disidratazione, squilibri nei livelli di sali minerali importanti per l’organismo e abbassamento delle difese immunitarie.
Ciò potrebbe abbassare la qualità di vita della persona, a tal punto da spingerla a non seguire in
modo continuativo la terapia antitumorale o a interromperla del tutto(3).
Per prevenire o trattare la CINV, si usano dei farmaci chiamati “antiemetici”.
Circa il 60% delle persone che necessitano di chemioterapia antitumorale soffre di nausea, mentre il
vomito è meno frequente(4). Ciò avviene perché la
nausea è un disturbo complesso, soggettivo, difficile da misurare sia in frequenza sia in intensità.
Quindi, i farmaci antiemetici hanno più difficoltà a
prevenire o a controllare la nausea causata dalla
chemioterapia.
Inoltre, la persona che ha ricevuto più cicli di chemioterapia potrebbe diventare più “resistente” ai
farmaci antiemetici e, di conseguenza, più soggetta
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a CINV. Questi limiti hanno incoraggiato la comunità
scientifica a ricercare delle strategie “non farmacologiche”. Tali strategie potrebbero avere un ruolo
non come cura, bensì come “supporto” alla terapia
antiemetica.
Zenzero per prevenire
e per controllare la CINV
Lo zenzero è uno tra i prodotti naturali che sta attirando maggiormente l’attenzione. Finora, dalla
maggior parte degli studi scientifici effettuati, emerge che lo zenzero è utile nel contrastare la nausea e
il vomito indotti da chemioterapia (se usato assieme
ai farmaci antiemetici)(8) (9) (10) (11).
Cos’è
Lo zenzero, noto anche come ginger, è il nome comune della radice sotterranea (rizoma) della pianta
Zingiber officinale. Tale pianta è originaria del sud
est asiatico e si coltiva soprattutto in Cina, in India,
negli USA e nelle regioni tropicali(6).
In commercio, il rizoma dello zenzero si trova allo
stato fresco o essiccato, in polvere o sotto forma
di estratto.
Uso nella medicina tradizionale
Da centinaia di anni, l’Oriente utilizza lo zenzero sia
in cucina sia in medicina. Infatti, il gusto fresco e
pungente del rizoma è ideale per aromatizzare bevande o per condire cibi; inoltre, esso è considerato
un ottimo rimedio erboristico.
Farmaco antiemetico: medicinale anti-nausea e anti-vomito.
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Non a caso, in India lo zenzero è chiamato “maha
aushadhi” (che significa “la grande medicina”), poiché è utile nella cura di raffreddore, febbre, disturbi
gastrointestinali e infiammatori(7).
Uso nella medicina convenzionale
Vari studi dimostrano che il rizoma dello zenzero è
capace di ridurre la nausea e il vomito causati da
interventi chirurgici, dalla gravidanza e dalle malattie
da movimento (mal d’auto, mal di mare, mal d’aria, ecc)(5). Inoltre, lo zenzero può essere utile per
giramenti di testa, dolori mestruali, dolori associati
all’artrite e disturbi gastro-intestinali(15).
• Qualità e quantità del prodotto
Produrre grandi quantità di zenzero non è un problema poiché si tratta di una pianta non costosa e
facile da coltivare. Tuttavia, la qualità del prodotto
può variare.
Diversi fattori (ambientali, geografici, tempo di raccolta, modo di preparazione, ecc) possono condizionare la qualità della pianta.
Di conseguenza, la quantità/qualità delle sostanze
attive contenute nello zenzero possono essere diverse tra una pianta e un’altra.
Come agisce
I composti principali contenuti nello zenzero che
danno proprietà anti-nausea e anti-vomito sono
gingerolo, shogaolo e galanolattone. Queste sostanze bloccano i recettori della serotonina (o recettori 5HT3) che si trovano nel tubo digerente e che
sono coinvolti nella trasmissione dello stimolo della
nausea e del vomito al cervello(16)(17).
• Dose, modo e tempo di assunzione
Il dosaggio utilizzato cambia da studio a studio (da
0,5 g a 2 g) e quindi non è possibile stabilire la dose
che dà l’effetto terapeutico.
Nella maggior parte degli studi, l’assunzione avviene
attraverso l’ingestione di capsule contenenti zenzero
essiccato e polverizzato. Questa forma farmaceutica non è l’ideale perché non garantisce una concentrazione standard delle sostanze attive. Inoltre,
l’ingestione di capsule più volte al giorno abbassa
la qualità di vita delle persone che hanno fatigue,
secchezza alla bocca e alterazione del gusto(4).
Quali sono le prove
Negli studi preclinici (ossia testati su cellule e sugli
animali), lo zenzero ha dimostrato di essere in grado di ridurre l’intensità della CINV. Tuttavia, quando
l’efficacia dello zenzero è sperimentata sull’uomo
(studi clinici), i dati ottenuti appaiono contraddittori(12). Infatti, alcuni studi confermano il suo ruolo antinausea e anti-vomito mentre altri studi lo mettono
in dubbio.
Ciò deriva dalle differenze presenti tra uno studio e
l’altro, in grado di influenzare il risultato finale. Queste differenze riguardano:
• Sesso
In alcuni casi, il sesso dell’individuo può influenzare
la risposta ad una terapia. Nella maggior parte degli
studi effettuati, le persone arruolate sono di sesso
femminile.
È dimostrato che le femmine sono più soggette alla
CINV; i maschi, invece, rispondono meno alla terapia antiemetica.
• Tipo di studio
Vi sono difformità in: organizzazione dello studio,
numero di pazienti arruolati, terapia chemioterapica
seguita dal paziente, farmaci antiemetici assunti in
concomitanza, misurazione dell’esito finale.
Recettori della serotonina: proteine a cui si lega la serotonina, una sostanza prodotta dal corpo e
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coinvolta nel meccanismo della nausea e del vomito.
Sostanza attiva: sostanza che dà l’effetto benefico.
Forma farmaceutica: stato in cui si presenta un farmaco.
Concentrazione standard: quantità nota di una determinata sostanza rispetto alla quantità totale di
tutte le sostanze presenti in una miscela.
Fatigue: senso di stanchezza e spossatezza.
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• Tipologia di CINV
Finora non sono disponibili dei dati riguardanti la
capacità dello zenzero di prevenire la CINV anticipatoria(13). Essa è una condizione difficile da trattare,
che dipende o da una predisposizione individuale,
o da una terapia antiemetica per la CINV acuta o
ritardata insufficiente.
• gravidanza e allattamento: anche se lo zenzero è efficace nel contrastare la nausea gravidica,
non ci sono dati sui possibili rischi nella formazione del feto o del neonato(18) (20). Per questo
motivo, l’uso dello zenzero è controindicato.
• disordini della coagulazione del sangue: lo
zenzero aumenta il rischio di sanguinamento e
inibisce l’aggregazione piastrinica.
• diabete: lo zenzero può aumentare la riduzione
dei livelli di glucosio nel sangue.
• problemi cardiaci: alte dosi di zenzero possono
aggravare alcune condizioni cardiache.
• intervento chirurgico: interrompere l’assunzione di zenzero 2 settimane prima dell’intervento e
riprendere solo dopo aver consultato il medico.
• calcoli biliari: lo zenzero aumenta la produzione
di bile.
Anche se i dati disponibili sono pochi e diversi tra
loro, i risultati sono comunque incoraggianti.
Lo zenzero ha delle potenzialità come prodotto erboristico antinausea: non dà gli effetti collaterali
che si possono avere con i farmaci antiemetici né
li aggrava; è ben tollerato e relativamente sicuro(10).
Anche se attualmente non ci sono delle prove
scientifiche certe(14), l’uso di zenzero per contrastare
o ridurre la CINV può essere un buon rimedio “non
farmacologico”.
In ogni caso, per evitare che si creino interazioni
sfavorevoli o dannose con i farmaci convenzionali, è sempre bene informare il medico, l’oncologo o il farmacista se si sta assumendo (o si
intende assumere) un prodotto o un integratore
contenente zenzero(1).
Interazioni con farmaci
L’assunzione concomitante di zenzero con i seguenti medicinali può causare effetti indesiderati o
compromettere l’efficacia della cura(15)(17):
• farmaci antinfiammatori non-steroidei (FANS);
• farmaci anticoagulanti o fluidificanti del sangue;
• Nifedipina;
• Insulina o farmaci ipoglicemizzanti;
• farmaci anti-ipertensivi (Calcio antagonisti);
• Tacrolimus;
• Ciclosporina;
• Metronidazolo.
Effetti indesiderati
Lo zenzero è considerato sicuro sia come condimento sia come rimedio erboristico.
In alcune persone, tuttavia, la sua assunzione può
causare: mal di testa, mal di stomaco, diarrea, irritazione cutanea, gonfiore e arrossamento(10). Inoltre,
può aumentare il rischio di sanguinamento(15) (cautela soprattutto se si prendono farmaci anticoagulanti e antiaggreganti o se si deve essere sottoposti
a interventi chirurgici).
La probabilità di comparsa di effetti indesiderati aumenta se si assumono alte dosi di zenzero per lungo tempo.
La dose massima giornaliera per un adulto non
deve superare i 5 grammi(6).
Precauzioni d’uso
Evitare l’assunzione di zenzero in caso di (15)(17)(18):
• età inferiore ai 18 anni: in assenza di sufficienti
dati, l’uso di zenzero è sconsigliato.
G
L
O
S
S
A
R
I
O
Prodotto erboristico: prodotto che deriva dalle piante usato a scopo salutistico.
Effetto collaterale: effetto indesiderato di un farmaco.
Farmaco convenzionale: medicinale che appartiene alla medicina scientifica occidentale.
10
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Human Use. Austin, TX: American Botanical Council.
11
What’s new
...per Operatori Sanitari Professionali
STATO DELL’ARTE SUI FARMACI
USATI PER LA PREVENZIONE E IL
TRATTAMENTO DELL’EMESI INDOTTA
DA CHEMIOTERAPIA ONCOLOGICA
L’introduzione di nuovi farmaci o di nuove indicazioni d’uso è un evento assai frequente in oncologia e, pertanto, l’oncologo deve tenersi costantemente aggiornato. Tuttavia, quantità considerevoli
di informazioni potrebbero disorientare nella scelta
della terapia più idonea ad una specifica situazione
clinica. Per far fronte a questo problema, vi sono le
raccomandazioni di comportamento clinico (Linee
Guida).
Per la prevenzione e il trattamento della nausea e
del vomito indotti da chemioterapia antitumorale
(CINV), le linee guida internazionali più autorevoli
sono quelle dell’European Society of Medical Oncology e Multinational Association of Supportive Care
in Cancer (ESMO/MASCC)(1), dell’American Society
of Clinical Oncology (ASCO)(2) e della National Comprehensive Cancer Network (NCCN)(3). Nonostante
vi siano delle discrepanze tra una guida e l’altra,
esse rappresentano comunque un ottimo strumento di orientamento nella pratica clinica(4).
La tab.1 ha il proposito di riassumere in breve (e
in generale) il management della CINV secondo le
linee guida citate.
12
Tabella 1. Profilassi antiemetica per pazienti sottoposti a chemioterapia
13
• Efficacia clinica rispetto agli altri antiemetici
L’efficacia clinica di Palonosetron è supportata da
due trials di fase III in pazienti sottoposti a chemioterapia con moderato potere emetogeno (MEC)(10)
(11)
e un trial di fase III in pazienti riceventi chemioterapia ad alto potere emetogeno (HEC)(12).
Il primo studio(10) (multicentrico, randomizzato e a
doppio cieco) è stato condotto su 570 pazienti,
facenti chemioterapia MEC. La risposta completa
(CR) è stata dell’81% per Palonosetron (0,25 mg) e
del 68,6% per Ondansetron durante la fase acuta
(0-24 h). Nella fase ritardata (24-120 h) 74,1% versus 55,1%. Complessivamente (0-120 h), la risposta è stata 69,3% per Palonosetron e 50,3% per
Ondansetron.
Nel secondo studio con chemioterapia MEC sono
stati arruolati 592 pazienti, randomizzati a ricevere
una singola dose EV di Palonosetron (0,25 o 0,75
mg) o Dolasetron (100 mg).
I pazienti trattati con Palonosetron (alla dose di 0,25
mg) hanno avuto un controllo dell’emesi acuta del
63% e di quella ritardata del 54%. La risposta con
Dolasetron è stata rispettivamente del 53% (acuta)
e del 39% (ritardata)(11).
Infine, nello studio randomizzato con chemioterapia
HEC (Cisplatino o Antraciclina/Ciclofosfamide), ai
1143 pazienti arruolati è stato assegnato Desametasone-Palonosetron o Desametasone-Granisetron
un giorno prima della chemioterapia mentre nei
giorni 2-3 il Desametasone.
La risposta completa è risultata simile nella fase
acuta (0-24h): 75,3% versus 73,3%, rispettivamente. Nella fase ritardata (24-120h) il Palonosetron si
è dimostrato più efficace (56,8% versus 44,5%) rispetto al Granisetron. Nel periodo complessivo (0120 h) la risposta completa è stata 51,5% per Palonosetron e 40,4% per Granisetron(12).
Update sui nuovi farmaci
antiemetici
Palonosetron
Palonosetron(6)
EV e OS
Aloxi®
EV: flacone contenente 250mcg/5mL.
OS: capsule molli contenenti
500mcg di Palonosetron.
ciascuna
Indicazioni d’uso:
• Prevenzione della nausea e del vomito
acuti nell’adulto associati a chemioterapia oncologica altamente emetogena.
• Prevenzione della nausea e del vomito
nell’adulto associati a chemioterapia oncologica moderatamente emetogena.
Palonosetron è l’unico rappresentante della seconda generazione degli antagonisti serotoninergici
5HT3. Tali farmaci, assieme al Desametasone e agli
antagonisti del recettore NK-1, hanno migliorato
notevolmente la gestione della CINV(5).
• Meccanismo d’azione
Palonosetron è un antagonista del recettore della
serotonina 5HT3 ad alta affinità e selettività. Infatti, esso ha un’affinità per il recettore 5HT3 da 30 a
100 volte superiore rispetto agli antagonisti 5HT3 di
prima generazione e ha un’emivita più lunga (circa
40 ore)(7).
L’emesi acuta e ritardata insorgono in seguito al
coinvolgimento di differenti neurotrasmettitori (e dei
loro recettori): serotonina, dopamina, neurochinina-1 (NK-1) e sostanza P.
Si è visto che la via serotoninergica interviene principalmente nella fase acuta dell’emesi indotta da
chemioterapia; al contrario, nella fase ritardata, un
ruolo chiave ce l’ha il recettore NK-1(8).
Palonosetron è l’unico antagonista serotoninergico
che si è dimostrato efficace sia per la CINV acuta
sia per quella ritardata.
Infatti, alcuni studi dimostrano che tale farmaco è un
modulatore allosterico che lega e internalizza il recettore 5HT3, provocando un’inibizione recettoriale
prolungata. Inoltre, anche se il meccanismo non è
ancora chiaro, Palonosetron è in grado di bloccare
indirettamente il recettore NK-1(9).
• Effetti collaterali e avvertenze
La frequenza e il tipo di reazioni avverse sono simili
agli antagonisti 5HT3 di prima generazione.
Tuttavia, a differenza di questi, Palonosetron non
ha indotto un prolungamento significativo dell’intervallo QTc nei trials clinici effettuati(13). In ogni caso,
AIFA raccomanda cautela nell’uso di Palonosetron
in pazienti che presentano rischio di sviluppare un
prolungamento dell’intervallo QTc(6).
Gli effetti indesiderati più comuni di Palonosetron
sono cefalea, capogiri, sonnolenza, costipazione e
diarrea. Inoltre, vi è un potenziale rischio di sviluppare sindrome serotoninergica quando Palonosetron è associato ad altri farmaci serotoninergici (es.
SSRI); pertanto, è importante diagnosticare tempe-
14
stivamente la sindrome se si dovesse presentare
qualsiasi sintomo riconducibile ad essa(14).
Infine, dato che la sicurezza e l’efficacia del farmaco
a dosi ripetute non è stata valutata, Palonosetron
deve essere utilizzato esclusivamente in dose singola prima della chemioterapia(6).
rappresenta l’alternativa parenterale di Aprepitant,
somministrato per via endovenosa e convertito in
Aprepitant dopo circa 30 minuti dalle fosfatasi(16).
• Meccanismo d’azione
Il farmaco agisce bloccando il recettore della sostanza P, la neurochinina-1(NK-1). La sostanza P è
un neurotrasmettitore implicato nello stimolo della
nausea e del vomito e che si trova sia nel CTZ sia
nel tronco cerebrale(18). (Fos)Aprepitant è somministrato in associazione ad un glucocorticoide e a un
antagonista 5HT3(19).
Aprepitant e Fosaprepitant
Aprepitant (15)
OS
• Prove di efficacia e confronto con altri
antiemetici
L’efficacia della combinazione di tre farmaci (antagonista NK-1, antagonista 5HT3, glucocorticoide) rispetto alla terapia antiemetica standard è analizzata
in una review che comprende 17 trials (per un totale
di 8740 pazienti arruolati(20). La CR (definita come
assenza di emesi e nessun uso di terapia di salvataggio) è stata, nel periodo complessivo (0-120h),
del 72% versus 54%, rispettivamente.
I benefici derivanti dall’aggiunta di un antagonista
NK-1 si sono visti con chemioterapia sia ad alto potenziale emetogeno sia moderato: per chemio HEC,
la CR è stata del 73% contro il 54% della terapia antiemetica standard; per chemio MEC, la CR è stata
rispettivamente del 71% versus 54%.
Il controllo della CINV acuta e ritardata da parte di
(Fos)Aprepitant è ottimale solo se esso è associato
ad un antagonista 5HT3(19).
Nello studio randomizzato condotto su pazienti riceventi chemioterapia HEC a base di Cisplatino, si
è messa a confronto la combinazione AprepitantGranisetron-Desametasone con Granisetron-Desametasone e con Aprepitant-Desametasone. Il controllo dell’emesi con la combinazione a tre farmaci si
è raggiunto nell’80% dei casi, mentre negli altri due
schemi la percentuale è stata rispettivamente del
57% e del 43-46%(7). Tuttavia, anche se con Aprepitant si ha un miglioramento nella gestione della
CINV acuta e ritardata, non vi è ancora un controllo
ottimale della nausea(5).
Infine, un regime di Aprepitant (OS) che prevede
3 giorni di somministrazione (125mg al giorno 1 e
80mg al giorno 2 e 3) non è risultato inferiore in termini di efficacia antiemetica rispetto ad un regime
che prevede un’unica somministrazione di Fosaprepitant (150mg al giorno 1)(21).
La somministrazione unica di Fosaprepitant aumenta la compliance da parte del paziente ma dato
che esso potrebbe irritare le vene, è opportuno utilizzare un catetere venoso centrale (CVC).
Emend
®
Capsule rigide da 80mg, 125mg e 165mg.
Indicazioni d’uso:
• Prevenzione della nausea e del vomito
precoci e tardivi associati alla chemioterapia altamente emetogena in ambito oncologico a base di cisplatino negli adulti.
• Prevenzione della nausea e del vomito
associati alla chemioterapia moderatamente emetogena in ambito oncologico
negli adulti.
Fosaprepitant (17)
EV
Ivemend®
Polvere per soluzione per infusione:
• 115mg Fosaprepitant in flacone da 10 ml;
• 150mg Fosaprepitant in flacone da 10ml.
Indicazioni d’uso:
• Prevenzione della nausea e del vomito
precoci e tardivi associati alla chemioterapia oncologica altamente emetogena a
base di cisplatino negli adulti.
• Prevenzione della nausea e del vomito
associati alla chemioterapia oncologica
moderatamente emetogena negli adulti.
Aprepitant è stato il primo antagonista del recettore
NK-1 approvato per prevenire la CINV acuta e ritardata (in pazienti riceventi chemioterapia a elevato e
moderato potenziale emetogeno)(4).
Fosaprepitant è il profarmaco di Aprepitant. Esso
15
• Effetti collaterali e avvertenze
• Meccanismo d’azione
Il medicinale agisce bloccando vari recettori implicati
nel meccanismo dell’emesi: dopaminergici (D1,D2
e D4), serotoninergici (5HT2a, 5HT2c, 5HT3), alfa1adrenergici, muscarinici e istaminici (H1)(31).
Tra gli effetti indesiderati più comuni associati all’uso di (Fos)Aprepitant vi sono: diarrea, perdita di appetito, stipsi, singhiozzo, fatigue, cefalea e aumento
di ALT(26).
È necessaria una maggiore cautela se si usano agenti metabolizzati dal citocromo CYP3A4 poiché (Fos)
Aprepitant è un moderato inibitore di 3A4(22). Dato
che Desametasone e Metilprednisolone sono substrati del citocromo CYP3A4, il loro dosaggio è stato
modificato per evitare interazioni farmacologiche: ad
esempio, il Desametasone nel giorno 1 di chemioterapia è 12mg (per OS o EV) mentre per i giorni 2-3
o 2-4 è di 8mg (per OS o EV)(23). Al contrario, (Fos)
Aprepitant non sembra avere alcun impatto sulla farmacocinetica del Prednisolone(24). Potenzialmente,
(Fos)Aprepitant potrebbe interagire con i farmaci citotossici metabolizzati da CYP3A4, ma finora non vi
è alcuna evidenza clinica(25).
• Prove di efficacia
In una revisione sistematica(32) sono stati analizzati
6 trials randomizzati: 3 in cui l’Olanzapina è stata
utilizzata nella prevenzione della CINV(33) (34) (35) e 3
come trattamento per la breakthrough CINV(36) (37) (38).
Nonostante alcune limitazioni presenti, i regimi antiemetici contenenti Olanzapina sono risultati migliori nella prevenzione della CINV acuta e ritardata
rispetto a quelli standard. Inoltre, Olanzapina come
singolo agente si è dimostrata efficace nel trattamento della breakthrough CINV(32).
• Effetti collaterali e avvertenze
Gli effetti indesiderati più comuni di Olanzapina sono
sonnolenza, insonnia, capogiri, ipotensione posturale, stipsi, fatigue, dispepsia, aumento di peso e
agitazione(39).
Olanzapina
Olanzapina(27)
NEPA
OS
NEPA è una nuova formulazione a dose fissa costituita da 300mg di Netupitant (antagonista NK-1)
e 0,5mg di Palonosetron (antagonista 5HT3 di seconda generazione). Questa combinazione sinergica non è attualmente disponibile in Europa ma è già
stata autorizzata dall’FDA(40). Sono stati effettuati 2
studi di fase III, randomizzati e in doppio cieco. Il
primo trial(41) ha reclutato 413 pazienti riceventi cicli
ripetuti di chemioterapia HEC/MEC. I pazienti sono
stati randomizzati a ricevere NEPA-Desametasone
o Aprepitant-Palonosetron-Desametasone. La CR
(per l’intero periodo 0-120h), fissata come no emesi e no terapia antiemetica di salvataggio, è stata
rispettivamente dall’81% al 92% con NEPA e dal
76% all’88% con Aprepitant-Palonosetron.
Nel secondo studio(42) sono stati messi a confronto
NEPA e Palonosetron, arruolando 1286 pazienti sottoposti per la prima volta a più cicli di chemioterapia
contenente antracicline. Gli endpoints di efficacia
sono stati CR (no emesi e no terapia antiemetica
di salvataggio) e controllo della nausea moderata e
severa. Anche in questo caso, il gruppo di pazienti
trattati con NEPA ha mostrato un’efficacia superiore
rispetto al gruppo di trattato con Palonosetron durante tutti i cicli. Inoltre, l’incidenza e il tipo di reazioni avverse è stato simile in entrambi i gruppi.
Arkolamyl®, Olafid®, Olafly®,
Lazapir®, Zalasta®, Zapyn®,
Zypadhera®, Zyprexa®, generici
Compresse orodispersibili o film rivestite da
2,5mg, 5mg, 10mg.
Indicazioni d’uso:
• Trattamento della schizofrenia
• Trattamento dell’episodio di mania da
moderato a grave
• Prevenzione dei nuovi episodi di malattia
in pazienti con disturbo bipolare.
Olanzapina è un farmaco antipsicotico atipico che,
negli ultimi anni, è stato valutato come possibile antiemetico(28) (29). Vi sono diversi studi (in corso o già
pubblicati) che esaminano l’utilità di Olanzapina nel
controllo della CINV acuta e ritardata(30).
Recentemente, le linee guida NCCN e MASCC hanno incluso l’Olanzapina come possibile opzione nel
trattamento della “breakthrough CINV” (ossia che
compare nonostante la profilassi antiemetica) e nella
CINV refrattaria. Inoltre, il regime Olanzapina-Desametasone-Palonosetron rappresenta una profilassi
alternativa sia con chemioterapia HEC sia MEC(3).
16
Agonisti recettoriali
Uno sguardo al futuro:
“Targeted antiemetics”
Si è visto che vi è una possibile correlazione tra
svuotamento gastrico ritardato, ridotta assunzione
di cibo e nausea(43). Per questo, un recente approccio nel trattamento della nausea si basa sull’identificazione di:
• agonisti selettivi del recettore serotoninergico
5HT4 (com’è noto, uno dei farmaci antiemetici
più conosciuti e utilizzati, la Metoclopramide, è
anche un agonista non selettivo di 5HT4);
• agonisti recettoriali non-peptidici della motilina;
• agonisti dei recettori della grelina.
Finora, si tratta prevalentemente di studi pre clinici
che meritano ulteriori approfondimenti.
La nascita delle terapie a bersaglio molecolare è
stata un’evoluzione nella cura e nel trattamento
delle neoplasie. Oggi, ci si chiede se ciò non sia
possibile anche per la terapia di supporto. L’individuazione di specifici targets e una maggiore comprensione dei meccanismi che portano all’emesi
potrebbero migliorare notevolmente la risposta alla
terapia antiemetica (anche nei pazienti che finora
risultano “non-responder”).
Infine, ulteriori passi si stanno facendo nell’ambito
della farmacogenetica: si è visto che il successo o
l’insuccesso terapeutico di un agente antiemetico
possono dipendere anche dalle caratteristiche genetiche dell’individuo(46) (47) (48).
L’importanza dei glucorticoidi
Nelle linee guida attuali, l’uso di glucocorticoidi orali
(in particolare Desametasone, Prednisolone e Metilprednisolone) è raccomandato non solo in aggiunta
agli altri antiemetici nella fase acuta, ma ricopre un
ruolo fondamentale soprattutto nei giorni successivi alla chemioterapia antitumorale (solitamente, dal
giorno 1 al giorno 5)(30).
Il ruolo di Desametasone nella prevenzione della CINV ritardata è stato analizzato in un trial con
pazienti affetti da carcinoma mammario e trattati
con chemioterapia AC (Antraciclina-Ciclofosfamide)
(45)
. Dai risultati ottenuti è emerso che l’efficacia antiemetica di Desametasone nella CINV ritardata è
comparabile a quella di Aprepitant.
Tuttavia, la pratica di estendere l’uso dei glucocorticoidi anche nella fase post chemioterapia non viene
sempre messa in atto, soprattutto in pazienti che
presentano nausea ritardata(44).
In un recente articolo è stata analizzata l’aderenza
del paziente alla terapia antiemetica: il ricorso ai glucorticoidi nella fase ritardata è risultato sorprendentemente basso (63%). Secondo gli autori, ciò potrebbe derivare sia da comportamenti intenzionali
(ad es. legato alla paura che gli “steroidi” provochino ulteriori effetti collaterali) sia da comportamenti
non intenzionali (ad es. per dimenticanza).
È molto probabile che una scarsa compliance alla
terapia antiemetica sia direttamente associata ad
uno scarso controllo della CINV, e di conseguenza,
a una minor qualità di vita del paziente.
Per questo motivo, il follow up del paziente, supportato dall’oncologo, dall’infermiere e dal farmacista ospedaliero, è un punto fondamentale per una
migliore aderenza alla terapia antiemetica.
17
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Dossier
...per Cittadini, Pazienti
e Operatori Sanitari Professionali
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BIOSIMILARI
risponde il farmacista
Cos’è
un biosimilare?
Il biosimilare è un farmaco biologico simile ma non identico per caratteristiche a un medicinale biologico già
autorizzato alla commercializzazione da diversi anni e al quale è scaduta la copertura brevettuale. Il farmaco
biologico a cui fa riferimento il biosimilare è definito farmaco originator.
Cosa s’intende
per farmaco biologico/biotecnologico?
Per biologico s’intende un farmaco che è prodotto a partire da un organismo vivente (ad esempio una cellula). Il farmaco biologico può essere: biologico propriamente detto (se prodotto o estratto direttamente dall’organismo vivente) o biotecnologico (se ottenuto attraverso la modificazione genetica delle cellule). Il farmaco
biosimilare può essere sia biologico propriamente detto sia biotecnologico.
Perché
oggi si parla di biosimilari?
I farmaci biologici hanno dei costi molto elevati sia per il loro sviluppo sia per la loro produzione. L’introduzione
dei farmaci biosimilari potrebbe stimolare la competizione tra i produttori di farmaci e, quindi, portare a un
abbassamento del prezzo dei farmaci biologici pari a circa il 20-30%.
Quali
sono le potenzialità dei biosimilari?
I farmaci biosimilari sono una nuova opzione, più economica e più sostenibile, nella prevenzione e nella cura
di malattie gravi e debilitanti (ad esempio tumori, malattie autoimmuni e malattie genetiche). I biosimilari, inoltre, permettono l’accesso del malato a farmaci innovativi e contribuiscono al miglioramento della sostenibilità
economica dei sistemi sanitari.
Il
farmaco biosimilare è un farmaco generico?
No. Il biosimilare non è un farmaco generico.
Il farmaco generico:
• è una copia identica del medicinale “di marca” da cui deriva e al quale è scaduto il brevetto;
• è prodotto a partire da una semplice molecola chimica, con procedure standardizzate e uguali a quelle del
medicinale di marca da cui deriva;
• è bioequivalente al corrispondente medicinale di marca;
• prima di entrare in commercio, ha un percorso “semplificato”: il produttore del farmaco non conduce studi
di sicurezza e di efficacia, perché sono già stati fatti per il medicinale di marca.
Il farmaco biosimilare:
• è simile al suo farmaco originator in termini di qualità, efficacia e sicurezza; può differire sia nella forma sia
nella struttura rispetto all’originator;
• è prodotto a partire da organismi viventi complessi, con procedure che possono variare;
• è biosimilare al farmaco originator;
• per poter essere commercializzato, è sottoposto a studi lunghi e approfonditi che lo mettono a confronto
con il farmaco originator.
Cosa
vuol dire bioequivalenza?
Che
cosa vuol dire biosimilarità?
La bioequivalenza è una caratteristica del farmaco generico.
Un farmaco generico è bioequivalente alla specialità medicinale da cui deriva quando ha la stessa qualità/
quantità di principi attivi, richiede la stessa dose, forma e modo di somministrazione e ha lo stesso comportamento nell’organismo.
La biosimilarità, al contrario, è una caratteristica del farmaco biosimilare.
Un farmaco biosimilare è sviluppato per essere il più simile possibile al suo medicinale di riferimento in termini
20
di qualità, efficacia e sicurezza. Ciò nonostante, vi possono essere delle differenze fra i due farmaci a causa
della loro natura complessa e ai complicati metodi di produzione.
I
biosimilari sono farmaci sicuri?
Si. L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) e l’European Medicines Agency (EMA) obbligano i produttori di farmaci biosimilari a fare degli studi per monitorare continuamente la sicurezza del prodotto, sia prima sia dopo
che è stato messo in commercio. Inoltre, AIFA ed EMA conducono regolarmente delle ispezioni rigorose per
assicurarsi che chi produce e chi distribuisce/maneggia il farmaco biosimilare osservi le norme in vigore per
far sì che la sicurezza, l’efficacia e la qualità del farmaco rimangano inalterate.
Qual
è il problema principale dei biosimilari?
L’immunogenicità, cioè la capacità di indurre una risposta immunitaria. Dato che la maggior parte dei farmaci
biologici è di natura proteica, la persona a cui è somministrato il farmaco potrebbe sviluppare degli anticorpi contro il farmaco stesso perché la proteina è riconosciuta come “non propria”. Ciò può dipendere dalle
proprietà specifiche del farmaco, dalle caratteristiche del paziente, dalle terapie concomitanti, dal modo di
somministrazione o da cambiamenti introdotti nel processo di produzione.
L’immunogenicità potrebbe annullare l’efficacia terapeutica del farmaco o, in rari casi, causare delle reazioni
avverse. Per questo motivo, per commercializzare un farmaco biosimilare, il produttore deve prima provare
all’AIFA e all’EMA che il farmaco in questione non ha causato immunogenicità durante gli studi.
Quali
sono i biosimilari che si usano in oncologia?
Oggi esistono biosimilari di “prima generazione” e di “seconda generazione”.
In oncologia, i biosimilari di prima generazione sono usati per far fronte ad alcuni problemi causati dalla chemioterapia antitumorale. Questi farmaci sono l’epoietina alfa (per curare la diminuzione dei globuli rossi) e il
filgrastim (per prevenire la riduzione di un tipo di globuli bianchi).
Per biosimilari di seconda generazione s’intendono i biosimilari degli anticorpi monoclonali. Si tratta di
farmaci biologici complessi che sono utili per curare malattie gravi e debilitanti. L’unico biosimilare di seconda
generazione attualmente disponibile in Italia è Infliximab, usato contro le malattie infiammatorie. Per la cura di
malattie tumorali non ci sono ancora biosimilari di seconda generazione disponibili, ma si prevede che presto
lo saranno.
Che
cosa sono i farmaci
“me-too”? Che
cosa sono i farmaci
“bio
better”?
Per me-too s’intende un farmaco che ha una struttura molto simile ad un altro farmaco già in commercio;
tuttavia, il me-too si differenzia dal farmaco biosimilare poiché non porta ad alcuna innovazione terapeutica.
Al contrario, il bio better è un farmaco innovativo il cui sviluppo prende spunto da un farmaco di riferimento.
È un biosimilare a tutti gli effetti e può avere un profilo di efficacia e sicurezza addirittura superiore all’originator.
Cosa
fare se un farmaco biosimilare
provoca una reazione avversa o se non è efficace?
Se si sospetta che l’uso di un farmaco biosimilare abbia provocato una reazione avversa o che non stia facendo effetto, comunicarlo all’operatore sanitario di riferimento. Quest’ultimo provvederà a compilare la Scheda
di Segnalazione, che verrà poi inviata alla Rete Nazionale di Farmacovigilanza, un organo che si occupa di
rilevare e monitorare le reazioni avverse di tutti i farmaci in commercio.
Il cittadino/paziente può segnalare spontaneamente e direttamente una sospetta reazione avversa compilando la Scheda di Segnalazione per il Cittadino disponibile sul sito web dell’AIFA.
Per poter rintracciare il farmaco sospettato di aver provocato la reazione avversa, nella scheda vanno riportati
sia il nome commerciale del farmaco sia il numero di lotto, informazioni che l’operatore sanitario è tenuto a
fornirvi.
Quali
sono le prospettive future dei biosimilari?
I farmaci biosimilari sono un’ottima risorsa, sia terapeutica sia economica, che non va sottovalutata. La corretta informazione su questi farmaci è fondamentale per un utilizzo sicuro e appropriato.
21
Drug Profile
...per Cittadini, Pazienti e Operatori Sanitari Professionali
TRASTUZUMAB EMTANSINE
[KADCYLA®]
Cittadini e Pazienti
Operatori Sanitari
Professionali
Che
cos’è trastuzumab emtansine?
Trastuzumab Emtansine (TDM-1) è un farmaco antitumorale che è commercializzato in Italia con il nome
Kadcyla®. Esso è definito anticorpo-farmaco coniugato poiché è nato dall’unione di due farmaci: un
anticorpo monoclonale (ossia una proteina sviluppata in laboratorio chiamata Trastuzumab) e un farmaco citotossico (ossia un farmaco che uccide la cellula tumorale chiamato DM-1). Sia Trastuzumab che
DM-1 agiscono contro le cellule tumorali ma con una modalità di azione differente.
Trastuzumab Emtansine (TDM-1) è un agente antineoplastico (codice ATC: L01XC14), specialità medicinale Kadcyla®. TDM-1 è un anticorpo-farmaco coniugato (ADC) costituito da Trastuzumab (anticorpo
monoclonale ricombinante anti-HER2) e DM-1(farmaco citotossico, inibitore dei microtubuli e derivato
della maitansina). Il termine Emtansine fa riferimento alla porzione di DM-1 e al linker tioetereo (MCC)
che permette il legame covalente con Trastuzumab.
Con la determina AIFA del 10 settembre 2014, Trastuzumab Emtansine è stato riclassificato in classe
di rimborsabilità H (GU n. 224 del 26 settembre 2014). Ai fini delle prescrizioni a carico del SSN, i centri
utilizzatori individuati dalla Regione, dovranno compilare le schede informatizzate pubblicate sul sito
dell’AIFA all’indirizzo https://www.agenziafarmaco.gov.it/registri/.
Per
cosa è utilizzato?
Trastuzumab Emtansine è stato approvato dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) per curare il tumore
alla mammella nelle persone adulte che si è diffuso localmente o ad altre parti del corpo. Trastuzumab
Emtansine è indicato nelle persone che hanno già fatto in precedenza una terapia con Trastuzumab e
un farmaco che appartiene alla famiglia dei “taxani” (Paclitaxel, Docetaxel).
Trastuzumab Emtansine è usato solo quando le cellule tumorali presentano sulla loro superficie alti
quantitativi di una proteina, chiamata recettore HER2 (fattore di crescita epiteliale umano).
Trastuzumab Emtansine, in monoterapia, è indicato per il trattamento del tumore mammario che iperesprime il recettore HER2, inoperabile, localmente avanzato o metastatico in pazienti adulti sottoposti in
precedenza a trattamento con Trastuzumab e un taxano, somministrati separatamente o in associazione. I pazienti devono:
• essere stati sottoposti in precedenza a terapia per la malattia localmente avanzata o metastatica,
oppure
• aver sviluppato malattia recidivante nel corso di o entro 6 mesi dal completamento della terapia adiuvante.
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Come
agisce?
Il modo con cui agisce Trastuzumab Emtansine è dovuto all’unione dei due farmaci antitumorali presenti
in esso:
1) il Trastuzumab, che si lega al recettore HER2 presente sulla superficie della cellula tumorale; questo
legame stimola il sistema immunitario ad aggredire le cellule tumorali e a bloccare la loro crescita.
2) il DM-1, che agisce quando il farmaco entra nella cellula tumorale. DM-1 si lega a una proteina chiamata tubulina. Il legame con la tubulina blocca la formazione dello “scheletro” necessario alla cellula
per crescere e per dare origine a nuove cellule tumorali. Non potendo più crescere, la cellula tumorale
muore.
Il meccanismo d’azione di Trastuzumab Emtansine è dato dalle specifiche azioni di ciascun componente. Grazie alla presenza di Trastuzumab, il farmaco si lega selettivamente alle cellule tumorali che sovraesprimono il recettore HER2. Quindi, mediante un’internalizzazione mediata dal recettore, Trastuzumab
Emtansine entra nella cellula tumorale. Dopo degradazione lisosomiale, il componente citotossico DM1
si lega alla tubulina inibendo la sua polimerizzazione. Il blocco della fase G2/M del ciclo cellulare provocano la morte della cellula tumorale per apoptosi.
Quali
sono le prove che dimostrano
i benefici derivanti dal suo uso in terapia?
Finora, sono stati fatti due studi principali.
Il primo studio confronta l’efficacia di Trastuzumab Emtansine rispetto a Capecitabina e Lapatinib (sono
anch’essi farmaci per la cura del tumore alla mammella). In totale, hanno partecipato allo studio 991
persone, affette da tumore alla mammella diffuso localmente o ad altre parti del corpo e che “esprime” il
recettore HER2. Il gruppo di persone che ha ricevuto Trastuzumab Emtansine è sopravvissuto in media
6 mesi in più rispetto al gruppo in terapia con Capecitabina e Lapatinib (30.9 mesi contro 25.1 mesi,
rispettivamente). Inoltre, anche la progressione della malattia è stata maggiormente ritardata con Trastuzumab Emtansine rispetto alla terapia con gli altri due farmaci antitumorali (rispettivamente 9.6 mesi
contro i 6.4 mesi).
Il secondo studio mette a confronto Trastuzumab Emtansine con una terapia standard, scelta dell’oncologo in base alla condizione clinica della persona affetta da tumore mammario.
Il gruppo di persone a cui è stato somministrato Trastuzumab Emtansine è sopravvissuto in media 3
mesi in più rispetto al gruppo trattato con le altre terapie (6.2 mesi contro 3.3 mesi). Inoltre, l’uso di
Trastuzumab Emtansine ha provocato meno reazioni avverse gravi rispetto agli altri farmaci antitumorali
compresi nello studio (32% contro 43%).
Allo stato attuale, sono disponibili i risultati di due studi di fase III.
Nel primo trial, multicentrico, internazionale, randomizzato e open-label (EMILIA), si è confrontata l’efficacia di Trastuzumab Emtansine con Capecitabina e Lapatinib. Nello studio sono state arruolati 991
pazienti con tumore mammario HER2+ metastatico o localmente avanzato, pretrattati con Trastuzumab
e Paclitaxel. Trastuzumab Emtansine, come singolo agente, ha prolungato la sopravvivenza globale
(OS) (30.9 vs 25.1 mesi) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) (9.6 vs 6.4 mesi) rispetto all’associazione Capecitabina e Lapatinib.
Nel secondo trial (TH3RESA), internazionale, randomizzato e open-label, è stata confrontata l’efficacia
di Trastuzumab Emtansine rispetto a uno tra i trattamenti standard sistemici scelto dall’oncologo per lo
specifico paziente. I pazienti arruolati sono stati 602, affetti da tumore mammario localmente avanzato,
non operabile o metastatico, HER2+, già precedentemente trattati con Trastuzumab, Lapatinib e un
taxano. La PFS è stata significativa per Trastuzumab Emtansine rispetto agli altri trattamenti (6.2 mesi
vs 3.3 mesi). Inoltre, l’incidenza di reazioni avverse gravi è stata minore nel gruppo trattato con Trastuzumab Emtansine rispetto al gruppo dei trattamenti scelti dall’oncologo (32% vs 43%).
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Come
viene somministrato?
Trastuzumab Emtansine è un farmaco somministrato per infusione in vena, da
personale medico o infermieristico in una struttura ospedaliera. La terapia viene
fatta ogni 3 settimane (ciclo di 21 giorni). La prima infusione avviene in un tempo
di 90 minuti. Se la persona ha ben tollerato la terapia con Trastuzumab Emtansine,
le successive infusioni avverranno in un tempo di 30 minuti. La quantità di farmaco
da somministrare viene stabilita (e in alcuni casi modificata) dall’oncologo in base
al peso corporeo, alla condizione clinica della persona, al tipo di terapia da seguire
o se si sono presentati effetti o disturbi inaccettabili.
Trastuzumab Emtansine si presenta in flaconi da 100mg o da 160mg sotto forma di polvere per concentrato da ricostituire e diluire. La somministrazione di Trastuzumab Emtansine avviene mediante infusione endovenosa ogni 3 settimane (ciclo di 21 giorni). La prima infusione ha una durata di 90 minuti;
se la terapia è stata ben tollerata, le successive infusioni avranno una durata di 30 minuti. La dose
raccomandata è 3,6mg/kg di peso corporeo. Tuttavia, il dosaggio può essere modificato o ridotto a
seconda del protocollo seguito per il paziente, dal suo quadro clinico o dall’insorgenza di tossicità. Per
informazioni più dettagliate consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP).
Cosa
è utile sapere prima di iniziare
la terapia con trastuzumab emtansine?
Riferire all’oncologo se si hanno allergie, se si stanno assumendo altri farmaci e se si sono avute o si
hanno altre malattie.
Regolarmente, l’oncologo prescriverà delle analisi per controllare il sangue e il corretto funzionamento
degli organi (in particolare cuore e fegato).
Dato che Trastuzumab Emtansine può alterare il corretto sviluppo del feto, si raccomanda di informare
l’oncologo se si sospetta o se è in corso una gravidanza.
La gravidanza va evitata durante la terapia e per almeno i 7 mesi successivi dall’ultima somministrazione
ricevuta. L’oncologo valuterà con il paziente il metodo contraccettivo più opportuno sia per la donna
sia per l’uomo.
L’allattamento al seno non è consigliato durante la terapia con Trastuzumab Emtansine e per almeno 7
mesi dopo l’ultima somministrazione ricevuta.
Dato che i pazienti trattati con Trastuzumab Emtansine hanno un maggior rischio di sviluppare epatotossicità e trombocitopenia, prima di ogni somministrazione andranno monitorate la funzionalità epatica
e la conta piastrinica.
Regolarmente, nei pazienti in terapia con Trastuzumab Emtansine, è necessario monitorare la funzionalità cardiaca e l’insorgenza di eventuali segni/sintomi di neurotossicità.
L’esposizione a Trastuzumab Emtansine può portare alla morte dell’embrione/feto o a malformazioni
congenite. È necessario avvisare il paziente dei possibili rischi e concordare un metodo contraccettivo
efficace.
L’allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con Trastuzumab Emtansine e potrà
essere ripreso dopo almeno 7 mesi dall’ultima somministrazione.
Quali
sono i principali rischi associati al suo utilizzo?
Durante la prima somministrazione di Trastuzumab Emtansine potrebbero comparire alcuni sintomi/
disturbi legati all’infusione: arrossamento al volto, brividi, aumento della temperatura, difficoltà a respirare, pressione sanguigna bassa, sensazione di battito cardiaco accelerato. In questo caso, il personale
medico o infermieristico rallenteranno l’infusione e, se necessario, la interromperanno.
Gli effetti indesiderati più comuni che si possono manifestare con l’uso di Trastuzumab Emtansine sono:
variazioni nei valori del fegato, sanguinamento (ad es. dal naso, dalle gengive, dalla vagina o dall’ano),
ematomi insoliti, stanchezza, dolore e formicolio alle mani e ai piedi, mal di testa, disturbi gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea e stitichezza).
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Il tipo e la frequenza di tali disturbi possono variare da persona a persona.
Informare il medico o il farmacista se si dovesse presentare un qualsiasi effetto indesiderato.
Le reazioni correlate soprattutto alla prima infusione di Trastuzumab Emtansine sono: vampate, brividi,
piressia, dispnea, broncospasmo, ipotensione e tachicardia.
Solitamente, la maggior parte delle reazioni è di grado lieve e si risolve spontaneamente nell’arco di 24 ore.
Le reazioni avverse più comuni correlate all’utilizzo di Trastuzumab Emtansine sono: aumento delle transaminasi, trombocitopenia, neuropatia periferica, emorragia, epistassi, fatigue, dolori muscolo scheletrici, cefalea, nausea, vomito, costipazione e diarrea.
Quali
sono le possibili interazioni di trastuzumab emtansine?
Alcuni farmaci possono alterare il modo con cui Trastuzumab Emtansine agisce. Ciò può provocare un
aumento di effetti indesiderati o una diminuzione della capacità di cura di Trastuzumab Emtansine.
In particolare, informare l’oncologo o il farmacista se si stanno assumendo o s’intendono assumere:
• farmaci per fluidificare il sangue (es. Warfarin) e antiaggreganti (es. Clopidogrel)
• farmaci antidepressivi (es. Nefazodone)
• farmaci per HIV/AIDS (es. Atazanavir, Indinavir, Ritonavir, Saquinavir)
• farmaci antinfettivi (es. Claritromicina, Telitromicina…)
• farmaci antifungini (es. Ketoconazolo, Itraconazolo…)
• farmaci antinausea (es. Aprepitant).
Anche l’uso di alcuni integratori, prodotti erboristici o alimenti può interagire con Trastuzumab Emtansine. Ad esempio, il succo di pompelmo può aumentare il rischio di effetti collaterali e per questo il suo
consumo durante la terapia con Trastuzumab Emtansine andrebbe evitato. Per ulteriori informazioni
rivolgersi all’oncologo o al farmacista.
Il componente citotossico DM-1 è metabolizzato principalmente dal citocromo CYP3A4 e, in misura
minore, dal CYP3A5; in particolare, i forti inibitori di CYP3A4 potrebbero aumentare i livelli plasmatici di
DM-1 e, di conseguenza, la tossicità. Pertanto, onde evitare possibili interazioni, è bene evitare l’uso di
Trastuzumab Emtansine in concomitanza agli inibitori di CYP3A4.
Se l’uso concomitante non può essere evitato, Trastuzumab Emtansine va somministrato solo quando
non vi è più presenza dell’inibitore di CYP3A4 nel circolo sistemico. Inoltre, il paziente va attentamente
monitorato durante la terapia.
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Come
viene garantito che l’uso di trastuzumab
emtansine sia sicuro ed efficace?
L’AIFA fornisce tutte le informazioni al personale sanitario per un utilizzo sicuro del farmaco.
Trastuzumab Emtansine è inserito nella lista dei “Medicinali sottoposti a monitoraggio addizionale”. In
questa lista compaiono tutti quei farmaci che l’AIFA tiene sotto controllo in maniera più attenta, per garantirne un uso sicuro ed efficace.
Nel caso in cui si dovesse presentare una reazione/effetto indesiderato, la persona può segnalarlo all’AIFA compilando l’apposita scheda per il cittadino disponibile al link seguente:
http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/modalit%C3%A0-di-segnalazione-delle-sospette-reazioni-avverse-ai-medicinali
Secondo la nuova normativa in materia di Farmacovigilanza, il produttore del farmaco deve presentare
un rapporto periodico di gestione del rischio e di aggiornamento sulla sicurezza del farmaco.
Trastuzumab Emtansine è un medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale.
AIFA raccomanda agli operatori sanitari di controllare sempre l’etichetta del farmaco prima della sua
preparazione/somministrazione e di utilizzare sia il nome commerciale sia la nomenclatura INN per evitare confusione fra Trastuzumab Emtansine (Kadcyla®) e Trastuzumab (Herceptin®).
Qualsiasi reazione avversa, nota e non nota, va segnalata alla Rete Nazionale di Farmacovigilanza mediante apposita scheda per l’operatore sanitario disponibile al link seguente:
http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/modalit%C3%A0-di-segnalazione-delle-sospette-reazioni-avverse-ai-medicinali
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Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto: Trastuzumab Emtansine. Disponibile su:
https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/bancadatifarmaci/cerca-per-principio-attivo (ultimo accesso 3 febbraio 2015).
Micromedex, Truven Health Analytics Inc. Ado-Trastuzumab Emtansine. Disponibile su:
http://www.micromedexsolutions.com/micromedex2/librarian/ND_T/evidencexpert/ND_PR/evidencexpert/CS/B34887/
ND_AppProduct/evidencexpert/DUPLICATIONSHIELDSYNC/34B881/ND_PG/evidencexpert/ND_B/evidencexpert/ND_P/
evidencexpert/PFActionId/evidencexpert.IntermediateToDocumentLink?docId=3006&contentSetId=31&title=ADO-TRASTUZU
MAB+EMTANSINE&servicesTitle=ADO-TRASTUZUMAB+EMTANSINE (ultimo accesso 22 febbraio 2015).
Welslau, M., et al. (2014) Patient-Reported Outcomes From EMILIA, a Randomized Phase 3 Study of Trastuzumab Emtansine
(T-DM1) Versus Capecitabine anf Lapatinib in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Locally Advanced or
Metastatic Breast Cancer. Cancer. 120(1):642-51.
Krop, I., et al. (2014) Trastuzumab emtansine versus treatment of physician’s choice for pretreated HER2-2 positive advanced
breast cancer (TH3RESA): a randomized, open-label, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 15(7):689-99.
26
5X1000 AL CRO: COME FACCIO?
Per destinare il MODELLO
5x1000
alredditi
CRO,
730-1
2013 il contribuente dovrà
scrivere nell’apposito spazio della dichiarazione
dei redditi il Codice Fiscale del CRO, nella sezione
CONTRIBUENTE
Finanziamento
della Ricerca Sanitaria.
Scheda per la scelta della destinazione
dell'8 per mille dell'IRPEF e del 5 per mille dell'IRPEF
Da consegnare unitamente alla dichiarazione
Mod. 730/2014 al sostituto dʼimposta, al
C.A.F. o al professionista abilitato, utilizzando
lʼapposita busta chiusa contrassegnata sui
lembi di chiusura.
genzia
ntrate
CODICE FISCALE
(obbligatorio)
COGNOME (per le donne indicare il cognome da nubile)
DATI
ANAGRAFICI
DATA DI NASCITA
GIORNO
MESE
NOME
SESSO (M o F)
COMUNE (o Stato estero) DI NASCITA
ANNO
PROVINCIA (sigla)
LA SCELTA DELLA DESTINAZIONE DELLʼOTTO PER MILLE DELLʼIRPEF E QUELLA DEL CINQUE PER MILLE DELLʼIRPEF
NON SONO IN ALCUN MODO ALTERNATIVE FRA LORO. PERTANTO POSSONO ESSERE ESPRESSE ENTRAMBE LE SCELTE
Codice Fiscale CRO Aviano
SCELTA PER LA DESTINAZIONE DELL’OTTO PER MILLE DELL’IRPEF (in caso di scelta FIRMARE in UNO degli spazi sottostanti)
Stato
Chiesa cattolica
Unione Chiese cristiane avventiste del 7° giorno
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Chiesa Evangelica Valdese
(Unione delle Chiese metodiste e Valdesi)
Chiesa Evangelica Luterana in Italia
Unione Comunità Ebraiche Italiane
Sacra arcidiocesi ortodossa d’Italia ed Esarcato
per l’Europa Meridionale
Assemblee di Dio in Italia
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
00623340932
Chiesa Apostolica in Italia
Unione Cristiana Evangelica Battista d’Italia
Unione Buddhista Italiana
Unione Induista Italiana
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
In aggiunta a quanto indicato nellʼinformativa sul trattamento dei dati, contenuta nelle istruzioni, si precisa che i dati personali del contribuente verranno utilizzati solo dallʼAgenzia delle Entrate per attuare la scelta.
AVVERTENZE Per esprimere la scelta a favore di una delle istituzioni beneficiarie della quota dell'otto per mille dell'IRPEF, il contri-
FAC SIMILE 730
buente
deve2013
apporre la propria firma nel riquadro corrispondente. La scelta deve essere fatta esclusivamente per una delle istituzioni
MODELLO 730-1
redditi
Scheda per la scelta
della destinazione
beneficiarie.
dell'8 per mille dell'IRPEF
e del 5 per mille
dell'IRPEF
La mancanza
della
firma
ntrate
CONTRIBUENTE
CODICE FISCALE
(obbligatorio)
COGNOME (per le donne indicare il cognome da nubile)
DATI
ANAGRAFICI
Da consegnare unitamente alla dichiarazione
Mod. 730/2014 al sostituto dʼimposta, al
o al professionista
abilitato,
utilizzando
in uno dei C.A.F.
riquadri
previsti
costituisce
scelta non espressa da parte del contribuente. In tal caso, la ripartilʼapposita busta chiusa contrassegnata sui
zione della quota dʼimposta non attribuita
è stabilita in proporzione alle scelte espresse. La quota non attribuita spettante alle Assemlembi di chiusura.
blee di Dio in Italia e alla Chiesa Apostolica in Italia è devoluta alla gestione statale.
genzia
GIORNO
NOME
SESSO (M o F)
SCELTA PER LA DESTINAZIONE DEL CINQUE PER MILLE DELL’IRPEF (in caso di scelta FIRMARE in UNO degli spazi sottostanti)
DATA DI NASCITA
MESE
COMUNE (o Stato estero) DI NASCITA
ANNO
PROVINCIA (sigla)
Sostegno del volontariato e delle altre organizzazioni non lucrative di utilità sociale,
delle associazioni di promozione sociale e delle associazioni e fondazioni riconosciute
che operano nei settori di cui all’art. 10, c. 1, lett a), del D.Lgs. n. 460 del 1997
LA SCELTA DELLA DESTINAZIONE DELLʼOTTO PER MILLE DELLʼIRPEF E QUELLA DEL CINQUE PER MILLE DELLʼIRPEF
NON SONO IN ALCUN MODO ALTERNATIVE FRA LORO. PERTANTO POSSONO ESSERE ESPRESSE ENTRAMBE LE SCELTE
FIRMA
Finanziamento della ricerca scientifica
e della università
FIRMA
........................................................................
fiscaleDELL’IRPEF
del
SCELTA PER LA DESTINAZIONE DELL’OTTO Codice
PER MILLE
(in caso di scelta FIRMARE in UNO degli spazi sottostanti)
Stato
Chiesa cattolica
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Unione Chiese cristiane avventiste del 7° giorno
........................................................................
Codice fiscale del
beneficiario (eventuale)
beneficiario (eventuale)
Assemblee di Dio in Italia
Finanziamento della ricerca sanitaria
Chiesa Evangelica Valdese
(Unione delle Chiese metodiste e Valdesi)
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Unione Comunità Ebraiche Italiane
Sacra arcidiocesi ortodossa d’Italia ed Esarcato
per l’Europa Meridionale
Chiesa Evangelica Luterana in Italia
Codice fiscale
FIRMA(*)
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. .. .. .. .. ..
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Chiesa Apostolica in Italia
Unione Cristiana Evangelica Battista d’Italia
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Finanziamento delle attività di tutela, promozione
e valorizzazione dei beni culturali e paesaggistici
FIRMA
. . .. .. . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . . .. .. . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . . . .
Unione Buddhista Italiana
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
celibe/nubile coniugato/a
Dichiarazione
integrativa
Eventi
Dichiarazione
Dichiarazione (art. 2, co. 8-ter,
Correttiva
Indicatori
DPR 322/98) eccezionali
nei termini integrativa a favore integrativa
Sostegno alle associazioni sportive dilettantistiche riconosciute ai fini sportivi dal CONI
a norma di legge che svolgono una rilevante attività di interesse sociale
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Quadro
Quadro
Studi di
Quadro
In aggiunta a quanto indicato nellʼinformativa sul trattamento dei dati, contenuta Iva
nelle istruzioni,
ACperso- settore
VO che i dati
RW si precisa
Sostegno
delle
attività sociali svolte
nali del contribuente verranno utilizzati solo dallʼAgenzia delle Entrate per
attuare
la scelta.
dal comune di residenza
AVVERTENZE Per esprimere la scelta a favore di una delle istituzioni beneficiarie della quota dell'otto per mille dell'IRPEF, il contriDEL
buente deve apporre la propria firma nelDATI
riquadro
corrispondente. La scelta deve essere fatta esclusivamente per una delle istituzioni
Comune (o Stato estero) di nascita
CONTRIBUENTE
beneficiarie.
FIRMA
. . . . .scelta
. . . . . .non
. . . . espressa
. . . . . . . . . da
. . . parte
. . . . . .del
. . . contribuente.
. . . . . . . . . . . . . In
. . .tal
. . .caso,
. . . . . la
. . .riparti.........
La mancanza della firma in uno dei riquadri previsti costituisce
zione della quota dʼimposta non attribuita è stabilita in proporzione alle scelte espresse. La quota non attribuita spettante alle Assemblee di Dio in Italia e alla Chiesa Apostolica in Italia è devoluta alla gestione statale.
1
........................................................................
Unione Induista Italiana
Codice fiscale del
TIPO beneficiario
(eventuale)
DI DICHIARAZIONE Redditi
vedovo/a
2
separato/a
3
divorziato/a
4
5
Parametri
Sesso
M
7
F
Partita IVA (eventuale)
Codice fiscale del
deceduto/a
tutelato/a
beneficiario
(eventuale) minore
6
SCELTA PER LA DESTINAZIONE DEL CINQUE PER MILLE DELL’IRPEF (in caso di scelta FIRMARE in UNO degli spazi sottostanti)
Provincia (sigla) Data di nascita
(barrare la relativa casella)
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .giorno
. . . . . . . . . .mese
. . . . . . . . . anno
.........................
FIRMA
8
MODELLO GRATUITO
Riservato
al liquidatore
ovverosial precisa
curatore fallimentare
In aggiunta a quanto indicato
nellʼinformativa
trattamento dei dati, contenuta
nelle
istruzioni,
che i dati personali
Accettazione
Liquidazione sul Immobili
Finanziamento della ricerca scientifica
sequestratidelle
esenti Entrate
Periodo d’imposta
eredità
giacente
Statoper attuare la scelta.
volontaria
e dellasolo
università
del contribuente verranno
utilizzati
dallʼAgenzia
Sostegno del volontariato e delle altre organizzazioni non lucrative di utilità sociale,
delle associazioni di promozione sociale e delle associazioni e fondazioni riconosciute
che operano nei settori di cui all’art. 10, c. 1, lett a), del D.Lgs. n. 460 del 1997
FIRMA
giorno
Codice fiscale del
beneficiario (eventuale)
........................................................................
Codice fiscale del
beneficiario (eventuale)
Sostegno delle attività sociali svolte
dal comune di residenza
FIRMA
anno
dal
........................................................................
giorno
mese
anno
Finanziamento delle attività di tutela, promozione
Numero civico
e valorizzazione
beni culturali
e paesaggistici
Indirizzo
Tipologia (via,
piazza,deiecc.)
FIRMA
........................................................................
Frazione
Data della variazione
giorno
Sostegno alle associazioni sportive dilettantistiche riconosciute ai fini sportivi dal CONI
a norma di legge che svolgono una rilevante attività di interesse sociale
Telefono
prefisso
TELEFONO
E INDIRIZZO DI POSTA
........................................................................
ELETTRONICA
FIRMA
Cellulare
numero
........................................................................
Comune
DOMICILIO FISCALE
AL 01/01/2013
al
Scrivi la tua firma
ed inserisci il Codice Fiscale
del CRO di Aviano
nell’apposito spazio
Codice fiscale del
beneficiario (eventuale)
Da compilare solo se
variata dal 1/1/2013
alla data di presentazione
della dichiarazione
Finanziamento della ricerca sanitaria
FIRMA
mese
AVVERTENZE Per esprimere la scelta a favore di una delle finalità destinatarie della quota del cinque per mille dellʼIRPEF,
il contriCodice comune
Provincia (sigla) C.a.p.
RESIDENZA
buente
deve apporre Comune
la propria firma nel riquadro corrispondente. Il contribuente ha inoltre la facoltà
di indicare anche il codice fiscale
ANAGRAFICA
di
un soggetto beneficiario. La scelta deve essere fatta esclusivamente per una delle finalità beneficiarie.
FIRMA
........................................................................
Codice fiscale del
beneficiario (eventuale)
In aggiunta a quanto indicato nellʼinformativa sul trattamento dei dati, contenuta nelle istruzioni, si precisa che i dati personali
Comune
del contribuente verranno utilizzati solo
dallʼAgenzia
delle Entrate per
attuare la scelta.
DOMICILIO
FISCALE
mese
Domicilio
anno
fiscale
diverso dalla
residenza
Indirizzo di posta elettronica
31/12/2013
AVVERTENZE Per esprimere la scelta AL
a favore
di una delle finalità destinatarie della quota del cinque per mille dellʼIRPEF, il contribuente deve apporre la propria firma nel riquadro corrispondente. Il contribuente ha inoltre la facoltà di indicare anche il codice fiscale
di un soggetto beneficiario. La scelta deve
essere fattaFISCALE
esclusivamente per
una delle finalità beneficiarie.
Comune
DOMICILIO
Dichiarazione
presentata per
la prima volta
1
2
Provincia (sigla)
Codice comune
Provincia (sigla)
Codice comune
Provincia (sigla)
Codice comune
AL 01/01/2014
SCELTA PER LA
DESTINAZIONE
DELL’OTTO PER
MILLE DELL’IRPEF
Codice fiscale (*)
TIPO
DI DICHIARAZIONE
DATI DEL
CONTRIBUENTE
Redditi
MODELLO GRATUITO
1
3
Frazione
TELEFONO
E INDIRIZZO DI POSTA
ELETTRONICA
Telefono
prefisso
Comune
DOMICILIO FISCALE
AL 31/12/2013
Comune
Comune
per scegliere, FIRMARE in
UNO SOLO dei riquadri
IN CASO DI SCELTA NON ESPRESSA
DA PARTE DEL CONTRIBUENTE, LA RIPARTIZIONE DELLA QUOTA D’IMPOSTA
NON ATTRIBUITA SI STABILISCE IN PROPORZIONE ALLE SCELTE ESPRESSE.
LA QUOTA NON ATTRIBUITA SPETTANTE
ALLE ASSEMBLEE DI DIO IN ITALIA E
ALLA CHIESA APOSTOLICA IN ITALIA È
DEVOLUTA ALLA GESTIONE STATALE.
SCELTA PER LA
DESTINAZIONE
DEL CINQUE PER
MILLE DELL’IRPEF
per scegliere, FIRMARE in
UNO SOLO dei riquadri.
Per alcune delle finalità
è possibile indicare
anche il codice fiscale
di un soggetto beneficiario
nei termini
Dichiarazione
integrativa
(art.
. .2, .co.. 8-ter,
. . . .Eventi
. . . .
DPR 322/98) eccezionali
Chiesa EvangelicaValdese
(Unione delle Chiese metodiste e Valdesi)
FAC SIMILE
MODELLO UNICO
. . . . . . . . . . . . . .
Chiesa Evangelica Luterana in Italia
Sesso
Provincia (sigla) Data di nascita
CASO DI SCELTA NON ESPRESSA
(barrare la relativa casella)
giorno
mese
anno
DA PARTE DEL CONTRIBUENTE, LA RIM
F
. . . . . . . . . . . . . Partita
. . . IVA
. .(eventuale)
. . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
PARTIZIONE DELLA QUOTA D’IMPOSTA
separato/a
divorziato/a deceduto/a
tutelato/a
minore
NON ATTRIBUITA SI STABILISCE IN PROUnione Cristiana Evangelica
4
5
6
7 Chiesa
8 Apostolica in Italia
PORZIONE ALLE SCELTE ESPRESSE.
Battista d’Italia
Riservato al liquidatore ovvero al curatore fallimentare
SPETTANTE
Periodo d’imposta
Stato
ALLE ASSEMBLEE DI DIO IN ITALIA E
giorno
mese
anno
giorno
mese
anno
ALLA CHIESA APOSTOLICA IN ITALIA È
. . . . .dal. . . . . . . . . . . . . . . . . al
. . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Codice comune
Provincia (sigla) C.a.p.
DEVOLUTA ALLA GESTIONE STATALE.
Unione Chiese cristiane avventiste
del 7° giorno
Assemblee di Dio in Italia
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Unione Comunità Ebraiche Italiane
Sacra arcidiocesi ortodossa d’Italia ed
Esarcato per l’Europa Meridionale
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Unione Buddhista Italiana
Unione Induista Italiana
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
In aggiunta a quanto spiegato nell’informativa sul trattamento dei dati, si precisa che i dati personali del contribuente verranno utilizzati solo dall’Agenzia delle Entrate per attuare la scelta.
Tipologia (via, piazza, ecc.)
DOMICILIO FISCALE
AL 01/01/2014
Chiesa cattolica
.Indicatori
. . . . . Correttiva
. . . . . integrativa
. Dichiarazione
. . . .a favore
. . . Dichiarazione
.integrativa
. . .
Liquidazione
LA QUOTA NONImmobili
ATTRIBUITA
sequestrati esenti
volontaria
Comune
DOMICILIO FISCALE
AL 01/01/2013
SCELTA PER LA
DESTINAZIONE
DELL’OTTO PER
MILLE DELL’IRPEF
Studi di
vedovo/a
2
Accettazione
eredità giacente
Da compilare solo se
variata dal 1/1/2013
alla data di presentazione
della dichiarazione
Quadro
Quadro
Comune (o Stato estero) di nascita
IN
celibe/nubile coniugato/a
RESIDENZA
ANAGRAFICA
Stato
. .
Parametri
settore in
per scegliere,
ACFIRMARE
VO
UNO SOLO dei riquadri
Quadro
RW
Iva
numero
Numero civico
Indirizzo
SCELTA PER LA
DESTINAZIONE
DEL CINQUE PER
Cellulare
MILLE DELL’IRPEF
Sostegno del volontariato e delle altre organizzazioni non lucrative di utilità sociale,
delle associazioni di promozione sociale e delle associazioni e fondazioni riconosciute
Data della variazione
Domicilio
che
neianno
settori di
cui all’art. 10, c.Dichiarazione
1, lett a), del D.Lgs. n. 460 del 1997
giorno operano
mese
fiscale
diverso dalla
residenza
Indirizzo di posta elettronica
per scegliere, FIRMARE in
UNO SOLO dei riquadri.
Per alcune delle finalità
è possibile indicare
anche il codice fiscale
di un soggetto beneficiario
presentata per
la prima volta
1
2
FIRMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .Provincia
. . . . . .(sigla)
. . . . . . Codice
. . . . .comune
...........................
Codice fiscale del
beneficiario (eventuale)
Finanziamento della ricerca scientifica
e dell’università
Provincia (sigla)
Codice comune
Provincia (sigla)
Codice comune
FIRMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Codice fiscale del
beneficiario (eventuale)
Finanziamento delle attività di tutela, promozione
e valorizzazione dei beni culturali e paesaggistici
Finanziamento della ricerca sanitaria
Stato
Chiesa cattolica
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Unione Chiese cristiane avventiste
del 7° giorno
Assemblee di Dio in Italia
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Chiesa EvangelicaValdese
(Unione delle Chiese metodiste e Valdesi)
Chiesa Evangelica Luterana in Italia
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Chiesa Apostolica in Italia
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Comunità Ebraiche Italiane
Sacra arcidiocesi ortodossa d’Italia ed
FIRMAUnione
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Esarcato
. . . . . .per
. . l’Europa
. . . . . .Meridionale
.............................
Codice fiscale del
Unione Cristiana Evangelica
Unione Buddhista Italiana
beneficiario (eventuale)
Battista d’Italia
FIRMA
.....................................................................
Unione Induista Italiana
In aggiunta a quanto spiegato nell’informativa sul trattamento dei dati, si precisa che i dati personali del contribuente verranno utilizzati solo dall’Agenzia delle Entrate per attuare la scelta.
Sostegno delle attività sociali svolte
del contribuente
Sostegno del volontariato e delle altre organizzazioni non lucrative di utilità sociale,
delle associazioni di promozione sociale e delle associazioni e fondazioni riconosciute
che operano nei settori di cui all’art. 10, c. 1, lett a), del D.Lgs. n. 460 del 1997
dal comune
diricerca
residenza
Finanziamento
della
scientifica
e dell’università
FIRMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
FIRMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Codice fiscale del
beneficiario (eventuale)
Codice fiscale del
beneficiario (eventuale)
FIRMA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Codice fiscale del
beneficiario (eventuale)
Finanziamento delle attività di tutela, promozione
Finanziamento della ricerca sanitaria
e valorizzazione
beni culturali e paesaggistici
In aggiunta a quanto
spiegato dei
nell’informativa
sul trattamento dei dati, si precisa che i dati personali del contribuente verranno utilizzati solo dall’Agenzia delle Entrate per attuare la scelta.
RESIDENTE
ALL’ESTERO
Codice fiscale estero
DA COMPILARE
SE RESIDENTE
ALL’ESTERO NEL 2013
Stato federato, provincia, contea
FIRMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Codice fiscale del
beneficiario (eventuale)
Sostegno alle associazioni sportive dilettantistiche
riconosciute ai fini sportivi dal CONI a norma di legge, che svolgono
una rilevante attività di interesse sociale
FIRMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Sostegno delle attività sociali svolte
dal comune di residenza del contribuente
FIRMA
Indirizzo
FIRMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Codice dello Stato estero
Stato estero di residenza
.....................................................................
NAZIONALITÀ
Località di residenza
Sostegno alle associazioni sportive dilettantistiche
riconosciute ai fini sportivi dal CONI a norma di legge, che svolgono
una rilevante attività di interesse sociale
FIRMA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1
Estera
2
Italiana
Codice fiscale del
(*) Da compilare
per i soli modelli predisposti su fogli singoli, ovvero su moduli meccanografici a striscia continua.
beneficiario (eventuale)
In aggiunta a quanto spiegato nell’informativa sul trattamento dei dati, si precisa che i dati personali del contribuente verranno utilizzati solo dall’Agenzia delle Entrate per attuare la scelta.
RESIDENTE
ALL’ESTERO
Codice fiscale estero
Stato estero di residenza
DA COMPILARE
SE RESIDENTE
ALL’ESTERO NEL 2013
Stato federato, provincia, contea
Località di residenza
Codice dello Stato estero
NAZIONALITÀ
1
Estera
2
Italiana
2
Indirizzo
(*) Da compilare per i soli modelli predisposti su fogli singoli, ovvero su moduli meccanografici a striscia continua.
2
Devolvi il tuo 5x1000 al CRO di Aviano
Dai il Tuo contributo scrivendo il Codice Fiscale del CRO di Aviano
nella sezione Finanziamento della Ricerca Sanitaria.
Codice Fiscale CRO Aviano 006 233 409 32
5
PER
MILLE
AL
CRO
www .cro.it
Realizzato grazie al progetto di ricerca finalizzata Patient Education
“Extending comprehensive cancer centers expertise in patient education:
the power of partnership with patient representatives” RF-2010-2308141
Finito di stampare a marzo 2015
Il marchio FSC® identifica i prodotti contenenti legno proveniente da foreste gestite
in maniera corretta e responsabile secondo rigorosi standard ambientali, sociali ed economici
Centro di Riferimento Oncologico di Aviano IRCCS - Istituto Nazionale Tumori
Via Franco Gallini, 2 - 33081 Aviano (Pn)
![Uso consapevole e responsabile del farmaco [file]](http://s1.studylibit.com/store/data/001045538_1-441096cddf8aff1cad86c21da01e88f4-300x300.png)