LA MALATTIA RICADUTA
E I NUOVI FARMACI
Alessandro Corso (Pavia)
(
)
Progressi nel trattamento
d l mieloma
del
i l
multiplo
lti l
2008 VMP approvato
2005 Bortezomib
approvato
t iin 2°2°
linea in US & EU
1999: 1° report
sull’efficacia di
Talidomide nel
MM
1962:
Melphalan e
prednisone
2000:
Doppio
trapianto
Bortezomib
licenza USA 2003
licenza EU 2004
1980: studi
sul trapianto
in 1a linea in pz non
eleggibili a HDT
in USA & EU
2006 Tal+dex
approvato in USA
nei pz di nuova
diagnosi
Lenalidomide+dex
approvato in 2a linea
in USA 2006
EU 2007
2011 VTD
approvato 648
in 1a linea in pz
eleggibili a HDT
in Italia
2008 MPT approvato
1a linea in pz non
eleggibili a HDT
in USA & EU
C ’è lla sperimentazione
Cos’è
i
t i
clinica?
li i ?
La sperimentazione è
un percorso certificato
tifi t
attraverso il quale si
studiano nuovi farmaci
f
per verificarne
l’efficacia e valutarne
gli effetti collaterali
g
Attori della sperimentazione:
la centralità del paziente
SPERIMENTATORE
.
MONITOR/CRA
COMITATO ETICO
PAZIENTE
CRO
Autorità
Regolatorie
PROMOTORE
Considerazioni alla recidiva
Correlate alla malattia
- recidiva rapida e multisede
- malattia extramidollare
- leucemia plasmacellulare
C
l t aii pazienti
i ti
Correlate
- Performance status
- Funzione renale
- Riserva midollare
Correlate alle terapie
- Durata della risposta
- Tossicità legate alle
precedenti terapie
- Disponibilità di nuovi
farmaci
Possibilità di terapia
p alla ricaduta
• Le variabili da tenere in
considerazione sono molte
y Opzioni percorribili:
y Ripetere il trattamento iniziale
(se buona risposta alla terapia
precedente)
y Utilizzare
Utili
un farmaco
f m c diverso
di
s
Scelta personalizzata sul singolo paziente
P
Perché
hé servono nuovii farmaci?
f
i?
• Per migliorare la risposta (miglioramento
d i sintomi,
dei
i t i controllo
t ll della
d ll malattia)
l tti )
• Perché la malattia tende a ripresentarsi
• Perché i pazienti non sono tutti uguali
• Perché i mielomi non sono tutti uguali
Angiogenesis
OSTEOPONTIN
VEGF
Osteoclast
RANKL OPG
Osteoblast
IL-6
Cellule delle ossa
IL-6R
RANK
IGF1
OPG
CCR1
VEGF
HGF
MIP1α
IL-6
VEGF
DKK1
RANKL
VEGFR
IL-6R
Cellule di supporto
IGF1R
FGFR3
Pl
Plasmacellula
ll l
integrinβ7
VCAM1
Α4β2 integrin
CD40L
CD40
ICAM1
MUC1
Caratteristiche ideali
dei nuovi farmaci
• Distruggere il maggior numero possibile di cellule tumorali
• Danneggiare il meno possibile le cellule sane
• Causare pochi effetti collaterali
• Colpire il mieloma sfruttando diversi meccanismi d’azione
• Essere semplici da somministrare
C
Come
migliorare
i li
l’approccio
l’
i terapeutico?
t
ti ?
Migliorando la struttura di un farmaco già esistente
Cambiando la via di somministrazione
Combinando farmaci vecchi e nuovi per sperimentare
possibili
ibili sinergie
i
i
Creando farmaci con meccanismi d’azione
d azione diversi
Migliorare
g
la struttura
di un farmaco già esistente
IMIDs
•↑ effetti diretti sulle plasmacellule:
•↑morte
↑morte cellulare
•↑ effetti indiretti sulle plasmacellule:
•↑immunomodulazione
Lenalidomide
(Revlimid)
Talidomide
………mide
Pomalidomide
• Buona efficacia anche in pazienti con lunghe
storie terapeutiche
• T
Tossicità
i ità accettabile
tt bil anche
h in
i pz molto
lt pretrattati
• Mielosoppressione comune ma ben gestibile
• neuropatia periferica e TVP rare
Inibitori del proteasoma
•↑ inibizione del proteasoma:
p
•Legame irreversibile
Carfilzomib
Bortezomib
•Modalità di assunzione:
•Endovenosa
•Tossicità accettabile:
•Neurotossicità rara
Cambiare via di somministrazione
di un farmaco noto
Inibitori del proteasoma
Bortezomib
sotto cute
Bortezomib
(Velcade)
Somministrazione
più facile
Inibitori del
proteasoma orali
Meno effetti collaterali a
parità o superiorità di
efficacia
Combinare farmaci vecchi e
nuovi per sperimentare
possibili sinergie
COMBINAZIONI
VTD
Velcade+Talidomide+Desametasone
VCD
Velcade+Ciclofosfamide +Desametasone
VMP
Velcade+Melfalan+Desametasone
PAD
Velcade+Adriamicina+Desametasone
DVd
Daratumumab+Velcade+desametasone
RD
Lenalidomide+Desametasone
RAD
Lenalidomide+Adriamicina+Desametasone
RCD
Lenalidomide+Ciclofosfamide+Desametasone
KRD
C f
Carfilzomib+Lenalidomide+Desametasone
Creare un farmaco con un
meccanismo d’azione diverso
A ti
Anticorpi
i monoclonali
l
li
Sono una classe di farmaci nuovi
Agiscono
g
colpendo
p
“selettivamente” le cellule malate
Devono essere infusi in vena (6-7 ore)
Anticorpi
p monoclonali
Elotuzumab
(anti CS1)
Daratumumab
(anti CD38)
Contro la cellula
del mieloma
Denosumab
Anti-RANKL
ligand
g
Contro il
danno osseo
Daratumumab
(anti CD38)
C
Complemento
l
DKK1
VEGFR
Anticorpo
IL-6R
IGF1R
FGFR3
Plasmacellula
integrinβ7
Fagocita NK
L’ARMAMENTARIO TERAPEUTICO SI ARRICCHISCE!
NUOVI ANTIPROTEOSOMI
- Carfilzomib SA o in combinazione
NUOVI IMiDs
- MLN9708
- Pomalidomide SA o in
- CEP18770
combinazione
- Oproxomib
ANTICORPI MONOCLONALI
NUOVE MOLECOLE
- Anti CD138, AntiCD40, Anti IL6
- Inibitori cicline Kinasi dipendenti:
Dianciclib,, Veliparib
Dianciclib
Veliparib,, Doxitinib
Doxitinib,, Tivatinib
- Tabalumab
T b l
b (AntiBAFF)
(A tiBAFF)
- Inibitori JAK2,
- AcAntiKIR
- Inibitore TORC
- AcAntiFGFR3
- Inibitore delle telomerasi (Imetelstat),
- Elotuzomab (anti CS1)
- Nuovi
N
i inibitori
i ibit i HDAC (i
(istone
t
d acetilasi).
de
til i)
- Daratumomab (anti CD38)
- Inibitori BTK
New Drugs Coming
• IMiDs
– Pomalidomide
P
lid id
• AKT Inhibitors
– Perifosine
• Proteasome Inhibitors
– Carfilzomib
– Ixazomib
• mTOR Inhibitors
– Temsirolimus
• HDAC Inhibitors
– Vorinostat
– Panobinostat
• Monoclonal antibodies
– Elotuzumab
El t
b
– Daratumumab
Conclusioni
• Negli ultimi 10 anni la terapia e la storia naturale del
mieloma
i l
sono radicalmente
di l
t cambiate
bi t
• La sperimentazione clinica è importante perché permette
di avere a disposizione nuovi farmaci e di studiare nuove
combinazioni
• I tempi dalla scoperta all’immissione in commercio sono
generalmente molto lunghi
• Il paziente, che nel corso degli anni ha assunto un ruolo
centrale
t l nella
ll gestione
ti
d ll sua malattia,
della
l tti deve
d
essere
consapevole della sua condizione, avere più informazioni
possibili per conoscere meglio la propria patologia e
contribuire
attivamente
alla
creazione
di
una
collaborazione proficua con lo staff medico-infermieristico
che lo cura
CHT basketball team
New old basketball team
Lena
SCT
Bor
Thal
Alkylators
Benda
ADM
Future basketball
recruited players
Crz
Dara Pano Poma Elo
Ixb
Vori
