LA MALATTIA RICADUTA E I NUOVI FARMACI
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LA MALATTIA RICADUTA E I NUOVI FARMACI Alessandro Corso (Pavia) ( ) Progressi nel trattamento d l mieloma del i l multiplo lti l 2008 VMP approvato 2005 Bortezomib approvato t iin 2°2° linea in US & EU 1999: 1° report sull’efficacia di Talidomide nel MM 1962: Melphalan e prednisone 2000: Doppio trapianto Bortezomib licenza USA 2003 licenza EU 2004 1980: studi sul trapianto in 1a linea in pz non eleggibili a HDT in USA & EU 2006 Tal+dex approvato in USA nei pz di nuova diagnosi Lenalidomide+dex approvato in 2a linea in USA 2006 EU 2007 2011 VTD approvato 648 in 1a linea in pz eleggibili a HDT in Italia 2008 MPT approvato 1a linea in pz non eleggibili a HDT in USA & EU C ’è lla sperimentazione Cos’è i t i clinica? li i ? La sperimentazione è un percorso certificato tifi t attraverso il quale si studiano nuovi farmaci f per verificarne l’efficacia e valutarne gli effetti collaterali g Attori della sperimentazione: la centralità del paziente SPERIMENTATORE . MONITOR/CRA COMITATO ETICO PAZIENTE CRO Autorità Regolatorie PROMOTORE Considerazioni alla recidiva Correlate alla malattia - recidiva rapida e multisede - malattia extramidollare - leucemia plasmacellulare C l t aii pazienti i ti Correlate - Performance status - Funzione renale - Riserva midollare Correlate alle terapie - Durata della risposta - Tossicità legate alle precedenti terapie - Disponibilità di nuovi farmaci Possibilità di terapia p alla ricaduta • Le variabili da tenere in considerazione sono molte y Opzioni percorribili: y Ripetere il trattamento iniziale (se buona risposta alla terapia precedente) y Utilizzare Utili un farmaco f m c diverso di s Scelta personalizzata sul singolo paziente P Perché hé servono nuovii farmaci? f i? • Per migliorare la risposta (miglioramento d i sintomi, dei i t i controllo t ll della d ll malattia) l tti ) • Perché la malattia tende a ripresentarsi • Perché i pazienti non sono tutti uguali • Perché i mielomi non sono tutti uguali Angiogenesis OSTEOPONTIN VEGF Osteoclast RANKL OPG Osteoblast IL-6 Cellule delle ossa IL-6R RANK IGF1 OPG CCR1 VEGF HGF MIP1α IL-6 VEGF DKK1 RANKL VEGFR IL-6R Cellule di supporto IGF1R FGFR3 Pl Plasmacellula ll l integrinβ7 VCAM1 Α4β2 integrin CD40L CD40 ICAM1 MUC1 Caratteristiche ideali dei nuovi farmaci • Distruggere il maggior numero possibile di cellule tumorali • Danneggiare il meno possibile le cellule sane • Causare pochi effetti collaterali • Colpire il mieloma sfruttando diversi meccanismi d’azione • Essere semplici da somministrare C Come migliorare i li l’approccio l’ i terapeutico? t ti ? Migliorando la struttura di un farmaco già esistente Cambiando la via di somministrazione Combinando farmaci vecchi e nuovi per sperimentare possibili ibili sinergie i i Creando farmaci con meccanismi d’azione d azione diversi Migliorare g la struttura di un farmaco già esistente IMIDs •↑ effetti diretti sulle plasmacellule: •↑morte ↑morte cellulare •↑ effetti indiretti sulle plasmacellule: •↑immunomodulazione Lenalidomide (Revlimid) Talidomide ………mide Pomalidomide • Buona efficacia anche in pazienti con lunghe storie terapeutiche • T Tossicità i ità accettabile tt bil anche h in i pz molto lt pretrattati • Mielosoppressione comune ma ben gestibile • neuropatia periferica e TVP rare Inibitori del proteasoma •↑ inibizione del proteasoma: p •Legame irreversibile Carfilzomib Bortezomib •Modalità di assunzione: •Endovenosa •Tossicità accettabile: •Neurotossicità rara Cambiare via di somministrazione di un farmaco noto Inibitori del proteasoma Bortezomib sotto cute Bortezomib (Velcade) Somministrazione più facile Inibitori del proteasoma orali Meno effetti collaterali a parità o superiorità di efficacia Combinare farmaci vecchi e nuovi per sperimentare possibili sinergie COMBINAZIONI VTD Velcade+Talidomide+Desametasone VCD Velcade+Ciclofosfamide +Desametasone VMP Velcade+Melfalan+Desametasone PAD Velcade+Adriamicina+Desametasone DVd Daratumumab+Velcade+desametasone RD Lenalidomide+Desametasone RAD Lenalidomide+Adriamicina+Desametasone RCD Lenalidomide+Ciclofosfamide+Desametasone KRD C f Carfilzomib+Lenalidomide+Desametasone Creare un farmaco con un meccanismo d’azione diverso A ti Anticorpi i monoclonali l li Sono una classe di farmaci nuovi Agiscono g colpendo p “selettivamente” le cellule malate Devono essere infusi in vena (6-7 ore) Anticorpi p monoclonali Elotuzumab (anti CS1) Daratumumab (anti CD38) Contro la cellula del mieloma Denosumab Anti-RANKL ligand g Contro il danno osseo Daratumumab (anti CD38) C Complemento l DKK1 VEGFR Anticorpo IL-6R IGF1R FGFR3 Plasmacellula integrinβ7 Fagocita NK L’ARMAMENTARIO TERAPEUTICO SI ARRICCHISCE! NUOVI ANTIPROTEOSOMI - Carfilzomib SA o in combinazione NUOVI IMiDs - MLN9708 - Pomalidomide SA o in - CEP18770 combinazione - Oproxomib ANTICORPI MONOCLONALI NUOVE MOLECOLE - Anti CD138, AntiCD40, Anti IL6 - Inibitori cicline Kinasi dipendenti: Dianciclib,, Veliparib Dianciclib Veliparib,, Doxitinib Doxitinib,, Tivatinib - Tabalumab T b l b (AntiBAFF) (A tiBAFF) - Inibitori JAK2, - AcAntiKIR - Inibitore TORC - AcAntiFGFR3 - Inibitore delle telomerasi (Imetelstat), - Elotuzomab (anti CS1) - Nuovi N i inibitori i ibit i HDAC (i (istone t d acetilasi). de til i) - Daratumomab (anti CD38) - Inibitori BTK New Drugs Coming • IMiDs – Pomalidomide P lid id • AKT Inhibitors – Perifosine • Proteasome Inhibitors – Carfilzomib – Ixazomib • mTOR Inhibitors – Temsirolimus • HDAC Inhibitors – Vorinostat – Panobinostat • Monoclonal antibodies – Elotuzumab El t b – Daratumumab Conclusioni • Negli ultimi 10 anni la terapia e la storia naturale del mieloma i l sono radicalmente di l t cambiate bi t • La sperimentazione clinica è importante perché permette di avere a disposizione nuovi farmaci e di studiare nuove combinazioni • I tempi dalla scoperta all’immissione in commercio sono generalmente molto lunghi • Il paziente, che nel corso degli anni ha assunto un ruolo centrale t l nella ll gestione ti d ll sua malattia, della l tti deve d essere consapevole della sua condizione, avere più informazioni possibili per conoscere meglio la propria patologia e contribuire attivamente alla creazione di una collaborazione proficua con lo staff medico-infermieristico che lo cura CHT basketball team New old basketball team Lena SCT Bor Thal Alkylators Benda ADM Future basketball recruited players Crz Dara Pano Poma Elo Ixb Vori
