Tumori surrenalici
in età pediatrica
Prof. Claudio Gambini
Direttore
U.O. di Anatomia Patologia
Istituto G. Gaslini - Genova
Tumori surrenalici
I tumori surrenalici si differenziano dalle
altre neoplasie in quanto all’aspetto
prettamente oncologico (tumori benigni o
maligni) può associarsi un aspetto
funzionale endocrino (tumori
iperfunzionanti o non funzionanti).
Tumori della corticale
Tumori della midollare
M
U
T
I
R
O
E
L
A
C
I
T
R
O
C
A
L
L
E
D
Generalità
Rari in età pediatrica < 18 anni (in una revisione di 20 anni su 141 casi:
130 neuroblastomi, 8 neoplasie cortico-surrenaliche e 3 feocromocitomi).
Età media alla diagnosi di 4.6 anni.
Distribuzione bimodale con un picco nella prima infanzia e con un
gruppo distribuito più omogeneamente nell’adolescenza. La metà dei
pazienti è diagnosticata nei primi 4 anni di vita.
F:M = 2-3:1.
I tumori pediatrici sono spesso funzionanti mostrando segni e
sintomi di anomalie endocrine. In una serie di 200 tumori corticali solo il
7,5% era non funzionante.
La maggior parte si presenta con virilizzazione seguita da sindrome
di Cushing o con una sindrome endocrina mista che include
virilizzazione. Rara la sindrome di Cushing da sola; insoliti
femminilizzazione e iperaldosteronismo primario.
1.
Iperfunzione endocrina (ipercorticalismo)
Ipercortisolismo (sindrome di Cushing)
Iperaldosteronismo (sindrome di Conn)
Virilizzazione
Femminilizzazione
Sindromi endocrine miste
2.
Non funzionali o non iperfunzionali
(difetto enzimatico con produzione e
deidroepiandrosterone o 11-deossi-cortisolo)
3.
Status funzionale sconosciuto
liberazione
di
Sindromi ereditarie associate a
tumori cortico-surrenalici
(piccola percentuale di casi)
Sindrome di Li Fraumeni
Sindrome di Beckwith e Wiedemann
Complesso di Carney
I
tumori
cortico-surrenalici
classicamente adenomi e carcinomi
includono
Criteri patologici derivati dalla più ampia
casistica dell’adulto.
Così sintetizzabili
Adenoma
Generalità:
M:F = 1:1,5
età media = 5 aa.
Trattamento chirurgico
Adenoma
Macro:
di
solito
capsulato
solitario
e
al taglio, aspetto solido,
omogeneo, giallastro, con
rari focolai di necrosi
raramente, oltre i 5 cm di
diametro ed i 10 grammi di
peso
Micro:
può
riprodurre
la
fascicolata, la glomerulosa
ed entrambe
occasionali cellule bizzarre
mitosi
assenti
eccezionali
variante oncocitaria
variante mixoide
od
Immunoistochimica:
forte positività per le citocheratine a basso peso
molecolare e debole espressione della vimentina (al
contrario del carcinoma cortico-surrenalico)
negatività per EMA e isoantigeni del gruppo
sanguigno Lewis (al contrario del carcinoma renale)
positività per diversi ormoni steroidei
Analisi DNA: alterazioni della ploidia = 20% (vs.
circa 70% nel carcinoma)
Carcinoma
Generalità:
M/F = 1/1
età media = 10 aa.
Comportamento maligno, con metastasi nel 50%
dei casi alla diagnosi [fegato (60%), linfonodi
loco-regionali (40%), polmone (40%), sierose,
ossa e cute]
Trattamento chirurgico
Sopravvivenza: 50% a 2 aa., 20-35% a 5 aa.
Macro:
Peso > 100 grammi
Superficie
di
sezione
variegata, con molteplici
noduli soffici e friabili ed
aree
di
necrosi
ed
emorragia
Invasione dei vasi principali
Micro:
Aspetto variabile (da fortemente
simile alla corticale normale a
totalmente indifferenziato)
Possibili cellule giganti
Varianti:
Oncocitaria
Carcino-sarcomatosa
Adenosquamosa
Immunoistochimica
Vimentina +
Cheratine – (/+)
EMA –
CEA –
IGFR + e EGFR +
ormoni steroidei – (/+)
Biologia molecolare
Sovraespressione di TRF-1 (telomericrepeat binding factor-1), LOH dei geni p53
e Rb.
Di grande rilevanza è che a differenza
dall’adulto i criteri patologici per la malignità nei
casi pediatrici rimangono incerti.
In un recente lavoro di J. Wieneke e Thompson
(Am. J. Surg. Path. 2003; 27 (7): 867-881) sono
stati esaminati aspetti clinici e patologici macro
e microscopici che hanno individuato alcune
caratteristiche
associate
ad
aumentata
probabilità di comportamento clinico maligno.
Criteri macroscopici e microscopici di
malignità delle neoplasie corticosurrenaliche in pazienti pediatrici
Peso del tumore > 400 grammi
Dimensioni del tumore > 10,5 cm
Estensione ai tessuti molli perirenali e/o agli
organi adiacenti
Invasione venosa
Invasione capsulare
Presenza di necrosi
> 15 mitosi per 20 HPF
Presenza di figure mitotiche atipiche
L’invasione della vena cava, la
necrosi e l’incremento dell’attività
mitotica ( > 15 f.m. su 20 HPF) si
sono dimostrati ad una analisi
multivariata quali criteri che,
indipendentemente, sono suggestivi
di comportamento clinico maligno.
L’analisi dell’assetto cromosomico tumorale ha
consentito di evidenziare numerose alterazioni
cromosomiche, sia nei tumori surrenalici benigni sia
in quelli maligni. In particolare, in ¼ degli adenomi,
vi è un aumento delle copie di DNA del braccio
corto del cromosoma 4, mentre nei tumori maligni,
oltre ad un aumento di copie nei cromosomi 4, 5, 9
e 12, vi può essere una perdita di frammenti genici
sui cromosomi 1, 2, 11 e 17.
Il gruppo di geni più studiati nel carcinoma
surrenalico è situato sul braccio corto del
cromosoma 11.
Oncogeni, geni onco-soppressori e fattori
di crescita implicati nella tumorigenesi
delle neoplasie cortico-surrenaliche
Oncogeni
Proteina G (gas)
RAS
Attività proteina kinasi C calcio-dipendente
Geni soppressori tumorali
TP53
MEN1
p57Kip2
H19
Fattori di crescita
Sovraespressione di IGF II
Bornstein SR and Hornsby PJ: What can we learn
from gene expression profiling for adrenal tumour
management?
J. Clin. Endocrinol Metab 90:1900-2, 2005
Il carcinoma mostra uno specifico profilo:
• sovra-espressione di IGF 2;
• sovra-espressione di ciclina E;
• sovra-espressione di GATA 4 (diffusione metastatica)
• ipo-espressione di 14 geni correlati alla steoidogenesi;
• ipo-espressione del genotipo e fenotipo MHC class II
(perdita di controllo dei meccanismi immunitari);
• ipo-espressione del sistema FAS/FAS-L (idem);
• ipo-espressione di AKR1B1 (cAMP regulated aldose
reductase)
I
R
O
M
TU
A
L
L
DE
O
D
MI
E
R
L LA
Feocromocitoma
Generalità
Età: 3-81 anni
Incidenza: 6,5% di tutti i tumori surrenalici
Tumore del 10%: 10% bilaterale, 10% extrasurrenalico, 10% in età pediatrica, 10% maligno
Familiarità (associazione con neurofibromatosi,
displasia dell’a. renale, s. di von Hippel-Lindau,
sindrome di Turner, MEN IIA/IIB).
Clinica
I segni derivano dalla liberazione di norepinefrina, epinefrina (surrene) od entrambe;
Attacchi ipertensivi intermittenti, scatenati
da farmaci, parto, intervento chirurgico o
massaggio del tumore;
Triade:
eccessi di sudorazione
tachicardia
cefalea
Conferma: catecolamine urinarie + TAC
Macro:
Peso = pochi grammi – 2 Kg
Capsulato,
soffice,
con
superficie di sezione di colore
variabile e foci di necrosi,
emorragia e cisti nei tumori più
voluminosi
Colorazione macroscopica con
reattivo di Zenker
Micro:
Aggregazione
in
nidi
(Zell-ballen)
delimitati da sottili bande vascolo-stromali
( > amiloide)
Elementi polimorfi con nucleo rotondo con
evidente nucleolo e citoplasma granulato
Possibili globi jalini intracitoplasmatici e
depositi di melanina
Gigantismo
possibili
nucleare
ed
ipercromasia
Possibile associazione con ganglioneuroma,
ganglioneuroblastoma o neuroblastoma
(feocromocitoma composito)
IIC:
catecolamine+,
NSE+,
cromogranina+,
sinaptofisina+,
peptidi oppiodi+, neurofilamenti+,
serotonina+ ecc, citocheratine
(solo surrene) e vimentina = 25%
Antigene
melanoma-associato
HMB45 = 30%
Proteina
S100:
sustentacolari
cellule
ME: granuli di neurosecreto
(epinefrina e nor-epinefrina)
Citogenetica e biologia molecolare:
Espressione del proto-oncogene
Ret
Malignità:
l’unico criterio certo di malignità è la presenza di metastasi
(presenza di malattia in sedi dove normalmente non è
presente tessuto cromaffine).
Possibili indicatori di comportamento aggressivo:
criteri microscopici
riduzione o assenza di cellule sustentacolari
alto indice di marcatura per Ki-67
alterazioni della ploidia
espressione del gene hTERT
perdita della proteina del Rb
Metastasi: scheletro (coste e colonna), polmone, fegato e
linfonodi.
Prognosi: generalmente, i pazienti con metastasi muoiono
entro un anno; si hanno talora metastasi tardive
Criteri microscopici da valutare
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
invasione capsulare
invasione vascolare
estensione al tessuto adiposo perisurrenalico
presenza di grossi nidi confluenti
crescita diffusa
necrosi
incremento di cellularità
presenza di cellule fusate
marcato pleomorfismo cellulare e nucleare
monotonia cellulare
ipercromasia nucleare
macronucleoli
aumento di figure mitotiche (> 3x10 HPF)
figure mitotiche atipiche
assenza di globuli jalini
PASS
(Pheochromocytoma of the
Adrenal Gland Scaled Score)
Sistema di valutazione a score del feocromocitoma della
ghiandola surrenale secondo Lester D.R. Thompson
The American Journal of Surgical Pathology 26(5): 551566, 2002
Invasione vascolare
Invasione capsulare
Marcato pleomorfismo nucleare
Ipercromasia nucleare
1 punto
Tutti gli altri criteri
2 punti
Un punteggio uguale o superiore a 4 suggerisce comportamento
biologico potenzialmente maligno
August C et al CGH and CD44/MIB1
immunohistochemistry are helpful to distinguish
metastasized from non metastasized sporadic
pheochromocytomas. Mod. Pathol., 17: 1119-8,
2004
CGH = guadagni in 17q.
Ohta S. et al Down-regulation of metastasis
suppressor genes in malignant pheochromocytoma.
Int. J. Cancer, 114: 139-43, 2005
Sei geni: nm23-H1, TIMP-4, BRMS-1 TXNIP,
CRSP-3, E-Cad
Tumori del sistema
simpatico-adrenergico
Oltre che nella midollare del surrene, possono
occorrere a livello del collo, mediastino e
retroperitoneale.
1. Neuroblastoma
2. Ganglioneuroblastoma nodulare
3. Ganglioneuroblastoma intermixed
4. Ganglioneuroma
Ganglioneuroma
Generalità
Costantemente benigno, osservato
in pazienti adolescenti. Può essere
multiplo.
Macro
Massa capsulata, solida, con
superficie di taglio omogenea
grigiastra, con focolai di edema
Micro
Neurofibroma
con
elementi
gangliari immaturi o maturi
NECESSITA’ DI AMPIO
CAMPIONAMENTO
Altre neoplasie surrenaliche
• Mielolipoma
• Tumori benigni mesenchimali
• Sarcomi
• Linfomi
• Melanoma maligno
• Metastasi: polmone
mammella
cute (m.m.)
rene
Mielolipoma
Generalità
Tumore benigno, raro in età pediatrica (15-18 anni),
raramente bilaterale. F=M. Dimensioni molto variabili
da piccole a masse di notevoli dimensioni. Lesioni con
poco tessuto adiposo difficili da distinguere
radiologicamente da altri tumori surrenalici. 50% dei
casi asintomatico; 50%: dolore addominale o al fianco,
ematuria, ipertensione, massa palpabile, raramente
emorragia retroperitoneale.
Possibile associazione con disturbi endocrini: m. di
Cushing, m. di Addison, virilismo, pseudoermafroditismo
Macro
Lesione ben circoscritta ma
raramente incapsulata. Il colore
varia da giallo pallido a
rossastro.
Micro
Tumore composto di tessuto
adiposo maturo commisto in
varia proporzione a tessuto
emopoietico
Tumori della corticale:
correlazioni clinico-patologiche
Lesioni non funzionanti:
Difetto enzimatico con produzione e liberazione
deidroepiandrosterone o 11-deossi-cortisolo
Carcinoma
Iper-aldosteronismo (s. di Conn):
di
Perdita urinaria di potassio, ritenzione di sodio, soppressa
produzione di renina, ipertensione e debolezza muscolare;
70% = adenoma; 30% = iperplasia; rarissimo = carcinoma
Tumori della corticale:
correlazioni clinico-patologiche
Sindrome di Cushing:
Iperproduzione di cortisolo (femmine adulte = 80%)
20% = causa surrenalica (iperplasia > adenoma > carcinoma)
80% = adenoma ipofisario, microcitoma, carcinoide,
feocromocitoma, tumore ovarico
Sindrome adreno-genitale:
Mascolinizzazione; 50% dei casi prima della pubertà; 80%
dei pazienti di sesso femminile;
Iperplasia surrenalica congenita > carcinoma (adulti)
