Le terapie avanzate
nella cura delle malattie rare
Alessandro Aiuti
Dipartimento Pediatrico Universitario Ospedaliero,OPBG, Università di Roma Tor Vergata
Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica
Le terapie avanzate per le malattie rare
Aspirine
Advanced Therapies
Interferon-
Biodrugs
Antibody (IgG)
Stem cell
Gene Therapy
Connective tissue
Farmaci “orfani” per terapia genica
in corso di sviluppo in Europa
In vivo
Ex vivo
Muscolo
Sistema
ematopoietico
SCID-X1
Distrofia di Duchenne
Alfa-Sarcoglicanopatia
Gamma-Sarcoglicanopatia
ADA-SCID
Sindrome di Wiskott-Aldrich
Beta-talassemia
Vari
organi
Deficit di lipoproteina lipasi
M. Di Pompe
Mucopolisaccaridosi I, III, VI
Sangue
Emofilia
Occhio
Retinite pigmentosa
Amaurosi di Leber
M. Di Stargadt
Pelle
Epidermolisi bullosa
Malattia granulomatosa
SNC
e SNP
Leucodistrofia
Metacromatica
Adrenoleucodistrofia
LE MALATTIE EMATOPOIETICHE GENETICHE
Cellula staminale
ematopoietica
Progenitore
linfoide
Progenitore
mieloide
Cellule
NK
CFU
eritroide
GLOBULI
ROSSI
linfociti linfociti
B
T
Megacariocita
CFU per
basofili
CFU per CFU per granulocitimonociti
eosinofili
piastrine
basofili
eosinofili
neutrofili
monociti
LE MALATTIE EMATOPOIETICHE GENETICHE
Cellula staminale
ematopoietica
Progenitore
linfoide
IMMUNODEFICIENZE
COMBINATE
Progenitore
mieloide
Cellule
NK
CFU
eritroide
Megacariocita
CFU per
basofili
CFU per CFU per granulocitimonociti
eosinofili
NEUTROPENIE
CGD
TALASSEMIA
PIASTRINOPENIA
GLOBULI
ROSSI
piastrine
basofili
linfociti linfociti
B
T
eosinofili
neutrofili
MALATTIE DA
ACCUMULO
monociti
LISOSOMIALI
Terapia genica:
l’approccio con cellule staminali ematopoietiche
Sangue
periferico
Vettore
virale
Timo
Linfociti T
Cellule NK
Linfociti B
Globulo rosso
Piastrine
Granulociti
Midollo
Osseo
Monociti
Macrofagi
Cellula staminale
ematopoietica
Cellule
dendritiche
Tessuti
Vantaggi potenziali rispetto al trapianto allogenico:
procedura autologa, no GVHD, ridotta tossicità
Le immunodeficienze primitive
• Malattie ereditarie rare
• Difetti di geni importanti per il funzionamento del
sistema immunitario
• Assenza o malfunzionamento dei globuli bianchi
che ci difendono dalle infezioni
• Infezioni gravi e ripetute, da virus, funghi e batteri,
specie opportunisti
• Gravi conseguenze sulla crescita
Trasferimento genico in cellule staminali ematopoietiche
per la terapia delle malattie genetiche del sangue
Raccolta midollo
Chemioterapia
Day 0: Infusione
ADA
SV
Day -4: Isolamento
cellule staminali
Neo
MLV LTR
Days -3 to -1:
Trasferimento del
Gene sano
Day-4: Crescita in
laboratorio
Presenza del gene corretto in tutte le cellule del sangue
originate dalle cellule staminali ematopoietiche
Sangue
Timo
Linfocita T
Linfocita NK
Linfocita B
Globulo rosso
Piastrina
Granulocita
Cellule
staminali
Midollo
osseo
Monocita
I successi della terapia genica con
cellule staminali ematopoietiche
• ADA-SCID: 18 bambini trattati, tutti vivi con follow up da 2 a 13 anni
• Correzione del difetto immunologico e metabolico
• 15 non hanno necessitato di terapia enzimatica o trapianto
• I bambini vanno a scuola, fanno una vita normale
I successi della terapia genica con
cellule staminali ematopoietiche
• Per due altre malattie (Sindrome di Wiskott-Aldrich e Leucodistrofia
Metacromatica) risultati iniziali su 6 bambini mostrano correzione del difetto
di base e miglioramento clinico. (Aiuti et al, Science 2013; Biffi et al. Science
2013)
PROGRESSION TOWARDS A CURE: THE RESEARCH LADDER
Percent funding
distribution
Therapeutic approaches and therapeutic trials
56.7%
1991-1994
43.1% (2009-2012) vs. 3.7% (1991-1994)
2009-2012
43%
ADA-SCID gene
therapy licensed
15.9%
14.7%
2.3%
33.9%
CURE
12.5%
0.7%
Diagnostic,
observational and
palliative studies
5.7% 5.1%
0.7%
8.8%
Clinical trials
In vivo therapeutic approaches
In vitro therapeutic approaches
20 diseases in
advanced preclinical/ clinical
stage
studies on mechanism
Gene identification
DISEASE
Source: TRic database, Telethon, February 2013
12
THE COLLABORATIVE MODEL OF TELETHON RESEARCH
Research
GENETIC
DISEASES
Basic
research
Development
Pre-clinical
studies
Pre-clinical
development
Delivery
Clinical
Trials
Commerc. &
post market
surveillance
STAKEHOLDERS
Public domain
Patient associations
Pharma Co/Biotech
Telethon
Research development
13
“Old” therapy approaches
Gene/cell therapy for rare diseases
Very rare
population!
“Personalised”
therapy
Single curative
injection
