Le terapie avanzate nella cura delle malattie rare
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Le terapie avanzate nella cura delle malattie rare Alessandro Aiuti Dipartimento Pediatrico Universitario Ospedaliero,OPBG, Università di Roma Tor Vergata Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica Le terapie avanzate per le malattie rare Aspirine Advanced Therapies Interferon- Biodrugs Antibody (IgG) Stem cell Gene Therapy Connective tissue Farmaci “orfani” per terapia genica in corso di sviluppo in Europa In vivo Ex vivo Muscolo Sistema ematopoietico SCID-X1 Distrofia di Duchenne Alfa-Sarcoglicanopatia Gamma-Sarcoglicanopatia ADA-SCID Sindrome di Wiskott-Aldrich Beta-talassemia Vari organi Deficit di lipoproteina lipasi M. Di Pompe Mucopolisaccaridosi I, III, VI Sangue Emofilia Occhio Retinite pigmentosa Amaurosi di Leber M. Di Stargadt Pelle Epidermolisi bullosa Malattia granulomatosa SNC e SNP Leucodistrofia Metacromatica Adrenoleucodistrofia LE MALATTIE EMATOPOIETICHE GENETICHE Cellula staminale ematopoietica Progenitore linfoide Progenitore mieloide Cellule NK CFU eritroide GLOBULI ROSSI linfociti linfociti B T Megacariocita CFU per basofili CFU per CFU per granulocitimonociti eosinofili piastrine basofili eosinofili neutrofili monociti LE MALATTIE EMATOPOIETICHE GENETICHE Cellula staminale ematopoietica Progenitore linfoide IMMUNODEFICIENZE COMBINATE Progenitore mieloide Cellule NK CFU eritroide Megacariocita CFU per basofili CFU per CFU per granulocitimonociti eosinofili NEUTROPENIE CGD TALASSEMIA PIASTRINOPENIA GLOBULI ROSSI piastrine basofili linfociti linfociti B T eosinofili neutrofili MALATTIE DA ACCUMULO monociti LISOSOMIALI Terapia genica: l’approccio con cellule staminali ematopoietiche Sangue periferico Vettore virale Timo Linfociti T Cellule NK Linfociti B Globulo rosso Piastrine Granulociti Midollo Osseo Monociti Macrofagi Cellula staminale ematopoietica Cellule dendritiche Tessuti Vantaggi potenziali rispetto al trapianto allogenico: procedura autologa, no GVHD, ridotta tossicità Le immunodeficienze primitive • Malattie ereditarie rare • Difetti di geni importanti per il funzionamento del sistema immunitario • Assenza o malfunzionamento dei globuli bianchi che ci difendono dalle infezioni • Infezioni gravi e ripetute, da virus, funghi e batteri, specie opportunisti • Gravi conseguenze sulla crescita Trasferimento genico in cellule staminali ematopoietiche per la terapia delle malattie genetiche del sangue Raccolta midollo Chemioterapia Day 0: Infusione ADA SV Day -4: Isolamento cellule staminali Neo MLV LTR Days -3 to -1: Trasferimento del Gene sano Day-4: Crescita in laboratorio Presenza del gene corretto in tutte le cellule del sangue originate dalle cellule staminali ematopoietiche Sangue Timo Linfocita T Linfocita NK Linfocita B Globulo rosso Piastrina Granulocita Cellule staminali Midollo osseo Monocita I successi della terapia genica con cellule staminali ematopoietiche • ADA-SCID: 18 bambini trattati, tutti vivi con follow up da 2 a 13 anni • Correzione del difetto immunologico e metabolico • 15 non hanno necessitato di terapia enzimatica o trapianto • I bambini vanno a scuola, fanno una vita normale I successi della terapia genica con cellule staminali ematopoietiche • Per due altre malattie (Sindrome di Wiskott-Aldrich e Leucodistrofia Metacromatica) risultati iniziali su 6 bambini mostrano correzione del difetto di base e miglioramento clinico. (Aiuti et al, Science 2013; Biffi et al. Science 2013) PROGRESSION TOWARDS A CURE: THE RESEARCH LADDER Percent funding distribution Therapeutic approaches and therapeutic trials 56.7% 1991-1994 43.1% (2009-2012) vs. 3.7% (1991-1994) 2009-2012 43% ADA-SCID gene therapy licensed 15.9% 14.7% 2.3% 33.9% CURE 12.5% 0.7% Diagnostic, observational and palliative studies 5.7% 5.1% 0.7% 8.8% Clinical trials In vivo therapeutic approaches In vitro therapeutic approaches 20 diseases in advanced preclinical/ clinical stage studies on mechanism Gene identification DISEASE Source: TRic database, Telethon, February 2013 12 THE COLLABORATIVE MODEL OF TELETHON RESEARCH Research GENETIC DISEASES Basic research Development Pre-clinical studies Pre-clinical development Delivery Clinical Trials Commerc. & post market surveillance STAKEHOLDERS Public domain Patient associations Pharma Co/Biotech Telethon Research development 13 “Old” therapy approaches Gene/cell therapy for rare diseases Very rare population! “Personalised” therapy Single curative injection
