PARMA - 24.OTTOBRE.06
ALTERAZIONI MUSCOLO-SCHELETRICHE E DEL
MICROCIRCOLO A SEGUITO DI LESIONI MIDOLLARI
Dott. S. Lotta
Dott.R.Bocchi
Stefano Lorenzini 1678, Ranvier 1874:
Differenze cromatiche nei muscoli degli animali relative al diverso
contenuto in mioglobina
-Fibre rosse caratterizzate da contrazione e rilasciamenti lenti
-Fibre chiare caratterizzate da minore viscosità del sarcoplasma e
da maggior velocità contrattile
In alcuni animali interi muscoli sono costituiti da fibre rosse e altri da
fibre chiare ad es.:
-negli uccelli selvatici, che volano molto e camminano poco,
i m. rossi sono quelli che controllano il movimento delle ali;
-nei volatili domestici , che camminano molto e volano poco,
i m. rossi sono quelli delle zampe.
Pur riconoscendo poco realistica una troppo rigida classificazione, sono
riconosciuti due modelli fondamentali di fibre:
-Fibre ricche in enzimi ossidativi, di I° tipo o lente
-Fibre ricche in enzimi fosforilativi , di tipo II° o rapide
Le fibre di tipo I° traggono energia dalla fosforilazione ossidativa,
ricche di enzimi aerobici,di mitocondri
hanno abbondante vascolarizzazione capillare
permettendo in tal modo rapida diffusione dei substrati.
Predisposte pertanto a met. aerobico che è un processo
lento ma ad alto rendimento energetico.
Le Fibre di tipoII° traggono la loro energia dalla idrolisi del creatinfosfato
e dalla glicolisi anaerobica, utilizzano prontamente la
energia a disposizione anche in temporanea assenza di
ossigeno utilizzando substrati precedentemente immagazzin
(glicogeno), infatti è scarsamente rappresentata la vascol.
idonee per contrazioni rapide di breve durata
necessitando di periodo di quiescenza per ripristinare le
riserve energetiche; affaticabili.
Il muscolo maggiormente rappresentato da fibre lente ( es. soleo) è
ben predisposto per il mantenimento di posture che esplicano forza
per periodi lunghi: ATTIVITA’ TONICA
Il muscolo rapido maggiormente rappresentato da fibre rapide ( es.
fless. lungo alluce) può sopportare più intense attività ma solo a
carattere intermittente per fare poi seguire dei periodi di riposo che
rimpiazzino le riserve: ATTIVITA’ FASICA
Le caratteristiche funzionali ed istochimiche delle singole fibre
muscolari sono correlate al tipo di motoneurone che le innerva
( Burke, Eccles)
Alla nascita le fibre muscolari degli arti di molti mammiferi sono
esclusivamente di tipo lento mentre i motoneuroni sono già
distinguibili in fasici e tonici
successivamente la differenziazione si realizza in rapporto alla
diversa innervazione dei due tipi di fibre muscolari in base a quanto
geneticamente predeterminato
Tutte le fibre che partecipano alla costituzione della stessa Unità
Motoria sono del medesimo tipo
L’innervazione esercita una differenza decisiva sul metabolismo e
sulle proprietà contrattili della fibra; se si realizza la denervazione
ed una successiva reinnervazione da un cilindrasse di una U.M. di
diverso tipo, si modificano le caratteristiche funzionali ed
istochimiche: conversione tipologica
Questo fenomeno è di largo riscontro nella reinnervazione
collaterale ( collateral branching)
Grande importanza della”competitività” nella reinnervazione dei
siti sinaptici rimasti disponibili che offrono maggiore accessibilità a
neurotrasmettitori già noti. Ruolo della esaltata sensibilità da
denervazione all’acetilcolina, della glia, dell’esercizio terapeutico
Possibilità di modificazione delle caratteristiche funzionali ed
istochimiche dei singoli muscoli sia per adattamento a particolari
condizioni di esercizio, sia durante le fasi di recupero funzionale e
motorio in seguito a lesioni del sistema nervoso.
Una riduzione del tempo di contrazione cioè il passaggio da
muscolo lento (soleo) a rapido è stata documentata:
- a seguito di immobilizzazione delle articolazioni (Fishbach,Booth)
-inattivando i muscoli antagonisti
(Buller et al.)
-a seguito di cordotomia
(Karpati, Engel)
-dopo tenotomia
(Vrbova, Gutman)
-in corso di paralisi periodiche ipokaliemiche
(Lambert)
-ipotiroidismo
(Mckean)
-ipertensione arteriosa
(Juhlin, Dannefelt)
Un allungamento del tempo di contrazione cioè il passaggio da
muscolo rapido a muscolo lento può essere indotto da
-stimolazione elettrica a 10Hz per tre settimane; reversibilità di tale
condizione dopo un periodo di due settimane di riposo. (Salomons)
-esercizio fisico prolungato
(Peter)
-training fisico specifico di atleti sottoposti a gare di resistenza
( maratoneti)
-inattivazione dei m. sinergisti
( Guth, Yellin)
-deafferentazione dell’arto controlaterale
(Olson, Swett)
E’ comunque accertato che quando si verifica una variazione dei tempi
di contrazione e di rilasciamento, tempi correlati ad un diverso
svolgersi del trasporto del Ca++ nei tubuli sarcoplasmatici, si giunge
al risultato di una modificazione delle caratteristiche anatomiche del
sistema tubulare: questo processo avviene all’interno dellla fibra e non
per proliferazione di nuove fibre.
Di fronte alle numerose ed invalidanti conseguenze di una lesione del
motoneurone centrale, ci si è posti il problema di indagare sulle
alterazioni morfologiche, istoenzimologiche ed ultrastrutturali delle
unità motorie allo scopo di chiarire le condizioni della tipologia e del
trofismo delle fibre muscolari.
E’ una condizione che lascia ancora ampi spazi di indagine specie se
rapportata agli studi sulla patologia del sistema nervoso periferico non
essendo ancora del tutto noto il ruolo trofico esercitato dal sistema
nervoso centrale.
MIELOLESIONI
-In Italia: 25 NUOVI CASI PER MILIONE DI AB.
75.000 ATTUALI MIELOLESI
Tetra
43%
Para
57%
Male
80%
Female
20%
130
120
110
Incidenti Stradali
100
90
80
70
60
Attempted
suicide
4%
N observ
Other
9%
NK
0%
50
40
30
20
10
0
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95 100
Years
Falls
22%
Road Acc.
55%
Weapons
2%
Sports
8%
Età media/frequenza
incidenti stradali
Incidenti
Domestici
Home Accident
9
8
7
6
5
4
N observ
3
2
1
0
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100
Years
Female
35%
Età media/frequenza
incidenti domestici
Male
65%
Incidenti sul
Lavoro
Female
5%
Work Accident
20
Male
95%
18
16
14
12
Età media/frequenza
incidenti sul lavoro
10
8
N observ
6
4
2
0
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Years
60
65
70
75
80
85
90
95
100
Mielolesione: quadro clinico apparentemente monomorfo, ma con
caratteristiche patogenetiche molto differenziate.
In fase di shock spinale, la componente vascolare gioca un ruolo
determinante nel realizzare il danno midollare.
Poche ore dopo il trauma numerosi mediatori chimici a
valenza vasoattiva si combinano con le componenti meccaniche nel
determinare in sede di trauma:
stenosi precapillare
stasi venosa
edema
Ischemia centromidollare
Rapida espansione dalla sede centromidollare con una fase di
potenziale reversibilità dei fenomeni di sofferenza midollare.
Questo concetto è supportato da studi istologici da prelievo autoptico
in epoca iperacuta nei casi cosiddetti clinicamente completi.
In realtà questi casi risultavano in modo significativo
morfologicamente incompleti.
P.Edmond
Spinal Cord (2004)42, 209-210.
Il ruolo dei mediatori chimici costituisce oggetto di rinnovata attenzione
della ricerca.
J.Bethea and D.Dietrich
Journal of Neurotrauma(2005) October.
Citochine:
-interleukina6, compare già un’ora dopo il trauma generando un processo
infiammatorio autoinducente.
-interleukina10, prodotta dai macrofagi con funzione di neuroprotezione
nella fase in cui si innescano risposte immunitarie
-interleukina 1beta, regola NGF per un tentativo riparativo purtroppo non
sempre efficace
Eritropoietina: aumenta la produzione di globuli rossi, regola il tono
vasale migliora la perfusione tessutale, è antagonizzata dal prednisolone
Catecolamine: precipitoso aumento nelle prime ore dopo il trauma,
significativo apporto all’edema e alla necrosi centromidollare;
somministrando alfa-metil-tirosina se ne blocca la sintesi proteggendo
il midollo spinale da danni irreversibili.
NO: aumenta modulato dalla microglia
TNF: citokina infiammatoria pleiotropica, prodotta da macrofagi
Radicali liberi,glutammato,self compounds(gangliosidi, amiloide, prioni)
…………………………………………
Following spinal cord injury (SCI) it is well
documented in humans and animals that
skeletal muscles below the level of an upper motor
neuron lesion undergo marked changes in their
morphological, metabolic, and contractile
properties.
Scelsi R et al. Muscle ®bre type morphology and distribution in
paraplegic patients with traumatic cord lesions. Acta Neuropathol 1992; 57: 243 ± 248.
Lotta S et al. Morphometric and neurophysiological analysis of
skeletal muscle in paraplegic patients with traumatic cord lesion.
Paraplegia 1991; 29: 247 ± 252.
In conseguenza di SCI, i muscoli scheletrici sottolesionali :
-diventano atrofici,
-possiedono minore capacità di generare tensione
-vanno incontro a minore la resistenza alla fatica (FES)
-rischio aumentato di complicanze
(Rochester et al.
1995)
E’ stato dimostrato che possono essere precocemente
alterate.
- proteine (eg parvalbumina), (Klug)
- sistemi proteici (ret.sarcoplasmatico ATPasi),
(Heillmann)
-proprietà fisiologiche (twitch properties)
Invece sono più stabili nel tempo:
- altre proteine ( miosina), (Brown)
- sistemi proteici (ATPasi fibrillare), (Salmons)
proprietà fisiologiche (resisten a alla fatica)
Altri cofattori:
-spasticità
-modifiche microcircolo
-patologie secondarie e terziarie
contribuiscono ad indurre ulteriori modificazioni
nell’assetto morfologico, istoenzimologico e funzionale dei
muscoli sottolesionali
(Lotta, Bocchi e Scelsi
2001)
SCI
MORFOMETRIA e MORFOLOGIA (muscoli sottolesionali – retto
femorale)
-progressiva riduzione diametro delle fibre dal 1°
mese e direttamente proporzionale all’epoca della
lesione midollare
-nel periodo del 7° - 9° mese presenza di fibre
atrofiche angolate e di fibre “target” o “targetoidi” per
distribuzione diversa degli ezimi interni alle fibre
-correlazione con il disuso
-frequente associazione di segni di segni di
sofferenza delle cellule anteriori e di degenerazione
trans-sinaptica
-dopo 10 – 17 mesi riduzione della dimensione dei
fascicoli con infiltrazione lipidica e fibrosi
endomesiale
-presenza di modificazioni di tipo miopatico come
nuclei interni e vacuolizzazioni dovuti all’accumulo di
lipidi
Atrofia delle fibre di tipo II nelle fasi precoce della paraplegia
( ATPasi pH 9.6 x 150)
Paraplegia: aspetti di atrofia da denervazione e alterazioni di tipo miopatico
( fibre target), 6 mesi dalla lesione, m. quadricipite.(NADH; X 250)
Modificazioni ultrastrutturali della fibra muscolare
-il sarcolemma delle fibre atrofiche presenta proiezioni irregolari
contenenti mitocondri
-il reticolo sarcoplasmatico risulta dilatato con grani di glicogeno
al suo interno e vacuoli lipidici:
queste alterazioni sono simili a quelle riscontrate in corso di
ipossiemia muscolare
-l’apparato miofibrillare presenta perdita e rottura di filamenti,
anormalità dellla linea z che presenta interruzioni ed
estroflessioni
-i mitocondri si presentano generalmente di piccole dimensioni
mostrando dilatazioni e inclusioni microcristalline in rapporto
alla ridotta utilizzazione dei substrati energetici costituiti dai
lipidi
Disorganizzazione miofibrillare con perdita di miofilamenti e
Frammentazione della linea zeta. 6 mesi dall’esordio del trauma
M.E: 10.000 X
Accumulo di gocce lipidiche tra le miofibrille. Paraplegia a 7 mesi
dal trauma.
M.E: 10.000 X
Composizione delle fibre
-In precoci periodi ( 1-4 mesi) evidente atrofia preferenziale del
tipo di fibre II cui seguono al
-4° - 9° mese atrofia di entrambi i tipi di fibre con una riduzione
percentuale delle fibre di tipo I°,
-al 10° - 17° mese pur nella atrofia di entrambi i tipi si assiste ad
una predominanza delle fibre di tipo II°; si notano
frequentemente forme intermedie di tipo IIb
-la relativa predominanza di fibre di tipo II° nelle paraplegie di
lunga data può spiegare il problema della affaticabilità
muscolare incontrata durante gli esercizi o nella FES;
- è probabile che la perdita del controllo motoneuronale
superiore e la spasticità possa indurre fenomeni di
trasformazione di tipo da I° a II°.
-La stimolazione elettrica può modificare questa trasformazione
tipologica ( Mohr, Andersen)
Modificazione temporale del trofismo e della tipologia delle U.M.
Atrofia precoce fibre II° tipo
Successiva atrofia I° tipo che lascia spazio alla fastizzazione
Modificazioni capillari
conversioni tipologiche
Ipoatrofia preferenziale delle fibre di tipo II ( scure), paziente
paraplegico con lesione da un mese, ATPasi PH 9,6
Atrofia preferenziale delle fibre di tipo I ( nere), paraplegia a 8 mesi
dalla lesione; ATPasi PH 4,6
Paraplegia ad 8 mesi: atrofia tipo I ( nere), presenza di fibre IIb con
Colorazione intermedia, ATPAsi PH 4.67.
Microcircolo
Le alterazioni del microcircolo sono un’importante causa delle
degenerazioni miopatiche osservate nelle fibre muscolari e
simili in pazienti con insufficienza venosa cronica. (Hopman,
Scelsi,Bocchi e Lotta)
-Nei
primi 4 mesi marcata dilatazione dei capillari ed edema
vasogenico inerstiziale ( fase dello shock e della flaccidità)
-progressivo ispessimento della parete arteriolare e
reduplicazione della lamina basale
-riduzione numerica dei capillari concomitante alla riduzione
delle fibre di tipo I°
-sono costantemente in pazienti con TVP,POA e PU
-queste manifestazioni risultano meno evidenti nei pazienti che
Marcato ispessimento della parete dei capillari e delle arteriole.
Spessore aumentato nella membrana basale. E.E. 250 X a 6 mesi
dalla lesione
Capillari con ispessimento della membrana che condiziona il met.
aerobico specie nelle fibre di tipo 1°. 4 mesi dall’esordio del trauma
M.E: 18.000 X
M.E: 7.900 x; bar 1: citoplasma rigonfio ed iperattivo, lamina basale
spessa e duplicata, numerose vescicole pinocitotiche nei periciti.
Multiple proiezioni endoteliali. Lume parzialmente occluso.
Strati discontinui della mb, ispessita che si associano a contatti
intercellulari allargati con rare vescicole pinocitotiche
M.E: 15600 x; bar 0,5
Linf.
Normale
Mieloleso
Mieloleso
Lume dilatato pieno di linfa e di vescicole pinocitotiche
Connettivo perivascolare disorganizzato dall’edema, Morphological changes in the skin micro
lymphatics in recently injured paraplegic
giunzioni endoteliali aperte.
patients
M.E: 1200 x; bar 1mu
PARAPLEGIA- 1995 R.Scelsi, R.Bocchi and S.Lotta
Pazienti
mielolesi
20 ± 2 / mm2
Pazienti non
mielolesi
56 ± 4 / mm2
p= 0,000001
Normale
Densità capillare
Elevato n° di endoteli proliferanti Ki – 67 positivi ( 300 X )
Mielolesione
Scarso n° di endoteli proliferanti Ki – 67 positivi ( 300 X )
Conclusioni
Le condizioni della Unità Motoria dopo SCI del Microcircolo e
del Potenziale di reversibilità delle modificazioni descritte sono
motivo di riflessione nel formulare il programma riabilitativo
Corretta attribuzione delle atrofie al disuso (disuse) o alla
malattia
(disease)
E’ lecito pensare che almeno entro certi ambiti possono essere
programmati da pre-esercizi che conservino la tipologia
originale del muscolo
Le modificazioni del microcircolo che si presentano come
fenomeni sincroni alla ingravescente atrofia a cui
patogeneticamente possono contribuire sottolineano
l’importanza di una corretta emodinamica distrettuale per una
salvaguardia del trofismo tessutale e nell’ottica di prevenzione
dellle complicanze ( TVP, POA, PU)
Possibile unica interpretazione patogenetica
delle complicanze( t.v.p., decubiti,p.o.a.,atrofia)
-ruolo di prevenzione delle alt. di microcircolo:
FES
Carico precoce
Impiego ortesi per il cammino
Profilassi correttta ed aggiornata di TVP
Terapia TVP
Posture in scarico aaii
Precoce mobilizzazione
Contenimento osteoporosi vasogenica
Quality of Life and Management of Living Resources
RISE
Use of electrical stimulation to restore standing in paraplegics with long-term
denervated degenerated muscles (DDM)
Functional Electrical Stimulation (FES) will restore
muscle tissue
muscle function
ability to rise
Figure: CT-scans through the mid-quadriceps
region of the thigh of two different paraplegic
patients, about 4 years post-injury. Left - of a
patient with a conus cauda lesion, right - of a
patient with a spastic lesion.
