fattori che condizionano l`assorbimento di un farmaco

Corso di
“Farmacologia”
Definizioni
1
D. Richard Howland, Mary J Mycek
Le basi della farmacologia
Zanichelli
M.Amico Roxas, A.P. Caputi, M. Del Tacca
Compendio di farmacologia generale e speciale
UTET
www.borracci.altervista.org
[email protected]
2
3
LA FARMACOLOGIA, SCIENZA CHE STUDIA
I FARMACI, COMPRENDE:
FARMACODINAMICA
Studia i meccanismi d’azione dei farmaci e gli effetti
biochimici e fisiologici degli stessi.
FARMACOCINETICA
Studia i movimenti del farmaco nell’organismo.
FARMACOTERAPIA
Studia l’impiego dei farmaci nella prevenzione e trattamento
delle patologie.
TOSSICOLOGIA
Studia gli effetti nocivi dei farmaci e più in generale di
qualsiasi sostanza chimica.
4
DEFINIZIONE DI FARMACO
dell’Organizzazione Mondiale della Sanità
“Qualunque sostanza usata allo scopo di modificare o
studiare funzioni fisiologiche o stati patologici a beneficio
di chi la riceve”
DEFINIZIONE DI PLACEBO
“Sostanza farmacologicamente inerte che può
provocare un effetto sul paziente, sintomo, malattia”
L’EFFETTO DI UN FARMACO E’ LEGATO SIA ALLA SUA ATTIVITA’
5
SPECIFICA CHE ALL’EFFETTO PLACEBO
Per EFFICACIA CLINICA di un farmaco si
intende la sua capacità di modificare in senso
positivo, la storia naturale di una malattia, cioè di
ridurre la mortalità, la durata di una patologia, di
eliminare i sintomi o di migliorare la qualità della
vita del paziente.
L’efficacia clinica di un farmaco si può
determinare solo attraverso le sperimentazioni
cliniche condotte secondo regole precise.
6
Origine dei farmaci
I farmaci possono essere NATURALI o di SINTESI
I naturali possono essere di origine:
• Minerale
es. bicarbonato
• Vegetale
es. digitale
• Animale
es. insulina
• Biologica
es. penicillina
I sintetici possono essere:
Analoghi di sostanze naturali (es. aspirina)
Molecole chimiche non presenti in natura (es. diazepam)
Va anche ricordato che farmaci (es. insulina, interferone, ecc.) possono
essere prodotti utilizzando la BIOTECNOLOGIA (uso integrato di
microbiologia, biochimica e ingegneria genetica in ordine all’applicazione
della potenziale capacità di microrganismi, colture di tessuti o loro parti a
7
produrre proteine)
Specialità medicinale
E’ il nome di fantasia con il quale le industrie farmaceutiche
mettono in commercio un farmaco. Una specialità medicinale
è costituita dal farmaco o principio attivo e da eccipienti
(sostanze solide o semisolide quali vaselina, amido, ecc.) o
veicoli (sostanze liquide, quali acqua, olio, alcool, ecc.)
Esempio: il VALIUM (specialità medicinale) in capsule contiene
DIAZEPAM (principio attivo) + amido, talco, lattosio (eccipienti)
Una specialità medicinale può essere presente sul mercato
sotto forma di diverse confezioni che differiscono tra loro o
per la forma farmaceutica (compresse, supposte, sciroppo,
iniezioni, ecc.) e/o per il dosaggio
Esempio: il TENORMIN (atenololo, beta-bloccante, antiaritmico)
Compresse da 100 mg
Fiale per somm. endovenosa 5mg/10ml
8
9
Uno stesso farmaco (principio attivo) può essere contenuto in
più specialità medicinali, che possono essere identiche tra di
loro o differire per dosaggio e/o formulazione
Esempi
AMOXICILLINA (principio attivo, penicillina):
Alfamox, Amoflux, Amosol, Amox, Amoxillin, Amoxina,
Bradimox solutab, Dodemox, Drupox, Genimox, Hydramox,
Mopen, Moxiren, Neo-ampiplus, Neotetranase, Oralmox,
Pamocil, Simoxil, Simplamox, Sintopen, Velamox, Zimox
(specialità medicinali)
ACIDO ACETILSALICILICO (principio attivo, FANS):
Acesal, ASA Ratio, Aspirina, Aspirinetta, Aspro, Bufferin,
Cardioaspirin, Cemirit, Kilios (specialità medicinali)
10
Le specialità medicinali possono essere
MONOCOMPOSTE, cioè contenere 1 solo principio attivo;
POLICOMPOSTE, cioè contenere più di un principio attivo.
Queste ultime sono anche dette di ASSOCIAZIONE
Esempi di specialità policomposte:
BACTRIM (specialità medicinale) contiene due principi attivi
con attività antibatterica: sulfametoxazolo + trimetoprim
RIFATER (specialità medicinale) contiene tre principi attivi
con attività antitubercolare: isoniazide + pirazinamide +
rifampicina
BLOPRESID (specialità medicinale) contiene due principi attivi
con attività antiipertensiva: candesartan cilexetil +
idroclorotiazide
11
Specialità monocomposta
Specialità policomposta
12
Con il termine di farmaci generici si intendono i principi
attivi commercializzati con la loro denominazione comune
internazionale o con la denominazione scientifica seguita
dal nome del produttore.
Esempi:
AMOXICILLINA (denominazione comune internazionale)
NIMESULIDE DOROM (denominazione comune
internazionale + nome del produttore).
Per essere commercializzato in Italia un farmaco a
denominazione generica deve avere le seguenti
caratteristiche:
• protezione brevettale scaduta
• uguale composizione in termini di principi attivi, forma
farmaceutica ed indicazioni terapeutiche rispetto ad una
13
specialità medicinale autorizzata
14
Sia le specialità medicinali che i farmaci a
denominazione generica sono accompagnati da un
foglietto illustrativo che contiene:
• la descrizione dei principi attivi e degli eccipienti (o
veicoli) da cui è composto;
• l’indicazione della forma farmaceutica, del dosaggio e
della via di somministrazione;
• le indicazioni terapeutiche per le quali è autorizzato
l’uso;
• le controindicazioni, le avvertenze, le reazioni avverse
principali e l’eventuali interazioni con altri farmaci
Non sempre quanto riportato nei foglietti illustrativi è
sufficientemente chiaro e/o veritiero (soprattutto questo avveniva in
passato); per questo i foglietti illustrativi vengono anche chiamati
“bugiardini”
15
Lo sviluppo di un farmaco oggi
Studi pre-clinici
Studi clinici
Fase registrativa
FASE I
(soggetti sani, ~20-80)
Richiesta di
commercializzazione
Studi su animali
FASE II
(pazienti, ~100-200)
Valutazione delle autorità
sanitarie (EMEA)
Richiesta autorizzazione
alla sperimentazione
FASE III
(pazienti, ~1000-3000)
Scoperta e selezione
delle molecole
16
Obiettivi degli studi pre-clinici
a
1 FASE
• Caratteristiche farmacodinamiche
– Effetto principale
– Effetti collaterali
– Durata dell’effetto
• Tossicità acuta
– Variazioni dei parametri
vitali
– Determinazione DL50
•Stabilità chimica
DURATA: 2-3 anni
2a FASE
Parametri farmacocinetici
Assorbimento
Distribuzione
Metabolismo
Eliminazione
Tossicità subacuta e cronica
Alterazioni funzionali
Alterazioni
anatomopatologiche
Effetti teratogeni
Effetti sulla fertilità
Effetti sul periodo peri- e
post-natale
Prove di mutagenesi
Prove di cancerogenesi
Tecnica farmacuetica
Formulazione
Dosaggio
17
Sperimentazioni cliniche di fase I
OBIETTIVI
• Tollerabilità nell’uomo
• Dati di farmacocinetica
• Schema di dosaggio da impiegare nella fase II
SOGGETTI
• Da 20 a 80 volontari sani (o pazienti in caso di
farmaci ad alta tossicità)
DURATA
• 1-2 anni
18
Sperimentazioni cliniche di fase II
OBIETTIVI
• Definizione della efficacia e tollerabilità nei
pazienti
• Individuazione del rapporto dose/effetto
SOGGETTI
• 100-200 pazienti
DURATA
• 1-2 anni
19
Sperimentazioni cliniche di fase III
OBIETTIVI
• Acquisizione di dati di efficacia e tollerabilità su un
ampio campione
• Verifica del significato clinico delle interazioni
farmacologiche prevedibili
• Definizione finale del rapporto dose/effetto
SOGGETTI
• 1000-3000 pazienti
DURATA
• 3-4 anni
20
Criteri fondamentali per una corretta
sperimentazione clinica di fase III sui farmaci
 Presenza di un gruppo di controllo (miglior farmaco
già esistente o in sua mancanza il placebo)
 Randomizzazione dei pazienti (assegnazione casuale)
 Cecità
 Definizione dei criteri di inclusione ed esclusione dei
pazienti
 Rappresentatività del campione rispetto alla popolazione
che assumerà il farmaco e sua adeguata dimensione
21
Criteri fondamentali per una corretta
sperimentazione clinica di fase III sui farmaci
 Definizione chiara degli obiettivi (end-points)
dello studio
 Analisi dei risultati in base a “intention to
treat” o “by treatment”
 Eticità della sperimentazione
 Consenso informato dei partecipanti
22
Dalla necessità terapeutica
al consumismo farmacologico
Con l’avvento dell’industria farmaceutica i farmaci sono
progressivamente diventati dei beni di consumo al pari di
altri prodotti industriali. Una propaganda sempre più spinta,
al limite del lecito, ha portato ad un iperconsumo di farmaci,
che vengono indicati come soluzione per qualsiasi problema
(dalla mancanza di memoria, all’aumento della performance).
Il numero di farmaci in commercio è elevato e non sempre i
dati sulla loro efficacia sono supportati da evidenze
scientifiche. L’altra faccia del problema è rappresentata
dalla diseguaglianza nella disponibilità dei farmaci a livello
mondiale (differenza tra i Paesi ricchi e quelli poveri).
23
Farmacocinetica
(assorbimento, distribuzione)
24
Somministrazione
del farmaco
•Disgregazione del composto
•Soluzione dei principi attivi
Farmaco disponibile
per l’assorbimento
•Assorbimento
•Distribuzione
•Metabolismo
•Escrezione
Farmaco
disponibile per
l’azione
III Fase
(farmacodinamica)
Fasi dell’azione
farmacologica
I Fase (farmaceutica)
Disponibilità
farmaceutica
II Fase (farmacocinetica)
Disponibilità biologica: biodisponibilità
Azione sui recettori
nei tessuti bersaglio
Effetto
25
FARMACOCINETICA
Studia i movimenti del farmaco nell’organismo. Le varie fasi della
cinetica di un farmaco sono:
Assorbimento
Passaggio del farmaco dalla sede di applicazione al sangue attraverso
le membrane biologiche
Distribuzione
Distribuzione del farmaco dal sangue ai diversi compartimenti
dell’organismo
Metabolismo
o Biotrasformazione
Modificazioni chimiche che il farmaco subisce nell’organismo,
principalmente ad opera del fegato
Escrezione
Eliminazione del farmaco dall’organismo, prevalentemente avviene ad
opera del rene
26
ASSORBIMENTO
L’entità e la velocità di assorbimento di un
farmaco dipendono essenzialmente dalla:
1.
2.
3.
4.
Via di somministrazione
Forma farmaceutica
Liposolubilità del farmaco
Per la via orale dal pH dell’ambiente e
dalla costante di dissociazione del
farmaco (pKa)
27
28
Principali vie di somministrazione dei farmaci
Enterali
(in cui si utilizza l’apparato gastroenterico)
1. Orale
2. Sublinguale, transmucosale
3. Rettale
29
Principali vie di somministrazione dei farmaci
Parenterali
(diverse rispetto all’apparato
gastroenterico)
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Endovenosa
Intramuscolare
Sottocutanea
Intradermica
Inalatoria
Intratecale
Intrarteriosa
30
Ordine decrescente delle principali vie di
somministrazione in relazione alla velocità
ed entità dell’ASSORBIMENTO
1. Endovenosa
(non c’è la fase di assorbimento)
2. Inalatoria
3. Sublinguale, transmucosale
4. Sottocutanea
5. Intramuscolare
6. Intradermica
7. Rettale
8. Orale
31
Principali vie di somministrazione dei farmaci
Topiche
1. Cutanea senza assorbimento
2. Cutanea con assorbimento
(transdermica)
32
FATTORI CHE CONDIZIONANO L’ASSORBIMENTO
DI UN FARMACO
Per assorbimento si intende il passaggio del farmaco dall’ambiente
esterno alla circolazione sistemica
Caratteristiche del farmaco: massa molecolare, stato fisico,
carica, stabilità, solubilità….
Proprietà dell’organismo: morfologia e dimensioni della
superficie assorbente, perfusione dell’area assorbente, specie,
razza, età, stato nutrizionale, stato di salute…..
Caratteristiche dell’esposizione: dose, via di somministrazione,
durata del contatto con la superficie assorbente….
Fattori esogeni: formulazione, interazione con altre sostanze,
condizioni fisiche (es. temperatura)…..
33
MEMBRANA CELLULARE
La membrana cellulare è costituita da un
doppio strato fosfolipidico le cui teste
idrofile formano le superfici interna ed
esterna e le code idrofobe si uniscono al
centro della membrana.
Il doppio strato ha uno spessore di circa 4,5 nm. Le proteine, che costituiscono gli altri
componenti della membrana, possono essere di due tipi. Alcune dette periferiche sono
disposte su entrambe le facce della membrana, altre dette integrali penetrano nella
membrana e l’attraversano completamente.
Influenzano l’assorbimento…..
 Flusso ematico
 Superficie totale disponibile
 Tempo di contatto
 pH dell’ambiente e pKa del farmaco
34
Assorbimento di un farmaco
Comporta il passaggio di membrane cellulari
Si distingue generalmente in:
 Passivo secondo il gradiente di concentrazione (gran
parte dei farmaci)
 Attivo ad opera di proteine trasportatrici e
dipendente dall’ATP
 L’assorbimento secondo gradiente di concentrazione
(passivo) può avvenire soltanto quando il farmaco è
liposolubile, quindi non ionizzato.
 Poiché la gran parte dei farmaci presenta una carica
sulla molecola, il pH influenza lo stato di ionizzazione
della molecola e quindi il suo assorbimento
35
I diversi
meccanismi
dell’assorbimento
dei farmaci
36
37
Via Orale (per os)
Vantaggi
Semplice
Economica
Ben accetta dal paziente
Possibilità di intervenire in caso di errore
Utile nelle terapie protratte
38
Via Orale (per os)
Svantaggi
Non adatta per farmaci distrutti dall’acidità gastrica
o dagli enzimi digestivi
Possibile interazione con il cibo
Assorbimento variabile sia come entità che
velocità
Effetto del primo passaggio epatico
Inadatta per soggetti non cooperanti (neonati,
pazienti incoscienti, ecc.) o che vomitano
Non indicata nei casi in cui si vuole un effetto
immediato
39
BIODISPONIBILITÀ
La biodisponibilità di un farmaco rappresenta la
percentuale della quantità di farmaco somministrata
(dose) che raggiunge la circolazione sistemica.
Ad esempio un farmaco con una biodisponibilità del
80% vuol dire che un 20% della quantità somministrata
non ha raggiunto la circolazione sistemica.
Questo è legato a due processi: l’assorbimento (di fatto
è impossibile che un farmaco somministrato per via
orale venga assorbito completamente) e il metabolismo
di primo passaggio epatico (vedi figura successiva).
Ovviamente quando un farmaco è somministrato per
via endovenosa la sua biodisponibilità è del 100%.
40
L' Effetto di primo passaggio epatico è un fenomeno del metabolismo di
un farmaco che si verifica quando la concentrazione del farmaco stesso
viene ridotta in modo consistente prima che esso raggiunga tutto
l'organismo.
Quando un farmaco viene somministrato, soprattutto per via gastro
intestinale, passa dal sistema portale (circolo sanguigno della vena porta
che si trova nel fegato), prima di essere immesso nel circolo sistemico.
Nel passaggio dal fegato una parte più o meno variabile di farmaco viene
metabolizzata e quindi non raggiunge il circolo sistemico.
La quota di farmaco che raggiunge la circolazione sistemica si chiama quota
biodisponibile.
L' effetto di primo passaggio può limitare così notevolmente la
biodisponibilità di un farmaco somministrato per via orale, da costringere
ad impiegare altre vie di somministrazione.
Le vie di somministrazione alternative come l'intravenosa, l'intramuscolare
e la sottolinguale evitano l'effetto first-pass in quanto consentono al
farmaco di essere assorbito direttamente nella circolazione sistemica.
I sistemi enzimatici primari che influiscono sull'effetto first-pass di un
farmaco sono gli enzimi del lume gastrointestinale, quelli della parete
intestinale, gli enzimi batterici e quelli epatici.
41
Schema della circolazione sanguigna dell’app. gastroenterico
42
Calcolo della
BIODISPONIBILITÀ
43
Via Sublinguale
Vantaggi
Passaggio diretto (evitando il filtro
epatico) nella circolazione sistemica
Effetto rapido
Utile per l’autosomministrazione al
bisogno
Possibilità di interrompere l’effetto
sputando la compressa
44
Via Sublinguale
Svantaggi
Irritazione della mucosa
Inadatta per uso regolare e frequente
Necessità di evitare la deglutizione
45
Via Rettale
Vantaggi
Utile nel caso di vomito, paziente
incosciente, bambini piccoli
Per somministrazione di farmaci irritanti
per lo stomaco
Per azione locale (es. purganti irritativi)
Si evita in parte il filtro epatico
46
Via Rettale
Svantaggi
Materiale fecale può interferire con
l’assorbimento
Possibile irritazione locale
Non particolarmente gradita dai pazienti
47
Via Endovenosa (e.v. o i.v.)
Vantaggi
Azione rapida: utile nelle situazioni di
emergenza e per ottenere un’elevata
concentrazione di farmaco nel sangue
Precisione nel dosaggio
Possibilità di somministrare volumi
notevoli
Possibilità di somministrare sostanze
irritanti
Utilizzabile nei pazienti incoscienti
48
49
Via Endovenosa (e.v. o i.v.)
Svantaggi
Maggior rischio di gravi effetti avversi (flebiti,
embolie, shock anafilattico, infezioni)
Nel caso di errore (dosaggio o forma
farmaceutica non idonea) non è possibile
evitare gli effetti avversi provocati
Non particolarmente gradita dai pazienti
50
Via Intramuscolare (i.m.)
Vantaggi
Assorbimento rapido
Possibilità di utilizzo nei pazienti
incoscienti
Più sicura rispetto alla via e.v.
Adatta anche per preparati deposito
(ritardo)
51
Via Intramuscolare (i.m.)
Svantaggi
Provoca talora dolore nella sede d’iniezione
Non si possono somministrare farmaci
necrotizzanti
52
Via Inalatoria
Vantaggi
Assorbimento estremamente rapido
Si evita il filtro epatico
Possibilità di autosomministrazione
Utile anche per azione locale
Adatta per somministrazione di gas
(anestetici)
53
Via Inalatoria
Svantaggi
Minor controllo del dosaggio
Necessità di apparecchiature particolare
Possibilità di irritazione locale
54
Via Sottocutanea
Vantaggi
Azione rapida
Adatta per preparati deposito
Possibilità di autosomministrazione
55
Via Sottocutanea
Svantaggi
Non adatta per sostanze irritanti
Assorbimento scarso in pazienti con
insufficienza circolatoria periferica
Iniezioni ripetute possono provocare
lipoatrofia con conseguente scarso
assorbimento
56
Via Cutanea
 Utilizzata generalmente per un’azione locale a livello della cute
stessa o del derma, talvolta si utilizza anche per ottenere un
effetto sistemico (ad esempio con i cerotti transdermici). Per
avere o aumentare questo effetto è possibile fare delle
manipolazioni: l’occlusione prolungata della superficie cutanea con
plastica risulta più efficace dell’operazione di stripping con nastro
adesivo (cioè l’eliminazione dello strato corneo), e la
combinazione dei due metodi ha un effetto sinergico. Ciò permette
di raggiungere concentrazioni di farmaco superiori a quelle
misurabili dopo somministrazione orale. Bisogna considerare che
la diffusione in profondità avviene a forma di cono con la base
verso l’alto e perciò per avere una esteso interessamento a livello
di muscolatura sottocutanea è necessario applicare sulla
epidermide il farmaco in maniera estesa. L’assorbimento cutaneo
di farmaci varia a seconda della zona corporea: è massima per
cuoio capelluto, fronte, mandibola, ascella, scroto è minima per
palmo, caviglia, arco plantare.
57
Via Cutanea
 Se la cute è lesionata possono essere assorbiti farmaci altrimenti
non assorbibili o si può aumentare l’assorbimento.
 Forma particolare di somministrazione per via cutanea è la
ionoforesi: cioè l’impiego di corrente elettrica continua che
favorisce l’assorbimento del farmaco.
Esempi:
Scopolamina come anticinetosico
Nitroglicerina per trattamento angina pectoris
Fentanyl per il dolore grave oncologico
58
Altre comuni sedi di somministrazione
di farmaci per azione locale
Naso (gocce, spray)
Vagina (ovuli, candelette, irrigazioni, creme)
Orecchio (gocce)
Occhio (colliri, pomate, bagni oculari)
59
FATTORI CHE POSSONO MODIFICARE
L’ASSORBIMENTO DEI FARMACI
Via Orale
Interferenza con il cibo
Diarrea (aumentata peristalsi intestinale)
Vomito
Interazione tra farmaci
Condizioni di malassorbimento (anziani)
Resezioni gastriche o intestinali
Stenosi pilorica
60
Farmaci e cibo
In generale la somministrazione di un farmaco per os
lontana dai pasti comporta un assorbimento più rapido e
completo.
La somministrazione in vicinanza dei pasti può limitare i
fenomeni irritativi alle mucose.
Alcuni farmaci possono interagire con determinati alimenti,
ad esempio le tetracicline (antibatterici) si legano al calcio
contenuto nel latte (o formaggi) e questo impedisce il loro
assorbimento.
Per somministrazione prima dei pasti si intende:
da 30 a 0 minuti prima del pasto
Per somministrazione dopo i pasti si intende:
entro 30 minuti dopo il pasto
Per somministrazione lontano dai pasti si intende:
3-4 ore prima o dopo il pasto
61
Esempi di interazioni con alimenti
 Tetracicline + alimenti (es. latte,
formaggi)
 Diversi farmaci + succo di pompelmo
 Farmaci che agiscono sul SNC + alcool
62
Altri esempi
L’eccessiva assunzione di caffeina (es. più di 6-10 tazze di caffè)
può inibire il metabolismo della teofillina
Cibi con elevato contenuto di grassi possono aumentare e cibi con
alto contenuto di carboidrati diminuire l’assorbimento di teofillina
Assumere furosemide (diuretico) insieme al cibo porta ad una
diminuzione (30% in meno) della biodisponibilità
Il cibo incrementa le concentrazioni plasmatiche del
propranolo o del labetalolo (BETA Bloccanti, antipertensivi)
Il succo di mirtillo può aumentare la disponibilità del warfarin
(anticoagulante) e quindi incrementare il rischio di emorragie. Cibi
ricchi di vitamina K possono contrastare al contrario l’effetto
anticoagulante del warfarin
63
FATTORI CHE POSSONO MODIFICARE
L’ASSORBIMENTO DEI FARMACI
Via Parenterale
Edemi e ascessi (via s.c.)
Insufficienza circolatoria periferica (i.m., s.c.)
Shock e fuoriuscita del farmaco dalla vena
(e.v.)
Interazione tra farmaci (vasocostrittori,
vasodilatatori)
64
E’ molto importante la solubilità del farmaco nel doppio strato lipidico, dato
dal COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE che indica come un farmaco si
distribuisce in una soluzione contenente H2O e olio:
COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE =
[farmaco] nella fase oleosa
[farmaco] nella fase acquosa
Se > 1 il farmaco è lipofilo e diffonde facilmente
Se < 1 il farmaco è idrofilo e non diffonde facilmente
Il coefficiente di ripartizione non è un parametro fisso, ma può variare in
diverse situazioni, per esempio:
• la maggior parte dei farmaci sono acidi o basi deboli, quindi il coefficiente
varia a seconda del pH dell’ambiente nel quale si trovano (questa variabile
può essere sfruttata anche per aumentare la velocità di eliminazione:
alcalinizzazione delle urine in caso di avvelenamento da barbiturici)
65
Influenzano l’assorbimento…..
 Flusso ematico
 Superficie totale disponibile
 Tempo di contatto
 pH dell’ambiente e pKa del farmaco
66
67
Grado di ionizzazione
Un Acido è non ionizzato in ambiente
acido
Una Base è non ionizzata in ambiente
basico
68
Influenzano l’assorbimento…..
 Caratteristiche della preparazione farmaceutica (es.
eccipienti, granulazione)
Variabilità farmacocinetica di 4 preparazioni di digossina
A
B1
B2
C
digossina plasmatica
 g/ml)
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
0,0
0
1
2
3
4
5
Tempo (h)
Le preparazioni farmaceutiche contenevano la stessa dose (0.25 mg/compressa) di
digossina ed erano assunte dagli stessi volontari con le stesse modalità. B1 e B2 erano
preparate dalla stessa ditta
69
ALTRI FATTORI CHE CONDIZIONANO
L’ASSORBIMENTO DI UN FARMACO
70
FATTORI CHE CONDIZIONANO L’ASSORBIMENTO
GASTROINTESTINALE
 Fase farmaceutica (disintegrazione e dissoluzione)
 Area della superficie di assorbimento
 Velocità del flusso ematico
 Resistenza al pH gastrico, agli enzimi dello stomaco, dell’intestino
e della flora intestinale
 Trasporto specializzato
 Circolo enteroepatico
 Effetto di primo passaggio
71
DISTRIBUZIONE DEI FARMACI
NELL’ORGANISMO
Il processo di distribuzione di un farmaco dal sangue ai
diversi compartimenti dell’organismo è influenzato da
diversi fattori:
 Caratteristiche chimico-fisiche del farmaco (in
particolare la sua liposolubilità)
 Vascolarizzazione degli organi (un farmaco raggiunge
più velocemente gli organi maggiormente perfusi dal
sangue, quali cuore, encefalo, fegato e rene, ricevono il
farmaco)
 Percentuale di farmaco legato alle proteine plasmatiche
 Presenza di particolari strutture anatomico/funzionali
(barriera placentare, barriera emato-encefalica)
72
SITUAZIONI CHE OSTACOLANO LA DIFFUSIONE DEI FARMACI
basso
spessa
coefficiente
ripartizione
spessore
barriera
alto
sottile
piccola
superficie
barriera
ampia
grande
Dimensione
molecola
piccola
SITUAZIONI CHE FACILITANO LA DIFFUSIONE DEI FARMACI
73
LEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE

LEGAME CON
ALBUMINA (farmaci acidi)
Bilirubin, Bile acids, Fatty
Acids,Vitamin C,
Salicylates,
Sulfonamides,Barbiturates,
Phenylbutazone,Penicillins,
Tetracyclines, Probenecid
albumina
LEGAME CON
1-2, 1-2, (farmaci basici)
Adenisine, Quinacrine,
Quinine, Streptomycin,
Chloramphenicol,
Digitoxin, Ouabain,
Coumarin
74
LEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE
farmaco libero ↔ farmaco legato
►Solo la quota di farmaco libero è capace di distribuirsi ai
tessuti
►Un elevato legame con le proteine rallenta il metabolismo e
l’eliminazione del farmaco
►La competizione tra farmaci per il legame alle proteine
raramente può causare interazioni farmacologiche clinicamente
importanti (es. warfarin e FANS)
75
76
I farmaci con alta affinità per l'albumina si
possono dividere in due classi, in
considerazione del fatto che la dose del
farmaco sia più grande o più piccola della
capacità di legame dell'albumina
1. Farmaci di classe I. Se la dose del
farmaco è inferiore alla capacità di legame
dell'albumina, allora il rapporto dose/capacità
è basso. I siti di legame sono in eccesso
rispetto al farmaco disponibile e la quota di
farmaco legato è alta. Questo è il caso dei
farmaci di classe I, che comprende la
maggioranza dei composti clinicamente utili.
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2. Farmaci di classe II. Questi farmaci sono
somministrati in dosi che eccedono
grandemente il numero di siti di legame
dell'albumina. Il rapporto dose/capacità è alto
e una quota relativamente alta di farmaco si
trova allo stato libero, non legata all'albumina.
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3. Importanza clinica dello spiazzamento
dei farmaci. Questa classificazione dei
farmaci acquista importanza quando un
paziente che assume un farmaco di classe I,
come la tolbutamide, riceve un farmaco di
classe II, come un sulfamidico. Normalmente,
la tolbutamide è legata per il 95%, e solo il
5% è libero. Questo significa che la maggior
parte del farmaco è sequestrata dall'albumina
ed è inerte per quanto concerne la capacità
di esercitare azioni farmacologiche. Se si
somministra un sulfamidico, esso spiazza la
tolbutamide dall'albumina, causando un
rapido aumento della concentrazione di
tolbutamide libera nel plasma, perché quasi il
100% è ora libero rispetto al 5% iniziale.
[Nota: la concentrazione di tolbutamide non
rimane elevata poiché il farmaco esce dal
plasma verso il liquido interstiziale e
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raggiunge un nuovo equilibrio.]
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Fattori che modificano il
legame farmaco-proteico
• Ogni modificazione del tasso di proteine
plasmatiche:
–
–
–
–
–
Insufficienza epatica
Insufficienza renale
Enteropatie
Parassitosi
Ustioni
• Se aumenta la quota libera:
– Aumento dell’effetto
– Aumento della velocità di eliminazione
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Siti di deposito cellulare
 I farmaci possono legarsi anche con costituenti
cellulari tissutali quali proteine, fosfolipidi,
nucleoproteine.
 Si possono così avere dei siti di deposito a livello di
alcuni tessuti nei cui confronti un farmaco ha un
particolare TROPISMO
 Esempi di tropismo:
Tetracicline (antibatterici) verso il tessuto osseo
Tiopentale (anestetico) verso il tessuto adiposo
Clorochina (antimalarico) verso il fegato
Amiodarone (antiaritmico) verso la tiroide
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Barriera ematoencefalica
Non rappresenta un ostacolo assoluto al passaggio degli xenobiotici nel
sistema nervoso centrale, ma fattori anatomici e fisiologici ne riducono
la permeabilità:
- le cellule endoteliali dei capillari cerebrali hanno giunzioni
serrate e i pori sono virtualmente assenti
- le cellule endoteliali stesse contengono un carrier proteico
ATP-dipendente in grado di trasportare alcune sostanze in
direzione del sangue
- i capillari del sistema nervoso centrale sono in gran parte
avvolti dai processi delle cellule gliali
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BARRIERA PLACENTARE
Il termine “barriera placentare” potrebbe far pensare che i farmaci
attraversano difficilmente la placenta, in realtà a parte poche
eccezioni tutti i farmaci passano la placenta e così prima l’embrione
e poi il feto sono esposti ai farmaci e ai loro effetti.
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