Fitoterapici immunostimolanti Diverse piante presentano la caratteristica di essere rimedi utili nell’aumentare la risposta immunitaria umana, proteggendo l’organismo dalle aggressioni esterne. Echinacea (E. angustifolia, E. purpurea, E. pallida) E’ una pianta originaria del Nord America appartenente alla famiglia delle Asteraceae, proposta per varie applicazioni mediche, come risultato di molteplici attività antimicrobiche ed immunomodulanti. Il fitocomplesso (radice e parti aeree) presenta una frazione polifenolica, costituita da derivati dell’acido caffeico (echinacoside, ac. cicorico, ac. clorogenico, ac. clorico); una frazione lipofila, costituita da un olio essenziale ricco di composti poliacetilenici e diverse Nisobutilamidi (echinaceina); una frazione polisaccaridica, costituita da polisaccaridi ad alto peso molecolare (arabinogalattani, fruttani, eteroxilani e xiloglucani). Sono presenti inoltre, acidi grassi, flavonoidi, acido oleico, linoleico, palmitico, sesquiterpeni e alcaloidi pirrolidinici. L’attività terapeutica dell’Echinacea comprende la stimolazione della risposta immunitaria, l’azione antibattericaantivirale soprattutto sulle vie respiratorie, l’azione cicatrizzante e l’azione antiflogistica (prostatiti, uretriti e patologie uro-genitali), inoltre presenta un’azione ACTH simile. Il meccanismo d’azione è molto complesso e secondo studi clinici sembrerebbe sia dovuto ad un aumento dell’attività dei fagociti (macrofagi e linfociti umani) e della liberazione di TNF. L’Echinacea pallida presenta una più spiccata azione antivirale. L’azione dell’echinacoside è particolarmente evidente sullo Staphylococcus aureus e in misura minore anche sull’Escherichia coli e sulla Pseudomonas aeruginosa. L’estratto alcolico di E. angustifolia ha dimostrato in vitro un’azione inibitoria nei confronti del Trichomonas vaginalis. Il fitocomplesso di Echinacea è utilizzato per cicli della durata di alcune settimane per più volte all’anno, utile per prevenire le infezioni, come il comune raffreddore o l’influenza ed infezioni genito-urinarie. L’Echinacea potrebbe causare epatotossicità e quindi non dovrebbe essere usata con altri farmaci epatotossici, quali gli steroidi anabolici, amiodarone, metotressato e chetoconazolo. Inoltre non dovrebbe essere somministrata insieme ad immunosoppressivi (ad es. corticosteroidi e ciclosporina). Studi clinici hanno documentato la sua azione inibitrice nei confronti dell’isoenzima CYP3A4. A tal proposito è sconsigliata l’associazione con l’etoposide, principio attivo citotossico, inibitore della topoisomerasi II, utilizzato nel trattamento del cancro del polmone, in quanto viene metabolizzato dal CYP3A4. L’Echinacea avrebbe infatti contribuito a causare una trombocitopenia profonda in alcuni pazienti trattati con etoposide. E’ necessario quindi evitare di associare l’Echinacea con altri farmaci chemioterapici che sono substrati del CYP3A4. E’stata inoltre evidenziata l’azione inibitrice dell’Echinacea nei confronti del CYP1A2 e del CYP2C9 se somministrata ad alte dosi. Anche se non sono ancora chiari gli effetti citotossici dell’Echinacea sulle cellule tumorali, ci sono studi clinici che dimostrano il suo utilizzo nella terapia antitumorale. Sembrerebbe infatti che l’estratto etanolico dei fiori di Echinacea con il loro principale composto, l’acido cicorico, avesse effetti su cellule umane di cancro del colon (Caco-2 e HCT-116). Sono stati esaminati gli effetti citotossici di estratti di fiori di Echinacea e acido cicorico sulla vitalità cellulare, l'attività della telomerasi, frammentazione del DNA, β-catenina, caspasi-9, e scissione di poli-ADP-ribosio polimerasi (PARP) di cellule umane del cancro del colon. Il trattamento con acido cicorico riduce l’attività della telomerasi in cellule HCT-116. Inoltre, l'acido cicorico ha efficacemente indotto l'apoptosi nelle cellule tumorali del colon, caratterizzate dalla frammentazione del DNA, l'attivazione della caspasi-9, il clivaggio di PARP e la sottoregolazione di β-catenina. L’Echinacea è considerata una pianta non tossica. Tuttavia, in rari casi, è stata associata a reazioni allergiche che possono essere anche gravi. Le reazioni allergiche sono rare, ma i pazienti con allergia o asma devono valutare attentamente il suo utilizzo. Sono stati riportati anche frequenti disturbi gastrointestinali. Anche se vi è una grande quantità di dati che indaga sull'efficacia dell’Echinacea, sulla sua sicurezza e sul monitoraggio degli eventi avversi. L’uso di Echinacea per un breve periodo è associato a un profilo di sicurezza relativamente buono, con un leggero rischio di eventi avversi transitori e reversibili. Inoltre durante la gravidanza è sconsigliato il suo utilizzo, in quanto ad alte dosi, può avere effetti tossici sull’apparato riproduttivo, causando infertilità. L’Echinacea purpurea è stata associata a diversi effetti indesiderati oculari. Inoltre l’effetto collaterale più comune è la sensazione di sapore sgradevole dopo somministrazione orale. Astragalo (Astragalus membranaceus) L’Astragalo è una pianta perenne appartenente alla famiglia delle Leguminosae, tipica della medicina tradizionale cinese e impiegata da sempre per la sua azione tonica e rafforzante. La droga dell’Astragalo è costituita dalla radice di Astragalus membranaceus (Fisch) Bge e Astragalus membranaceus var. mongholicus (Bge). Le radici contengono saponine triterpeniche (astragalosidi I, II, III, IV, V, VI, VII, isoastragalosidi I, II e polisaccaridi (astragalano e astraglucano). Inlotre sono presenti flavonoidi (isoflavoni, isoflavani e pterocarpani), amine biogene (colina, betaina e GABA). L’azione dell’Astragalo si esplica attraverso l’attivazione del RES, l’induzione di α- e γ- interferone, l’aumento dell'attività delle cellule T-helper e dell'attività chemiotattica dei macrofagi, l’inibizione della transcriptasi inversa dei retrovirus e della DNA polimerasi. L’Astragalo stimola il sistema immunitario e la sua azione è dovuta ad una aumento dell’attività dei linfociti T- dipendenti, dovuta ai polisaccaridi presenti nella droga che incrementano l’attività fagocitosica a livello del sistema reticolo-endoteliale. E’ stata dimostrata una forte attività anti-infiammatoria, ipotensiva, vasodilatatrice e spasmolitica. Un studio clinico ha chiarito l'effetto antinfiammatorio dell’Astragalo sulle vie aeree dopo aver stimolato l’asma allergico nei topi con ovoalbumina (OVA). L’estratto di Astragalo ha attenuato l’infiammazione polmonare, l’iperplasia delle cellule caliciformi e l’iperattività bronchiale nell’asma indotto da OVA, con diminuzione di eosinofili e linfociti nel liquido di lavaggio broncoalveolare. Inoltre, il trattamento estratto Astragalo ha ridotto l’espressione degli iniziatori allergici chiave (TH2) associati a citochine (interleuchina 4, interleuchina 5). E’ stato quindi riconosciuto un potenziale terapeutico dell’ estratto di Astragalo nel trattamento dell'asma, vista la sua azione inibitrice nei confronti dell'espressione del pathway di NF-kB. L’efficacia di Astragalo nelle malattie virali respiratorie supporta il suo utilizzo clinico, soprattutto durante l’inverno, riducendo l’incidenza e il decorso delle malattie da raffreddamento. Studi clinici hanno dimostrato l’aumento dei livelli di IgA e IgG in pazienti trattati per due mesi con somministrazione orale dell’estratto. Sono stati esaminati gli effetti e il meccanismo dell’Astragalo nella migrazione dei macrofagi e nel rilascio di mediatori della risposta immunitaria, attraverso lo studio dell’aumento dell’attività nei macrofagi dell’eparanasi (HPA), della migrazione cellulare, dei livelli di mRNA e della secrezione di IL-1β e TNF-α. Nei pazienti affetti da neoplasie l’Astragalo aumenta l’attività immunitaria, ripristinando la funzionalità delle cellule T depresse. Un ruolo importante è giocato dai polisaccaridi contenuti nell’Astragalo (APS) che presentano forti proprietà immunomodulanti. Uno studio scientifico ha impiegato APS come adiuvante del virus dell’epatite B (HBV), dimostrando la sua capacità di aumentare l’HBsAg-specifica e l’attività dei proliferazione delle celluleT. APS potrebbe anche indurre CD4 (+) a produrre IL-4, IL-2 e IFN-γ e migliorare l’espressione di CD8 (+). Oltre all’azione immunostimolante, l’Astragalo risulta essere un candidato per proteggere la pelle dall’infiammazione indotta da raggi UVB e dal fotoinvecchiamento. Dal momento che è stato evidenziata la capacità dell’Astragalo di aumentare il rischio di emorragie se usato contemporaneamente ad anticoagulanti (warfarin, eparina, clopidogrel e alcuni FANS). Gli esperimenti su animali e i dati di laboratorio hanno dimostrato l’interazione dell’Astragalo con βblocccanti, sedativi, ipnotici, colchicina, efedrina, alcaloidi della Rauwolfia e Sali di calcio. Inoltre è stata evidenziata la capacità dell’Astragalo di aumentare gli effetti dell’aciclovir e di ridurre gli effetti della ciclofosfamide. Farmaci antidiabetici o insulina possono interferire con i preparati di Astragalo. Pertanto è da evitare la cosomministrazione anche con piante che possono alterare la glicemia (Melone amaro e Gymnema) o che possono interferire da un punto di vista emocoagulativo (Panax, Gingko e Aglio). Uncaria: (Uncaria tomentosa) Pianta appartenente alla famiglia delle Rubiaceae, originaria della foresta amazzonica, ma conosciuta in Perù con il nome “artiglio del gatto”, dotata di proprietà immunomodulanti, antinfiammatorie e antiossidanti. La droga è contenuta nella corteccia, presente nella varietà bianca, gialla (più ricca di principi attivi) e rossa. L’azione immunostimolante è dovuta ad alcaloidi pentaciclici (mitrafillina, isomitrafillina, spiciofillina, uncarina, pteropodina, isopteropodina). Un altro chemiotipo di Uncaria produce principalmente alcaloidi tetra ciclici, dotati di attività ipotensiva e sedativa, che antagonizzano l’azione immnunostimolante dei pentaciclici. I glucosidi triterpenici dell’acido quinovico presentano attività antinfiammatoria in vivo e antivirale in vitro; i polifenoli (epicatechine e procianidine) hanno attività antinfiammatoria e antiossidante, contribuendo all’azione immunostimolante. La mitrafillina è il principale alcaloide ossindolico pentaciclico presente nell’estratto cloroformico della corteccia. Presenta un’attività nei confronti delle citochine coinvolte nel processo infiammatorio ed è stata studiata sia in vitro che in vivo, inibendo circa il 50% del rilascio di interleuchine (1α, 1β, 17 e TNF-α). Presenta un’azione simile al desametasone e riduce di circa il 40% la produzione dell’IL-4. L’Uncaria aumenta la capacità di attivare le cellule NK e i macrofagi. Studi clinici hanno analizzato il potenziale immunostimolante dell’estratto acquosoetanolico di Uncaria sulla progressione del diabete immuno-mediato. L'estratto, inafatti, modula la produzione di Th1 e Th2, con aumento dei livelli di IL-4 e IL-5. L’Uncaria può essere utilizzata come antiossidante, viste le sue proprietà antiapoptotiche, migliorando la riparazione del DNA. In un recente lavoro, è stato dimostrato che estratti di Uncaria tomentosa inibiscono la via di segnalazione delle MAP chinasi e alterano l’espressione delle citochine, aumentando l'espressione di IL-1β e inibendo l'espressione di TNF-α. Inoltre è stato studiato un “effetto contraccettivo”degli estratti di Unaria, in quanto determinano modificazioni istologiche a livello epiteliale dal parenchima dell’utero e delle ovaie in ratti con endometriosi. Altre ricerche hanno dimostrato l’efficacia dell’Uncaria nelle disfunzioni gastrointestinali e nella prevenzione di alcuni tumori. Gli estratti acquosi di Uncaria tomentosa privati di alcaloidi indolici hanno mostrato in vitro di indurre apoptosi e di inibire la proliferazione di cellule tumorali e in vivo di migliorare la riparazione del DNA, la risposta mitogenica e globuli bianchi. Le ricerche in vitro, hanno evidenziato la capacità inibente dell’Uncaria nei confronti del CYP3A4 e di conseguenza la possibilità di aumentare l’emivita e i livelli sierici di farmaci che vengono metabolizzati da questo isoenzima, come ad esempio, inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, inibitori delle proteasi, alcune benzodiazepine e la ciclosporina. Bibliografia: Testi Campagna P. Farmaci vegetali – Manuale ragionato di fitoterapia. Edizione Minerva Medica Maugini E. - Manuale di Botanica farmaceutica. Edizione Piccin, Padova Capasso F., De Pasquale R., Grandolini G., Mascolo N. Farmacognosia-Farmaci naturali, loro preparazioni ed impiego terapeutico. Spinger, Milano, Ultima Edizione. Articoli scientifici Alban-Castillo J, Robert G, Auberger P, Deharo E. Anti-inflammatory activity of Mitraphylline isolated from Uncaria tomentosa bark. J Ethnopharmacol. 2012;11;143(3):801-4. Allen-Hall L, Cano P, Arnason JT, Rojas R, Lock O, Lafrenie RM. 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