Ricerche Microbiologiche Standard
del Regno Unito
Ricerca di Esantema Colore Rosso
Emesso da Standards Unit, Microbiology Services, PHE
Linea Guida Clinica I G 7 I Emissione no: 2.1 I Data emissione 04.03.14 I Pagina 1 di 32
© Crown copyright 2014
Ricerca Esantema di Colore Rosso
Ringraziamenti
Le Procedure Standard del Regno Unito per le Ricerche Microbiologiche (SMI - Standards for
Microbiology Investigations) sono sviluppate sotto l'egida delaPublic Health England (PHE) in
collaborazione con il Servizio Sanitario Nazionale (NHS - National Health Service), la Sanità Pubblica
del Galles e con le organizzazioni professionali i cui loghi sono di seguito elencati sul sito web
http://www.hpa.org.uk/SMI/Partnerships. Le SMI sono sviluppate, revisionate e controllate da diversi
gruppi di lavoro che sono supervisionati da un comitato direttivo (consultare
http://www.hpa.org.uk/SMI/WorkingGroups).
Si ringraziano per contributi forniti i numerosi operatori dei laboratori clinici, gli specialisti e i laboratori
di riferimento che hanno fornito informazioni e commenti durante lo sviluppo di questo documento. Si
ringraziano i Revisori Medici per le modifiche apportate ai contenuti clinici.
Per ulteriori informazioni contattare:
Standards Unit
Microbiology Services Division
Public Health England
61 Colindale Avenue
London NW9 5EQ
E-mail: [email protected]
Website: http://www.hpa.org.uk/SMI
Le Procedure Standard del Regno Unito per le Ricerche Microbiologiche sono sviluppate con la
collaborazione di:
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Ricerca Esantema di Colore Rosso
Contenuti
RINGRAZIAMENTI .....................................................................................................................2
CONTENUTI ...............................................................................................................................3
TABELLA MODIFICHE ..............................................................................................................4
RICERCHE MICROBIOLOGICHE: PROCEDURE STANDARD DEL REGNO UNITO: SCOPO
E OBIETTIVO…………………………………………………………………….…………..…..5
SCOPO DEL DOCUMENTO ......................................................................................................8
INTRODUZIONE ........................................................................................................................8
1
ROSOLIA .........................................................................................................................11
2
ENTEROVIRUS B19 (PARVOVIRUS) INFEZIONE VIRALE (QUINTA MALATTIA.
ERITEMA INFETTIVO) ...................................................................................................12
3
MORBILLO (RUBEOLA) .................................................................................................14
4
INFEZIONE DA HHV-6 (ROSEOLA) ...............................................................................16
5
ESANTEMI DA ENTEROVIRUS INCLUDENTI MALATTIA DELLA MANO PIEDE E
BOCCA ) ........................................................................................................................17
6
INFEZIONE DA VIRUS DI EBSTEIN-BARR .................................................................19
7
INFEZIONE DA HIV ........................................................................................................19
8
INFEZIONE DA ARBOVIRUS .........................................................................................20
9
INFEZIONI DA FLAVIVIRUS ...............................................................................................20
10
INFEZIONI DA ALFAVIRUS ...........................................................................................21
11
INFEZIONI DA RICKETTSIA ..........................................................................................22
12
SIFILIDE .........................................................................................................................23
13
FEBBRE SCARLATTINOSA ...........................................................................................23
APPENDICE: TABELLA ESANTEMA ROSSO .......................................................................25
BIBLIOGRAFIA ........................................................................................................................27
La NHS Evidence ha accreditato la procedura usata dalla Public Health England per produrre Standads
per le Ricerche Microbiologiche.. L’accreditamento è valido per 5 anni dal Luglio 2011. Maggiori
informazioni sull’accreditamento sono disponibili sul sito www.nice.org.uk/accreditationn
Per le specifiche complete sul nostro consultare www,nice.org.uk/accreditation
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Tabella delle modifiche
Ciascun metodo SMI possiede una registrazione separata delle correzioni. Quelle attuali sono
specificate in questa pagina. Le precedenti modifiche sono disponibili presso la E-mail:
[email protected]
I documenti nuovi o revisionati devono essere controllati in ciascun laboratorio in accordo con il
sistema locale di gestione della qualità.
Modifica No/Data.
2/04.03.14
Emissione eliminata. no
2
Emissione inserita no.
2.1
Sezione(i) interessate/Pagina no. Modifica.
Il documento è stato inserito in un nuovo formato che
evidenzia il passaggio della Health Protection Agency alla
Public Health England.
Prima pagina/Frontespizio è stata ridisegnata.
Documento intero .
Rinominata la pagina di “Stato come Scopo” e Obiettivo
ed aggiornata in modo appropriato.
Loghi delle organizzazioni professionali sono stati
revisionati ed aggiornati.
Il contenuto scientifico rimane invariato.
Modifica No/Data.
1/11.11.11
Emissione eliminata. no
1
Emissione inserita no.
2
Sezione(i) interessate.
Modifica.
Intero documento
In precedenza QSOP 56 ora G 7
Documento presentato in nuovo formato
Sezione MNS importanti
Rimossa
Bibliografia
Bibliografia in parte aggiornata
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Ricerche Microbiologiche Standard del RU#: Situazione e
Obiettivo
Utilizzatori delle SMI
•
Nel Regno Unito sono principalmente destinate come risorsa generale ai
professionisti che operano nel campo della medicina di laboratorio. La consulenza
specialistica dovrebbe essere disponibile qualora necessaria.
•
Le SMI forniscono ai clinici informazioni in merito allo standard dei servizi di
laboratorio riferibili alle ricerche per la diagnosi delle infezioni nei loro pazienti e le
documentazioni forniscono indicazioni che facilitano la prenotazione elettronica di
test appropriati da parte dei reparti ospedalieri.
•
Le SMI forniscono gli standard per le ricerche microbiologiche anche ai responsabili
della sanità pubblica che devono considerarle come parte delle procedure da
adottare per la salute (sia clinica che pubblica) per la propria popolazione.
Informazioni di Base per le SMI
Le SMI comprendono algoritmi e procedure raccomandate che riguardano tutte le componenti del
processo diagnostico dalla fase pre-analitica (sindrome clinica) alle diverse fasi analitiche (prove di
laboratorio) e post-analitiche (interpretazione e comunicazione dei risultati).
Gli algoritmi delle sindromi sono corredati da informazioni più dettagliate contenenti consigli sulle
indagini per specifiche malattie e infezioni. Note orientative riguardano il contesto clinico, la diagnosi
differenziale e indagini appropriate per particolari condizioni cliniche. Le note orientative descrivono
metodologie di laboratorio essenziali che sono alla base della qualità, ad esempio la validazione della
prova.
La standardizzazione del processo diagnostico conseguente all'adozione delle SMI consente di
garantire in tutto il Regno Unito strategie d’indagine equivalenti nei diversi laboratori che è una
condizione essenziale per interventi di sorveglianza della salute pubblica, e per le attività di ricerca e
di sviluppo.
Coinvolgimento delle Organizzazioni Professionali
Lo sviluppo delle SMI è condotto in condizione paritaria da PHE, NHS,Royal College of Patholoogists
e organizzazioni professionali.
L'elenco delle organizzazioni partecipanti può essere trovato su sito
http://www.hpa.org.uk/SMI/Partnershipshttp. L'inclusione del logo di un’organizzazione in una
SMI implica il sostegno degli obiettivi e del processo di preparazione del documento. I rappresentanti
delle organizzazioni professionali fanno parte del Comitato Direttivo e dei Gruppi di Lavoro che
sviluppano le SMI. Le opinioni dei partecipanti non sono necessariamente quelle espresse da tutta
l'organizzazione che essi rappresentano. I rappresentanti agiscono da tramite con funzione di
collegamento bi-direzionale per informazione e dialogo. Le attività di rappresentanza sono ricercate
tramite un processo di consultazione.
#
Microbiologia è usato come termine generico per includere le due specialità di Microbiologia Medica riconosciute dal GMC (General Medical
Council), (che comprende Batteriologia, Micologia e Parassitologia) e la Virologia Medica.
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Le SMI sono sviluppate, rivisionate e aggiornate tramite un ampio processo di consultazione.
Assicurazione di Qualità
La NHS Evidence ha accreditato la procedura usata dai SMI Working Groups per produrre le SMI.
L’accreditamento è applicabile a tutte le linee guida emesse dall’Ottobre 2009. La procedura per lo
sviluppo delle SMI è certificata dalla ISO 9001:2008
Le SMI rappresentano una procedura standard di buona qualità pratica alla quale si devono attenere
per la propria attività tutti i laboratori di microbiologia clinica e di sanità pubblica del Regno Unito. Le
SMI sono accreditate dal NICE e non rappresentano gli standard minimi di attività, e neppure il più
alto livello di complesse indagini di laboratorio. Utilizzando le SMI, i laboratori dovranno tenere conto
delle esigenze locali e intraprendere ricerche addizionali qualora opportune. Le SMI aiutano i
laboratori a soddisfare i requisiti dell’accreditamento con la promozione di procedure d’elevata qualità
che possono essere verificate. Le SMI forniscono inoltre un punto di riferimento per lo sviluppo del
metodo
Le prestazioni della SMI dipendono da personale ben addestrato e dalla qualità dei reagenti e delle
attrezzature utilizzate. I laboratori dovrebbero assicurare che tutti i reagenti di tipo commerciale e
quelli messi a punto in laboratorio siano stati validati e che i risultati siano idonei allo scopo. I
laboratori devono partecipare a programmi di valutazione di qualità esterni ed eseguire le relative
procedure del controllo di qualità interno.
Coinvolgimento del Paziente e della Comunità
Nello sviluppo delle SMI i rispettivi Gruppi di Lavoro sono impegnati per favorire il coinvolgimento
dei pazienti e dell’opinione pubblica. Grazie al coinvolgendo pubblico, di operatori sanitari,
ricercatori e organizzazioni di volontariato, la SMI risultante sarà strutturalmente valida e atta a
soddisfare le esigenze dell'utente. L’opportunità di partecipazione per contribuire alla consultazione
è estesa al pubblico con l’accesso libero al nostro sito web.
Informazione della Gestione dei Dati Sensibili
La PHE è un’organizzazione che condivide le direttive Caldicott. Ciò significa prendere ogni
possibile precauzione per prevenire la diffusione non autorizzata di informazioni sui pazienti e di
garantire che le informazioni relative agli stessi siano mantenute in condizioni di sicurezza. Lo
sviluppo di metodi SMI è assoggetto agli obiettivi PHE di Uguaglianza
http://www.hpa.org.uk/webc/HPAwebFile/HPAweb_C/1317133470313.
I Gruppi di Lavoro SMI sono impegnati a raggiungere gli obiettivi di parità di consultazione efficace
con gli appartenenti al pubblico, i partner, le parti interessate ed i gruppi specialistici coinvolti.
Dichiarazione Legale
Mentre ogni cura è stata intrapresa per la preparazione delle SMI, la PHE e ogni altra
organizzazione di sostegno, deve, per quanto possibile in base a qualunque legge vigente,
escludere la responsabilità per tutte le perdite, costi, reclami, danni o spese derivanti da o connessi
all'uso di una SMI o con qualsiasi informazione ivi contenuta. Se si apportano modifiche a una SMI,
si deve porre in evidenza dove e da chi sono state effettuate tali modifiche.
Le conoscenze di base e la tassonomia microbica per la SMI sono le più complete possibili, al
momento della pubblicazione. Eventuali omissioni e nuove informazioni saranno considerate nel
corso della revisione successiva. Queste procedure standard (SMI) possono essere sostituite solo
da revisioni dello standard, azione legislativa, o in seguito ad indicazioni da parte dell’ente
accreditato NICE.
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Le SMI sono assoggettate a diritti d’autore che dovrebbero essere riconosciuti ove appropriato.
Citazione Suggerita per questo Documento
Public Health England. (2014). Investigation of Red Rash. UK Standards for Microbiology
Investigations. G 7 Emissione 2.1. http://www.hpa.org.uk/SMI/pdf.
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Scopo del Documento
Tipi di campione
Siero, tampone faringeo, linfociti sangue periferico, tamponi nasofaringei, liquidi vescicolari,
plasma, liquido crevicolare, urine, CMNP (Mononucleati periferici), feci
Scopo
Questa SMI descrive l’esame dell’Esantema di colore rosso.
Questa SMI deve essere usata congiuntamente con le altre.
1
Introduzione
Questa Linea Guida descrive l’identificazione delle infezioni i cui virus sono in grado di produrre
come sintomo principale della malattia un esantema di colore rosso. Gli esantemi possono essere
conseguenti all’infezione cutanea diretta, o ad un fenomeno secondario sostenuto dalla risposta
immunologica o all’interazione fra questa ed il virus a livello della cute. Nella maggior parte dei casi
gli esantemi insorgono per replicazione del virus in sede cutanea con sviluppo di lesioni tipicamente
vescicolari (poxviruses, herpes simplex, varicella-zoster), o nodulari (papillomavirus)1.
Gli esantemi possono essere morbilliformi (macule eritematose e papule) o scarlattiniformi (eritema
confluente a dermografismo bianco)1.
Gli esantemi virali e le intolleranze ai farmaci sono di solito morbilliformi, mentre quelli
scarlattiniformi sono di solito presenti nelle infezioni da batteri produttori di esotossine.
Gli ‘esantemi di colore rosso’ non vescicolari possono essere classificati nel modo seguente2:
Esantemi Papulari a Distribuzione Centrale (lesioni Primarie sul Tronco)
a. Virale
b
• Morbillo
• Rosolia
• Eritema infettivo (quinta malattia)
• Roseola infantum (esantema subitum, sesta malattia)
• Mononucleosi infettiva
• Infezione primaria da HIV
• Infezioni da Arbovirus inclusa la dengue
• Infezioni enterovirali non specifiche
Batterica
• Tifo
• Tifoidea
• Malattia di Lyme
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c.
Reazioni a farmaci
d
Malattie vascolare del collagene
•
Febbre reumatica
•
Malattia di Still
•
Lupus eritematoso sistemico
Esantemi Periferici (Inizialmente Periferici che si Estendono verso il
Centro
a.
b.
Virale
•
Malattia della mano, piede e bocca
•
Morbillo atipico
Batterica
•
Sifilide secondaria
•
Febbre maculosa delle Montagne Rocciose
Eritema Desquamativo Confluente
a. Scarlattina
b. Shock tossico stafilococcico
c. Shock tossico streptococcico della febbre maculosa delle Montagne Rocciose
d. Malattia di Kawasaki
Siero, tampone faringeo, linfociti sangue periferico, tamponi nasofaringei, liquidi vescicolari,
plasma, liquido crevicolare, urine, CMNP (Mononucleati periferici), feci
Gli esantemi infantili sono stati anche classificati numericamente secondo l’ordine con in quale
sono stati ritenuti entità separate. Secondo questa classificazione il morbillo è la Prima malattia, la
febbre scarlattinosa la Seconda, la rosolia la Terza, la malattia di Filatow-Dukes (possibile
scarlattina stafilococcica) la Quarta, l’eritema infettivo la Quinta, e la Roseola infantum la Sesta
malattia3.
Questi agenti eziologici sono le principali cause di esantema di colore rosso spesso diagnosticati
dai laboratori di virologia. Si deve notare che gli esantemi di colore rosso sono espressioni frequenti
dell’esordio di numerose infezioni ad eziologia virale, quali EBV e CMV. Sono pure una
manifestazione di altri agenti diagnosticati in questi laboratori, quali il Toxoplasma gondii e dai
laboratori di microbiologia, come gli Streptococchi. Il medico deve pure conoscere le cause di tipo
non infettivo che provocano l’esantema di colore rosso, quali le reazioni allergiche e la Sindrome di
Kawasaki
Diagnosi diEesantemi Colore Rosso (Esantema)
E’ fondamentale raccogliere l’anamnesi clinica, includente informazioni su cure, viaggi recenti,
descrizione dell’evoluzione dell’esantema o qualsiasi recente contatto con soggetti con analoghe
manifestazioni; queste informazioni devono essere raccolte prima di considerare gli opportuni
accertamenti per la conferma di laboratorio e la formulazione della diagnosi clinica. Molti casi sono
diagnosticati clinicamente se sono presenti riscontri patognomonici, quale la presenza di guancia
schiaffeggiata nell’eritema infettivo, il tipico caso di morbillo con rinite, congiuntivite, febbre ed
esantema morbilliforme diffuso. E’ noto quanto sia difficile l’esatta diagnosi clinica degli esantemi e
pertanto deve essere incoraggiata la diagnosi di laboratorio4,5. Ciò è molto utile per gli esantemi che
si sviluppano in gravidanza, per i quali è obbligatoria la diagnosi di conferma del laboratorio. In
questo ambito i risultati richiedono l’interpretazione da parte di un virologo esperto perché la ricerca
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delle IgM può risultare falsamente positiva in condizioni di ridotta prevalenza, come pure una
recente vaccinazione può comportare un ruolo confondente e la prova di avidità può essere di
particolare importanza per differenziare le infezioni primarie dalle re-infezioni5. Poiché per gli
esantemi infantili si eseguono numerosi accertamenti, sono diffusamente disponibili prove su
campioni salivari per la ricerca delle IgM e prove su campioni ematici6.
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Ricerca Esantema di Colore Rosso
1
Rosolia
La Rosolia (morbillo Tedesco) e di solito asintomatica, in modo particolare nei bambini. Questi
spesso presentano pochi sintomi prodromici, ma negli adolescenti e negli adulti si presenta di solito
una malattia moderatamente febbrile con linfoadenopatia spesso dolente in sede retro-auricolare,
sub-occipitale e delle ghiandole cervicali posteriori. Si possono manifestare congiuntivite e cefalea,
astenia e rinite. Per breve tempo può comparire esantema del palato molle (macchie di
Forchheimer). Dopo 16-18 giorni di incubazione si manifesta un esantema eritematoso transiente
sul viso che diffonde sul tronco ed agli arti. Spesso è pruriginoso ma in circa tre giorni sbiadisce sul
corpo del paziente. L’esantema è maculopapuloso ma le lesioni non tendono a confluire come nel
morbillo. In tutti i casi i sintomi si risolvono spontaneamente. La sola diagnosi clinica non è
affidabile, in quanto non sono presenti sintomi patognomonici. Talvolta negli adulti, dopo 1-6 giorni
dall’esordio dell’esantema, si manifestano artralgia ed artrite, che richiedono talvolta alcune
settimane prima di risolversi. Il coinvolgimento articolare è frequente nelle donne, con
manifestazione in circa il 50% di loro8. L’infiammazione articolare è simmetrica e coinvolge dita,
polsi, ginocchia e gomiti8.
L’epidemiologia della rosolia è notevolmente cambiata dopo l’adozione nel 1988 della vaccinazione
MMR (Maesles, Mumps, Ribella - Morbillo Parotite Rosolia) e manifestazioni epidemiche non si
manifestano da tempo nel Regno Unito. Nel periodo recente, la sieroprevalenza degli anticorpi nei
bambini e negli adulti è stata rilevata fra 97% ed il 98%. Attuali informazioni prive di fondatezza
circa l’ipotetica perdita di sicurezza del vaccino MMR hanno comunque determinato in una
riduzione delle positività anticorpali nei bambini in tenera età, in modo tale che le epidemie da
rosolia sono una volta ancora possibili. Le persone che giungono nel Regno Unito da paesi in via di
sviluppo in cui non sono sottoposte a programmi vaccinali per la rosolia possono essere suscettibili
al rischio infettivo.
La rosolia congenita può essere conseguente ad infezione primaria in gravidanza. Se l’infezione si
manifesta nelle prime 16 settimane di gestazione si possono manifestare gravi danni fetali9,10. La
re-infezione è di solito subclinica ed il rischio di danno congenito è raro. Tutte le donne con
esantema devono essere accuratamente sottoposte a screening e controllate successivamente
(consultare V 30 – Investigation of pregnant patient in contact with rash illness) per escludere
l’infezione recente. E’ essenziale la diagnosi di laboratorio con uso di saggi sensibili e validati.
Diagnosi di Rosolia
La diagnosi di rosolia è di solito ottenuta con metodi sierologici, secondo criteri definiti11. I saggi
immunologici commerciali disponibili sono in grado di rilevare le IgM entro 4 giorni dall’esordio
dell’esantema e nelle 4 -24 settimane successive, sebbene dati pubblicati dimostrano in alcuni
soggetti la loro persistenza per anni12. In caso di riscontro di IgM specifiche per la rosolia e di IgG,
o anche sole, prelevare un successivo campione entro 7 – 10 giorni, saggiare di nuovo in modo
contemporaneo entrambi i campioni, inviarli poi ad un laboratorio di riferimento per la conferma e
per il saggio di avidità; questa prova consente di differenziare un’infezione primaria recente da una
reinfezione13,14. I saggi per le IgM possono avere elevata specificità, ma nel Regno Unito la bassa
prevalenza della rosolia riduce la loro capacità predittiva ad un valore alquanto limitato. Ciò è
particolarmente importante nelle donne gravide per definire in modo certo la diagnosi. Potranno
sostenere la conferma della diagnosi di rosolia primaria recente il prelievo di campioni multipli atti a
definire l’incremento dei titoli delle IgG o il riscontro di bassi livelli dell’avidità anticorpale. La
conferma della reattività delle IgM può essere dimostrata dalla sieroconversione delle IgG, in modo
particolare con la sola prova dell’emolisi radiale (SRH, single radial haemolysis), o da un aumento
significativo del titolo anticorpale determinato con un metodo immuno-enzimatico quantitativo (EIA enzyme immunoassay), con inibizione dell’emoagglutinazione (HAI-haemagglutination inhibition) o
con la titolazione con prova dell’agglutinazione con particelle di lattice (LA-latex agglutination).
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Ricerca Esantema di Colore Rosso
Sebbene gli anticorpi rilevati con HAI possono essere presenti dopo 1-2 giorni dalla comparsa dei
sintomi, questo metodo è oggigiorno raramente usato e non diffusamente disponibile. Gli anticorpi
rilevati con EIA, LA o SRH possono comparire in ritardo dopo 7 – 8 giorni. La ri-esposizione al virus
della rosolia può determinare una rapida risalita degli anticorpi IgG specifici, ma di solito non del
titolo IgM. Gli anticorpi specifici delle IgG ed IgM anti-rosolia possono essere rilevati nel liquido
creviculare orale con saggi di immunocattura anticorpale ed i risultati correlano con le
concentrazioni seriche degli stessi6-15. Se si utilizza liquido creviculare, scegliere saggi di cattura
per il rilievo di entrambe le immunoglobuline IgG ed IgM.
La presenza di IgG anti-rosolia in assenza di IgM specifiche è espressione d’immunità individuale;
prima di escludere la possibilità dell’infezione da rosolia si deve comunque considerare il momento
del prelievo riferito al periodo d’insorgenza dell’esantema. In caso di mancato rilievo di anticorpi
specifici IgG ed IgM, il soggetto deve essere considerato suscettibile al virus e, se si ritiene che sia
avvenuto un contatto recente, è opportuno prelevare un secondo campione a distanza di un mese.
I saggi disponibili per la determinazione delle IgM della rosolia hanno sensibilità e specificità
alquanto diverse. Un recente confronto fra sette ELISA-IgM anti-rosolia di tipo commerciale ha
fornito un intervallo di sensibilità dal 40 al 58 % nella fase acuta (<10 giorni dall’esordio
dell’esantema) raggiungendo il 70-80% nei campioni prelevati altre il 10° giorno. La specificità è
compresa fra l’ 86% ed il 97%16. Variabili importanti da considerare sono la selezione del tipo di
prova ed il tempo di campionamento.
Presso le strutture di riferimento il virus della rosolia può essere isolato nella maggior parte dei casi
in prima o seconda giornata da tamponi faringei posti in colture cellulari di tipo diverso, comprese le
cellule Vero. La rosolia non produce ECP. L’immunofluorescenza con anticorpi monoclonali o la
ricerca con la rt-PCR hanno sostituito i metodi di neutralizzazione usati in precedenza17. Nella
rosolia acquisita dopo la nascita, l’escrezione del virus dal faringe è più prolungata, iniziando
tipicamente prima dell’esordio dei sintomi e continuando dopo l’attenuazione dell’esantema, ma
cessando di solito prima dell’insorgere della linfoadenopatia. La rt-PCR per la rosolia è la prova di
scelta per la diagnosi clinica di infezione congenita utilizzando tampone faringeo, secrezioni orali,
urine, o liquido amniotico18-20.
I campioni che richiedono accertamenti con PCR, sequenziamento ed esame colturale per rosolia
devono essere inviati alLA PHE, Colindale, mentre la conferma sierologica è eseguita presso la
PHE e dal PHE Collaborating Centre, Microbiology Laboratory, Royal Preston Hospital.
2
Infezione Virale da Eritrovirus B19 (Parvovirus B19)
(Quinta Malattia, Eritema Infettivo)
L’infezione da B19 umano è di solito asintomatica ma, in presenza di sintomi, sono molto frequenti
le manifestazioni esantematiche di colore rosso. La malattia è nota come eritema infettivo o quinta
malattia. Prima della comparsa dell’esantema, quando il paziente sembra “proprio soffrire di
raffreddore”, il virus è presente nelle secrezioni delle vie respiratorie (saliva, escreato, muco
nasale). La diffusione del virus avviene per contatto diretto da persona a persona probabilmente
con queste secrezione, per condivisione di bicchieri o di altri utensili. Una persona suscettibile
acquisisce la malattia 4 – 14 giorni dopo il contagio virale, ma anche 20 giorni dopo la sua
acquisizione.
Nell’ambito familiare possono essere contagiate fino al 50% delle persone suscettibili esposte ad
un convivente affetto da infezione da eritrovirus (parvovirus) B19. Nelle epidemie scolastiche, il 10 60% degli studenti acquisisce la quinta malattia. Nel corso di queste epidemie da quinta malattia,
circa il 20% degli adulti e bambini infettati dal virus B19 non sviluppa sintomatologia. Inoltre, altre
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Ricerca Esantema di Colore Rosso
persone infettate dal virus possono manifestare un malattia con caratteri aspecifici di tipo diverso
da quelli della quinta malattia.
Attualmente non si dispone di un vaccino in grado di prevenire l’infezione da eritrovirus; le persone
infettante da questo virus non acquisiscono immunità permanente.
Si raccomanda il lavaggio frequente delle mani come metodo pratico e probabilmente efficace per
contenere la possibilità di acquisire l’infezione. Per prevenire la diffusione del virus non sembra
opportuno escludere dal lavoro, dagli asili o dalle scuole le persone con quinta malattia; infatti esse
sono contagiose già prima della comparsa dell’esantema.
L’infezione da virus B19 si manifesta con un esantema moderato che compare più frequentemente
nei bambini d’età compresa fra 6 e 14 anni. Nel bambino la malattia si presenta tipicamente con un
esantema sul viso simile a “guancia schiaffeggiata” e poco dopo con esantema reticolato a
merletto, di colore rosso sul tronco e sugli arti. L’esantema facciale è di colore rosso vivo ed è
costituito da papule confluenti. E’ bilaterale e simmetrico, coinvolge le guance ma risparmia l’ area
periorale e perinasale21. Quando l’esantema maculopapuloso centrale impallidisce, si manifesta
l’esantema reticolato sul tronco e specialmente sugli arti. Occasionalmente è pruriginoso.
L’esantema può scomparire e ricomparire, spesso in associazione ad esposizione solare o termica.
Il paziente può presentare febbricola, malessere, o un “raffreddore” alcuni giorni prima della
scomparsa dell’esantema. Di solito il paziente non si sente gravemente ammalato e l’esantema si
risolve in 7 - 10 giorni.
Talvolta nei giovani adulti con infezione da B19 si osserva un esantema colore porpora con
distribuzione a ‘guanto e calza’. Compare sulle mani e sui piedi (con netta demarcazione ai polsi e
alle caviglie), dolore, prurito e tumefazione nella sede coinvolta21. La malattia si risolve in circa una
settimana. Diversamente dall’eritema infettivo, quello a guanto e calza tende a svilupparsi prima
della comparsa degli anticorpi.
Nell’infezione da B19 ed in particolare negli adulti, si possono manifestare dolore e tumefazione
articolare. Il coinvolgimento articolare e bilaterale e simmetrico, interessa le articolazioni prossimali
interfalangee, le ginocchia e le caviglie. Di solito la risoluzione avviene senza impedimento
articolare a lungo termine.
L’infezione da virus B19 arresta l’ematopoiesi delle celle progenitrici dei globuli rossi, e di
conseguenza, può determinare una anemia grave - crisi aplastica – nei soggetti i cui i globuli rossi
hanno emivita ridotta con emoglobina a livelli critici; queste condizioni sono presenti nei pazienti
con sferocitosi ereditaria, malattia a cellule falciformi, e talassemia. In questi pazienti il tipico
esantema da quinta malattia è raramente osservabile. L’anemia si risolve quando la risposta
immunologica è in grado di controllare l’infezione. I pazienti immunocompromessi possono
sviluppare un’anemia cronica conseguente ad infezione da B19. Questa può trarre giovamento da
terapia con immunoglobuline somministrate per via endovenosa22.
L’infezione in gravidanza comporta un rischio di trasmissione transplacentare nel 30% con rischio di
perdita fetale del 5-9%. Si può manifestare il rischio di idrope fetale, in modo particolare durante il
secondo trimestre, e pertanto è importante un’accurata diagnosi d’infezione da B19 per iniziare il
monitoraggio ecografico fetale in tutti i bambini esposti a questo rischio23.
Diagnosi di Eritrovirus B 19
La diagnosi di laboratorio di routine per l’infezione da B19 dispone di saggi immunologici
commerciali per la ricerca delle IgG e IgM specifiche nei campioni di siero e plasma di qualità
accettabile. I saggi commerciali ELISA per le IgG e IgM anti B19 sono dotati in generale di
sensibilità e specificità superiori 90%24.
La presenza di IgG in assenza di IgM specifiche per B19 è considerata come evidenza che il
soggetto ha sviluppato un’infezione precedente da più di due mesi. Questa condizione suggerisce
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la probabile immunità da B19 nell’ambito di contatto con soggetto con esantema manifesto.
L’infezione relativamente recente da B 19, nei 2 – 3 mesi precedenti, non deve comunque essere
sempre ignorata in quanto può avere implicazioni nella ricerca dell’infezione in gravidanza. In tutti i
casi dubbi, o per chiarire la data possibile d’esordio dell’infezione da B 19, considerare
accertamenti per IgG ed IgM specifiche nei campioni di sangue prelevati nel periodo iniziale della
gravidanza o conservati durante una gravidanza precedente. Se non si riscontrano IgG o IgM il
soggetto è considerato suscettibile al virus B 19; se compare sintomatologia in caso di contato
sospetto recente con un paziente affetto da infezione da virus B 19, prelevare un secondo
campione, oppure prelevare dopo un mese se il soggetto permane asintomatico dopo il contatto. In
caso di riscontro di IgM specifiche per B 19, dopo 7 – 10 giorni deve essere prelevato un altro
campione e, se ritenuto appropriato, inviarlo ad una struttura di riferimento per la prova di conferma.
Per le donne gravide ciò è particolarmente importante per ottenere una diagnosi sicura.
Il DNA del virus B19 può essere rilevato in fase acuta con la PCR. Sebbene il picco ematico del
DNA B19 sia raggiunto prima della comparsa dei sintomi, i livelli riscontrabili sono particolarmente
elevati25 ed il DNA può essere presente nei 2 – 6 mesi successivi26. In uno studio condotto su
donne in gravidanza nelle quali non era nota la data d’esordio dell’infezione, le concentrazioni
rilevate con una Taqman B19 PCR erano comprese fra 102 e 107 genomi equivalenti/mL27. E’ stato
anche segnalato che la Real time PCR per B19 DNA con LightCycler è più sensibile della nested
PCR28.
I sieri che richiedono conferma sierologica per B19 devono essere inviati alla PHE Colindale,
mentre la PCR qualitativa e quantitativa del B19 è disponibile nel Regno Unito in alcuni Centri
Specialistici di Virologia, compresa la PHE.
3
Morbillo (Rubeola)
Il morbillo è una malattia ad elevata contagiosità causata da un morbillovirus. Può essere
trasmesso da 4 giorni prima a 4 giorni dopo l’insorgenza dell’esantema. Diffonde principalmente
con goccioline di grandi dimensioni provenienti dall’albero respiratorio, ma è pure importante il ruolo
dell’aerosol. Il muco infetto può anche accedere alle narici di altre persone o alle loro faringi quando
respirano o inseriscono le loro dita in bocca o nelle narici dopo che queste sono venute a contatto
con superfici infette. Il virus rimane attivo e contagioso sulle superfici infettate per più di 2 ore. Circa
il 90% delle persone suscettibili possono probabilmente divenire infette nel caso di contatto
ravvicinato.
In Inghilterra e nel Galles l’incidenza del morbillo è diminuita in seguito alla campagna vaccinale del
1994 quando è stato vaccinato il 92% dei bambini di età compresa fra i 5 ed i 16 anni. Attuali
informazioni prive di fondatezza circa l’ipotetica perdita di sicurezza del vaccino MMR hanno
comunque determinato una diminuzione dei livelli anticorpali nei bambini in tenera età, in modo tale
che le epidemie da morbillo sono una volta ancora possibili. Il gruppo a rischio maggiore è quello
con età compresa fra 1 e 4 anni che non è stato vaccinato. Nel Regno Unito la maggior parte dei
casi riscontrati negli anni recenti appartiene a viaggiatori non vaccinati e persone provenienti
dall’estero, queste condizioni provocano la potenziale diffusione in comunità locali scarsamente
protette dalla vaccinazione. I soggetti che arrivano nel Regno Unito provenienti da Paesi non dotati
di programmi di vaccinazione possono essere suscettibili ed a rischio d’infezione29.
L’esordio dei sintomi avviene circa 10 -12 giorni dopo l’esposizione al virus. All’inizio le persone
infette presentano febbre per circa 2 – 4 giorni, questa può superare 39°C nel periodo di comparsa
dell’esantema. Precocemente predominano i sintomi respiratori, con rinite e starnuti o tosse.
Caratteristica importante è la congiuntivite con dolore o sensazione di sabbia negli occhi. Sono
frequenti malessere ed irritabilità.
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1 o 2 giorni prima della comparsa dell’esantema, sulla mucosa della bocca si manifesta un
enantema. Le ‘macchie di Kopliks’ sono patognomoniche per il morbillo e sono larghe 1 mm, di
colore bianco blu su fondo rosso. Scompaiono di solito dopo il secondo giorno dell’enantema.
L’esantema morbilliforme si manifesta solitamente dopo circa 14 giorni dall’esposizione e permane
per 5 o 6 giorni. Inizia in prossimità dell’attaccatura dei capelli, con macule rilevate sulla fronte ed
dietro le orecchie, poi diffonde sull’intero viso e sulla parte superiore del collo. Nei tre giorni
successivi si estende gradualmente procedendo verso il basso e verso l’esterno, raggiungendo le
mani ed i piedi, inclusi palmi e piante. Le lesioni confluiscono30. Nei pazienti immuno-compromessi
l’esantema è spesso di media intensità, atipico o talvolta assente. Circa il 20% dei casi di morbillo
segnalati presentano una o più complicanze. Queste sono più frequenti nei bambini con età
inferiore a 5 anni e negli adulti con più di 20 anni.
L’otite media compare in circa un bambino ogni 10 ammalati di morbillo. Circa un bambino su 20
sviluppa polmonite ed 1 su 1.000 encefalite. Ogni 1.000 casi l’infezione causa il decesso di 1-2
bambini. In gravidanza l’infezione può causare aborto, nascita prematura, riduzione del peso alla
nascita. Il morbillo è’ la principale causa di cecità nei bambini africani, di solito dovuta all’infezione
batterica o virale successiva alla cheratite, spesso presente in questa infezione31.
E’ noto che nei Paesi in via di sviluppo, ove prevalgono malnutrizione e carenza di vitamina A, il
morbillo causa la morte anche di una persona su quattro. Fino a poco tempo fa, nel mondo, il
morbillo uccideva circa 1 milione di bambini ogni anno, ma i recenti programmi di vaccinazione
(1999 – 2003) hanno ridotto la mortalità ad un valore stimato del 39% (46% in Africa) con un’ultima
valutazione di 530.000 decessi all’anno32.
Diagnosi di Morbillo
La diagnosi di routine di laboratorio del morbillo si avvale di saggi commerciali immunoenzimatici su
campioni di siero e di plasma per la ricerca delle IgG e le IgM specifiche. E’ stato segnalato che le
prove commerciali per le IgM hanno sensibilità compresa fra l’88 e il 97% con specificità fra il 95 ed
il 99%33. La prova di avidità può essere utile per differenziare l’infezione primaria da un’infezione
secondaria ad una mancata protezione vaccinale o ad un coinvolgimento del SNC.34,35. I campioni
dei liquidi orali sono utili per la ricerca delle IgM con metodo immuno-enzimatico di cattura; il tempo
ottimale di campionamento è compreso fra 1 – 5 settimane dopo l’esordio della malattia6.
Nei casi in cui si richiede un risultato rapido può essere utilizzata la ricerca diretta dell’antigene del
morbillo con il metodo d’immunofluorescenza su campioni clinici, questa fornisce un risultato
indicativo36. I materiali più appropriati sono l’aspirato nasofaringeo e il tampone pernasale. Se il
morbillo è presente con bassa prevalenza, i risultati devono essere confermati da un metodo
alternativo. Il metodo di scelta, se disponibile, può essere la PCR.
Il virus del morbillo si sviluppa lentamente nella coltura cellulare. I campioni da preferire sono
rappresentati dai tamponi del tratto respiratorio. Nei monostrati confluenti si manifesta ECP più
granulare, non specifico, che spesso si trasforma in una formazione sinciziale. Alcuni ceppi
producono CPE fusiforme37. La conferma dell’identificazione del virus isolato deve essere eseguita
con l’IF diretta od indiretta con anticorpo monoclonale o con la PCR su liquido della coltura
cellulare.
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Si preferisce la diagnosi con metodo molecolare all’isolamento virale. Sono disponibili numerosi
metodi sensibili, inclusa la real-time PCR38. L’RNA del morbillo è presente nei tamponi faringei in
più del 90% dei soggetti infettati da 5 giorni prima a 12 giorni dopo l’esordio della malattia; nella
maggior parte dei casi le urine rimangono positive per RNA del morbillo nelle cinque settimane
successive all’inizio della malattia39. L’approccio diagnostico ottimale prevede l’uso dei liquidi orali
per la ricerca delle IgM anti-morbillo ed il saggio con PCR.
I campioni presunti positivi devono essere inviati per conferma e ricerca successiva alla PHE
Colindale.
4
Infezione da HHV-6 (Roseola)40
L’infezione da HHV-6 è responsabile della malattia esantematica nota come roseola infantum,
esantema subitum o sesta malattia, sebbene alcuni casi siano causati dall’infezione primaria con
HHV-7. La variante human herpesvirus 6A (HHV-6A) e la variante human herpesvirus 6B (HHV-6B)
sono due virus distinti ma strettamente correlati. Questi virus, compreso,lo HHV-7 appartengono al
genere Roseolovirus della sottofamiglia delle Betaherpesvirinae; questi sono più strettamente
correlati agli herpesvirus umani 7 ed al cytomegalovirus umano. La maggior parte dei soggetti con
più di due anni è positiva per le varianti HHV-6; i metodi sierologici ora disponibili non sono i grado
di differenziare l’infezione di una variante dall’altra. Circa il 40% è infettato nel primo anno di vita, ed
a due anni lo è quasi l’80%. La maggior parte delle infezioni è asintomatica. HHV-6B è l’agente
eziologico comune della roseola nell’infanzia. Il quadro clinico classico della roseola si manifesta
nei bambini in tenera età (meno di 1 anno) ed è caratterizzato da febbre elevata e comparsa di
esantema maculopapuloso quando la febbre scompare dopo circa quattro giorni di persistenza.
L’esantema (papule da 2 a 3 mm di diametro presenta dermatografismo bianco e si manifesta sul
tronco diffondendo al volto o compare contemporaneamente in queste due sedi; permane per circa
tre quattro giorni. Possono manifestarsi anche diarrea di grado lieve e moderati sintomi respiratori,
e nell’8% dei casi possono comparire convulsioni41. La roseola è solo una delle manifestazioni
cliniche dell’infezione HHV- 6, e la forma classica si manifesta nella minoranza dei casi42. In un
recente studio condotto a Seattle, al momento dell’acquisizione dell’HHV-6 i sintomi riscontrati più
frequentemente sono stati febbre, irritabilità e rinorrea, l’esantema si è manifestato in circa il 30%43
dei casi. L’incidenza della roseola è del 17% - 23%43,44.
In corso di infezione primaria o nei pazienti immuno-compromessi HHV-6 può insediarsi a livello
cerebrale e determinare diverse manifestazioni neurologiche, quali convulsioni, anche di tipo
epilettico, ed encefalite. La distribuzione del HHV-6 nel sistema nervoso centrale è diversa nei
pazienti con sclerosi multipla, il significato di questa discordanza è attualmente oggetto di studio. .
Diagnosi di HHV-6
L’esantema della roseola infantum è spesso diagnosticato in modo errato come morbillo o rosolia45,
e per una diagnosi accurata è essenziale la conferma del laboratorio. Sono disponibili prove
commerciali d’immunofluorescenza usate comunemente che consentono di differenziare la
condizione immunologica per anticorpi IgG ed IgM anti HHV-6. In questi saggi sono presenti a
basso titolo reattività crociate con HHV-7, ed alcuni ritengono più adeguato l’uso della Western Blot
che consente di differenziare i due virus. La diagnosi di infezione primaria acuta da HHV-6 in corso
di malattia esantematica può essere ottenuta con la ricerca delle IgM anti-HHV-6 e dalla presenza
di IgG anti-HHV-6 a bassa avidità46. Se la diagnosi è posta sul riscontro di sieroconversione per
comparsa di positività delle IgG, è possibile un errore diagnostico per la reattività crociata fra HHV6 e HHV-7, e sono richiesti accertamenti con la determinazione dell’avidità specifica per
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riconoscere quale dei due anticorpi poteva essere preesistente. La ricerca del virus nei tessuti o nel
sangue può essere ottenuta con la coltura del virus in linfociti di sangue cordale, ma come prova
d’elezione sono ampiamente disponibili i saggi PCR. Nell’infezione acuta da HHV-6 l’elevata
concentrazione ematica del virus consente a questo metodo di esprimere sensibilità del 90-100% e
specificità del 100%47. In una minoranza di soggetti si verifica il fenomeno dell’integrazione
cromosomica di HHV-6 che non sembra essere di rilevanza clinica e che determina in modo
anomalo un’elevata concentrazione virale. I valori della concentrazione virale sono regolarmente
>106 coppie di genomi HHV-6/ml nel sangue e sono ~50-volte inferiori nel siero e superiori alle
fugaci concentrazioni virali associate all’infezione primaria. La determinazione quantitativa su
sangue intero o siero può aiutare a differenziare l’integrazione e la replicazione in corso di infezione
primaria o da riattivazione. Richiedere lo studio dell’avidità anticorpale per chiarire l’interpretazione
se non sono disponibili campioni della fase precoce da saggiare con la PCR.
5
Esantemi d Enterovirus includenti Malattia della
Mano Piede e Bocca
L’esantema da enterovirus di più frequente osservazione è quello della malattia della mano, piede,
e bocca (HFMD-hand foot and mouth disease), caratterizzato da un esantema vescicolare di colore
rosso, sensibile e doloroso principalmente su mani e piedi, ed in bocca sul palato duro, lingua e
mucosa, che si manifesta nell’infanzia e nell’adolescenza1. La HFMD è causata da alcuni
enterovirus comprendenti i coxsackie A10, A16, B5 e l’enterovirus 71 (consultare G 6 –
Investigation of Vesicular Rashes).
L’infezione diffonde da persona a persona per contatto diretto con le secrezioni nasali e faringee,
saliva, liquidi vescicolari, o feci di persone infette. Il paziente è più contagioso nella prima settimana
di malattia. La HFMD non è trasmessa da animali domestici o di altro tipo. Il periodo che di solito
intercorre fra l’infezione e l’insorgenza della sintomatologia (periodo d’incubazione) è di 3 – 7 giorni.
La febbre è spesso il primo sintomo della HFMD.
Gli enterovirus determinano un esantema aspecifico di colore rosso. In uno studio recente è stato
osservato che il 2.6-5% di bambini con esantemi morbilliformi era infettato da enterovirus,48,49. In
Finlandia il 9% dei bambini con febbre ed esantema hanno dimostrato evidenza sierologica di
infezione da enterovirus, questi casi si sono manifestati in estate avanzata e all’inizio
dell’autunno50.
Echovirus 7, 9, 16 e Coxsackie A4, A5, A9 e A16 sono stati segnalati come particolari agenti
eziologici di esantemi51. In passato l’esantema non era frequente in corso di poliomielite52.
L’Echovirus 25 è stato associato ad una malattia epidemica con manifestazione di esantema
maculopapulare di color rosa al tronco e sul viso53. L’esantema da echovirus 9, osservato nel 50%
dei bambini con età inferiore a 5 anni, assomiglia a quello della rosolia, ma non è pruriginoso e non
presenta linfoadenopatia cervicale posteriore. Si manifesta con l’insorgere della febbre e permane
1-5 giorni54. Esantemi roseoliformi, che compaiono durante la defervescenza, sono stati descritti
per i virus coxsackie B1, B5 ed echovirus 11 e 25 ed anche nel classico ‘esantema ‘Boston da
echovirus 16, che si osservano nei bambini in tenera età con macchie abbastanza grandi sul volto e
parte superiore del torace54.
L’infezione da enterovirus è una diagnosi importante per differenziarla da una sospetta malattia
meningococcica, in quanto circa il 7% degli esantemi petecchiali possono essere prodotti dagli
enterovirus56. Si presentano solitamente con micro-petecchie diffuse. Gli agenti più frequentemente
associati a queste manifestazioni sono echovirus 9 e coxsackie A954.
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Nei bambini ospedalizzati di meno di 3 mesi con infezione da enterovirus l’esantema è stato
osservato nel 23% di quelli sostenuti da ogni tipo di enterovirus, nel 28% di quelli infetti da
echovirus e nel 14% di quelli con infezione da virus coxsackie B. Questi si presentano con
esantemi d’aspetto eritematoso maculare o maculopapulare56.
La HFMD infetta principalmente i bambini con età inferiore a 10 anni, ma anche gli adulti sono a
rischio. Tutti sono suscettibili all’infezione, ma non tutti gli infetti sviluppano malattia. L’infezione
determina immunità virus specifica, ma si può sviluppare un secondo episodio sostenuto da
un’infezione con altro componente del gruppo degli enterovirus.
In ogni parte del mondo si presentano casi singoli o epidemici da HFMD, più frequenti in estate e
nel primo autunno. Recentemente il maggior numero di epidemie da HFMD sono state attribuite
all’enterovirus 71, segnalato in alcune nazioni del Sud Est Asiatico57,58.
La HFMD è una malattia frequente nell’infanzia e nei bambini. E’ caratterizzata da febbre moderata,
irritazione orale, scarso appetito, malessere ("sentirsi indisposto"), e frequentemente faringodinia. 1
o 2 giorni dopo l’esordio febbrile compare irritazione orale. Questa esordisce con piccole macchie
puntiformi di colore rosso che si trasformano in vescicole che spesso si ulcerano. Si localizzano di
solito su lingua, gengive, ed all’interno delle guance. L’esantema cutaneo si sviluppa in 1 - 2 giorni
con eruzioni di colore rosso piatte o rilevate, talune vescicolari. L’esantema non è pruriginoso e di
solito si localizza sul palmo delle mani e sulla pianta dei piedi. Compare anche sulle natiche. Una
persona che ha contratto la HFMD può manifestare solo esantema o ulcere orali59.
La HFMD causata da infezione di virus coxsackievirus A16 è una malattia di grado lieve e quasi
tutti i pazienti affetti recuperano in 7 – 10 giorni senza trattamento medico. Le complicanze non
sono frequenti. Raramente un paziente con infezione da virus coxsackie A16 sviluppa meningite
"asettica" o virale, stato febbrile, cefalea, rigidità nucale, o dolenzia dorsale e richiesta di
ospedalizzazione per pochi giorni. Altro agente causale di HFMD, l’EV71 può causare anche
meningite virale e, raramente, una malattia più grave, quale l’encefalite, o una paralisi di tipo
poliomielitico. L’encefalite da EV71 può essere mortale. Questi casi si sono manifestati in Malaysia
nel 1997 ed a Taiwan nel 1998 in corso di epidemie di HFMD57,58.
Diagnosi di Virus Coxsackie
La diagnosi clinica di esantema da enterovirus diversi da quelli della HFMD è difficile, tranne forse
nei casi diagnosticati in corso di epidemia da un infezione da enterovirus. La diagnosi di laboratorio
si avvale dell’esame colturale del virus, della PCR, o della ricerca anticorpale.
La coltura cellulare ha rappresentato il metodo tradizionale di scelta, con l’uso di linee diploidi di
fibroblasti umani quali la MRC5 o la WI38. La linea RD del rabdomiosarcoma è quella più sensibile
ai virus coxsackie A60. Gli effetti citopatici si rendono evidenti al 3°- 7° giorno per i non polio
enterovirus, ma è richiesta l’identificazione successiva con anticorpi neutralizzanti o con
l’immunofluorescenza (consultare V 24 Isolation of enteroviruses and parechoviruses). Feci,
tamponi faringei raccolti in terreni colturali per accertamenti virali e tessuti, quali le biopsie cutanee
(cosultare V 24) sono campioni idonei per l’esame colturale. Per escutere i polivirus deve essere
eseguita la tipizzazione degli enterovirus, e gli isolati devono essere inviati all’PHE, Colindale.
La ricerca di enterovirus con la PCR è in progressivo aumento e può essere eseguita su tamponi
faringei, feci, sangue o tessuto cutaneo. I campioni di LCR sono importanti per le ricerche in corso
di esantemi nei neonati ed in pazienti con concomitante sintomatologia neurologica. I saggi di realtime possono ridurre il tempo di diagnosi a meno di un giorno61,62. Può essere valutata l’esecuzione
della PCR sulle feci se i campioni della fase acuta non sono disponibili, come ad esempio nella
meningite da enterovirus; si possono ottenere risultati positivi superiori al 95% nei casi in cui i
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campioni sono stati raccolti anche 5 – 16 giorni dopo l’esordio della malattia63. Nel neonato la PCR
per enterovirus sul sangue è positiva in più del 50% dei casi64.
La sierologia ha un ruolo limitato nella diagnosi di enterovirus. I saggi ELISA IgM per enterovirus
hanno reattività crociata molto elevata nell’ambito dei diversi enterovirus e la oro sensibilità è
alquanto ridotta nella fase acuta dell’infezione (28% IgM positive vs positività della PCR su
sangue), la specificità è buona (96%) e queste determinazioni possono consentire la diagnosi
quando non sono disponibili campioni precoci per la coltura o la PCR65.
6
Infezione da Virus Epstein Barr
Nell’infezione acuta della mononucleosi (IM) si possono manifestare esantemi maculopapulosi o
morbilliformi. Gli esantemi non sono frequenti in corso di infezione acuta da EBV, ma soo associati
a febbre, faringite e linfoadenopatia, con linfocitosi; la diagnosi differenziale in un soggetto di
giovane età deve considerare l’infezione da EBV come una di quelle più probabili. L’esantema
morbilliforme è di frequente osservazione nei pazienti con IM a cui è stata somministrata
ampicillina; oltre il 70% di loro può rispondere con questa manifestazione66. L’esantema è autolimitante e si risolve in pochi giorni dopo la sospensione dell’antibiotico. Il maccanismo pategonetico
non è noto. Un esantema simile è stato descritto per numerosi antibiotici, comprendenti
piperacillina-tazobactam, amoxicillina, cefalexina, minociclina, eritromicina e azitromicina67,68.
Diagnosi di Virus Epstein Barr
La diagnosi di infezione può essere ottenuta con le prove per la ricerca di anticorpi eterofili o con il
rilievo sierologico di anticorpi specifici per EBV, quali gli anti-EBV VCA IgM, anti-EBV VCA IgG, e
anti-EBNA, come descritto nella V 26 – Epstein-Barr virus serology.
7
Infezione da HIV
Spesso l’infezione acuta da HIV si manifesta con febbre, cefalea, malessere ed esantema. Almeno
il 40-90% di pazienti infettati da HIV manifestano una malattia simil-influenzale dopo da una a
quattro settimane dall’esposizione al contagio69,70. La febbre è presente nell’80-90% e l’esantema
nel 40-80% dei casi. L’esantema è di tipo maculopapuloso o morbilliforme, non pruriginoso, ed è
prevalente sul tronco, spesso con coinvolgimento del collo e del viso. Scompare entro 2
settimane69,71. Ciò è anche segnalato nella G 2 – Microbiological investigation of patients with
acute lymphadenopathy and fever e nella V11 – Anti HIV screening.
Diagnosi di Infezione HIV
All’esordio della sintomatologia gli anticorpi anti-HIV non sono rilevabili, ma l’antigene serico p24 è
positivo. La prova per la ricerca dell’antigene P24 è specifica ma la sensibilità è relativamente
scarsa (79%), in modo particolare durante la fase iniziale della produzione anticorpale70. Per questo
motivo attualmente si preferisce la ricerca contemporanea dell’antigene e dell’anticorpo. L’HIV RNA
è in grado costantemente di rilevare l’infezione primaria da HIV a livelli di concentrazione >10.000
copie/mL. In questa condizione le ricerche del DNA provirale sono meno sensibili di quelle
dell’RNA70.
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Infezione da Arbovirus
Gli esantemi sono una manifestazione frequente in alcune infezioni da arbovirus e, nonostante nel
Regno Unito nessuna di loro sia attualmente endemica, è opportuno considerarle nel caso di
soggetto con anamnesi positiva per viaggi. La dengue è l’infezione da arbovirus più frequentemente
riscontrata nel Regno Unito nei pazienti ritornati in patria, la maggior parte ha acquisito l’infezione
durante il soggiorno in Asia, specialmente in Tailandia, Malaysia, Indonesia, India e Sri Lanka. Nel
2002 nel Regno Unito sano stati confermati con prove di laboratorio 39 casi con positività alle IgM e
PCR, e 56 sono stati classificati come probabili (positività ad IgG e IgM)72.
9
Infezione da Flavivirus
Febbre Dengue
La dengue è la malattia da arbovirus a maggior diffusione globale, con un 50-100 milioni di casi per
anno che si manifestano ai tropici. Causano la malattia quattro tipi di virus della dengue, DEN-1-4,
flavivirus con vettore la zanzara Aedes, e negli anni recenti è stata segnalata la diffusione
contemporanea della dengue classica e della febbre dengue di tipo emorragico73. L’arrossamento
del viso è presente in tutte le età nelle manifestazioni precoci della dengue73, ed il quadro clinico
classico include febbre, artralgie ed esantema. La dengue esordisce con innalzamento febbrile
improvviso, cefalea, dolore retro oculare, algie dorsali. La febbre può assumere andamento bifasico
(febbre a forma di sella) associata a mialgia, artralgia e dolore d’ossa (‘febbre da ossa rotte’)74.
L’esantema è presente nel 50% dei casi75. Può manifestarsi una transitoria chiazzatura cutanea o
un esantema maculare al primo o al secondo giorno di malattia, alla defervescenza, attorno al terzo
quinto giorno, compare un esantema maculopapuloso o morbilliforme, che partendo dal tronco,
diffonde sul viso e sulle estremità (risparmiando il palmo e la pianta dei piedi)74. L’esantema rimane
per 5 giorni, non è pruriginoso, e può risolversi con desquamazione. Il malessere è spesso una
caratteristica della dengue.
Febbre del Nilo Occidentale
Il virus della febbre del Nilo Occidentale si trasmette principalmente con la zanzara Culex ed ha
un’ampia distribuzione geografica74. La principale riserva è rappresentata dagli uccelli selvatici.
L’encefalite si manifesta in una piccola quota di casi, ma è frequente nelle persone con età
superiore a 50 anni ed è a prognosi infausta. Molti casi sono asintomatici o con sintomatologia
moderata ed aspecifica. La malattia sintomatica assomiglia alla dengue, con febbre (talvolta
bifasica), artralgie e mialgie. L’esantema è presente nel 50% dei casi ed insorge alla
defervescenza. L’esantema è di tipo maculopapuloso e non è pruriginoso, si risolve senza
desquamazione. Può assomigliare a quello della roseola. Coinvolge tipicamente testa, collo e
tronco76.
Diagnosi di Infezione da Flavivirus
Nel Regno Unito le ricerche per infezione da arbovirus sono di solito eseguite presso la Special
Pathogens Reference Unit, Health Protection Agency, Porton Down. Per la diagnosi di dengue
sono disponibili prove commerciali ELISA per IgG ed IgM. Nel Regno Unito i casi clinici sono
confermati quando sono positive le IgM e la PCR, e come probabili quando sono
contemporaneamente positive le IgG e le IgM72. Nella diagnosi precoce di dengue la ricerca
combinata di IgM e PCR offre la maggior sensibilità. Prima del quinto giorno dall’insorgenza dei
sintomi le IgM specifiche sono positive solo nel 14%, ma dopo questo stesso periodo sono
riscontrate nel 75% dei casi se si utilizza un sistema ELISA-IgM a cattura77. La PCR con
trascrizione inversa per la dengue rileva il 78% nei primi cinque giorni dei casi di malattia, e
l’associazione PCR ed IgM raggiunge la percentuale di positività nell’84% dei sieri della fase
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acuta77. Per l’infezione da virus della febbre del Nilo Occidentale le IgM forniscono una sensibilità
del 90% dei casi all’8° giorno; l’interpretazione può risultare comunque difficile perché questi
anticorpi possono persistere in circolo per 6 mesi o più a lungo sia nella febbre del Nilo
Occidentale77 che nelle infezione da alfavirus76,78.
10 Infezione da Alfavirus
Le infezioni da alfavirus esordiscono tipicamente con febbre elevata, esantema ed artralgie. Queste
infezioni sono diffuse ovunque.
Chikungunya
Fra le più diffuse è l’infezione da virus chikungunya (ciò che curva o contorce) che rappresenta la
più importante diagnosi differenziale con la dengue. La chikungunya si manifesta in Asia e gran
parte dell’Africa ed è trasmessa dalle zanzare del genere Aedes. Esordisce in modo improvviso in
assenza di periodo prodromico con febbre improvvisa, malessere, mialgie e artralgie. Le
articolazioni ed i muscoli sono dolenti e spesso molto limitati nei movimenti. All’esordio della
malattia o durante la defervescenza si manifesta un debole esantema macolopapuloso. Inizia dal
tronco e dal viso e successivamente diffonde alle estremità. Possono essere coinvolti il palmo e la
pianta del piede. L’esantema spesso ricompare alcuni giorni dopo il suo scolorimento79. La malattia
da virus O’nyong-nyong è simile a quella osservata in Africa Orientale, ed è caratterizzata da
linfoadenopatia cervicale.
Malattia della Foresta di Barman
La malattia della foresta di Barmah origina da una infezione da alfavirus trasmesso da una zanzara
nelle regioni settentrionali dell’Australia. La manifestazione clinica è simile all’infezione causata dal
virus Ross River. Nella malattia della foresta di Barman, l’esantema rappresenta l’aspetto
dominante, è evidente nel 68%-90% dei casi. Si tratta di un esantema non specifico di tipo
eritematoso maculopapuloso al tronco, arti, con presenza di eritema facciale nel 70% dei casi79,80.
Ross River Virus (RRV)
Il Ross River Virus (RRV) origina da una infezione da alfavirus endemico ed enzootico trasmesso in
Australia e Papua New Guinea da una zanzara, ove si manifestano circa 5000 casi all’anno.
Esantema, febbre ed artralgie sono tipiche della malattia e compaiono in sequenze diverse. I
pazienti con sintomatologia tipica presentano coinvolgimento simmetrico delle articolazioni delle
caviglie, dita, polsi e delle ginocchia. In circa la metà dei casi si manifesta esantema,
principalmente agli arti e sul tronco, talvolta sulle mani, inclusa la parte palmare, la pianta dei piedi
ed il viso. L’esantema di solito è di tipo maculopapuloso e permane 5-10 giorni81.
Virus Kunin
Il virus di Kunjin è stato isolato nella parte tropicale settentrionale dell’Australia. Come per il virus
del Nilo Orientale, si ritiene che la sua riserva siano gli uccelli selvatici, e che sia prevalentemente
trasmesso da zanzare delle specie culicine. Può determinare encefalite ed anche una malattia
esantematica moderatamente febbrile, con cefalea, artralgie e linfoadenopatia82.
Virus Sindbis
L’infezione da virus Sindbis si riscontra nell’Europa settentrionale e in Scandinavia, ma anche in
Africa, Asia ed Australasia. Il virus ha come riserva gli uccelli ed è trasmesso dalle zanzare delle
specie culicine. L’esantema e le artralgie sono presenti all’esordio della malattia. L’impegno
articolare è simmetrico, coinvolgendo in modo particolare ginocchia, caviglie, polsi, dita della mano
e del piede. L’esantema si presenta all’inizio con macchie separate sul tronco e sulle estremità,
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inclusi palmo e pianta del piede, evolve poi in piccole papule. Di solito non compare sul volto e sul
capo78. Talvolta l’esantema è pruriginoso83.
Diagnosi di Infezione da Alfavirus
Nel Regno Unito le ricerche per infezione da arbovirus sono eseguite di solito presso la Special
Pathogens Reference Unit, Health Protection Agency, Porton Down. Gli ELISA per IgM e la ricerca
dell’RNA con PCR sono le prove standard per la diagnosi di alfavirus. La sieroconversione delle
IgG ha valore diagnostico, ma si devono saggiare un certo numero di agenti eziologici per
escludere risposte sierologiche aspecifiche, come per gli anticorpi a reattività crociata del virus
o’nyong-nyong nella chikungunya. Il virus chikungunya può essere di solito isolato in coltura da un
campione di sangue un giorno o due dopo l’esordio della malattia, quello o’nyong-nyong fino in
sesta giornata. Si possono eseguire PCR su campioni di sangue e biopsie di tessuto78.
11 Infezione da Rickettsia
Nei turisti che hanno soggiornato in aree endemiche si è osservato un incremento nel numero di
esantemi sostenuto da infezioni da rickettsie. Delle 66 denuncie registrate nel Regno Unito fra il
1990 ed il 2002, la maggior parte è associata a viaggi in Africa84. Recenti studi Europei
suggeriscono che le infezioni da rickettsie importate dall’Africa Meridionale sono fra le più comuni e
potenzialmente gravi malattie correlate ai viaggiatori85. L’infezione da rickettsie che prende origine
da morso di zecca, si presenta con lesioni cutanee tipiche, febbre, cefalea, mialgie ed esantema,
generalmente dopo una due settimane dopo il morso. La lesione cutanea iniziale si manifesta nella
sede del morso con una papula che si ulcera e che forma una crosta scura, definita escara. La più
frequente infezione da rickettsia attualmente è riscontrata nei viaggiatori è quella della febbre da
morso di zecca africana dovuta alla R. africae, che di solito non si manifesta con esantema rosso,
nonostante circa il 30% possa manifestare un esantema cutaneo vescicolare e vescicole orali86. Le
due principali infezioni associate a rickettsie con manifestazione di esantema rosso sono causate
da R.conori e O. tsutsugamushi. Alcune altre importanti malattie da rickettsie sono caratterizzate
dalla comparsa di esantema rosso, in modo particolare il tifo murino, tifo da puntura di pidocchio
(epidemico), febbre maculosa delle Montagne Rocciose (per lo più si manifesta con esantema che
tende ad assumere colore porpora), ed il tifo da zecca dell’Asia Settentrionale. Di seguito saranno
discusse le due più frequenti patologie dei viaggiatori:
Febbre Maculosa Mediterranea
Questa malattia è causata dalla Rickettsia conori ed è trasmessa dalla zecca del cane.
L’associazione con il cane consente a questa malattia di essere riscontrata nelle aree urbane.
Trasmissioni occasionali si sono manifestate in aree non endemiche da cani provenienti dall’estero.
Questa patologia è endemica nell’area mediterranea e nel mar Caspio, come pure in Medio
Oriente, India e parte dell’Africa sub-Sahariana.
In più del 95% dei casi si sviluppa un esantema maculopapuloso generalizzato e nel 70% si
osserva una sola escara nella sede del morso della zecca85.
Tifo Fluviale Giapponese (Scrub typhus)
Le infezioni da rickettsie si manifestano nel Sud Est Asiatico, la maggior parte dei viaggiatori
proviene dalla Tailandia. L’agente causale, Orientia tsutsugamushi, è trasmesso dai chiggers (larve
di acari trombiculidi) e si osserva l’escara primaria alle estremità inferiori o nell’area genitale. La
maggior parte dei pazienti presenta inizialmente febbre improvvisa, cefalea e mialgie. La febbre
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spesso raggiunge i 40°C. Circa 5 giorni dopo l’esordio sviluppa di consuetudine una linfoadenopatia
generalizzata, associata ad esantema maculare al tronco che diffonde poi perifericamente.
L’esantema si manifesta solo in circa un terzo dei pazienti87.
Diagnosi di Infezione da Rickettsia
Nel Regno Unito le ricerche sono disponibili presso la Special Pathogens Reference Unit, Health
Protection Agency, Porton Down.
La diagnosi di rickettziosi è ottenuta con l’isolamento dal buffy coat o da biopsia dell’esacara
cutanea, quest’ultima rappresenta una procedura rischiosa e di difficile realizzazione. Possono
essere utilizzati su campioni di sangue e sulle coltura del tessuto metodi molecolari con la PCR. La
diagnosi sierologica è di solito eseguita usando le prove con anticorpi fluorescenti disponibili in
commercio. Il siero della fase acuta è saggiato contemporaneamente a quello prelevato nella fase
di convalescenza 2 settimane dopo l’esordio della malattia; l’infezione da rickettsie è diagnosticata
dall’aumento di 4 volte del titolo anticorpale. L’aumento anticorpale può essere tardivo (in modo
particolare per R. africae) e quando non è stato riscontrato il precoce innalzamento anticorpale
atteso, si dovrà saggiare un terzo campione di siero prelevato dopo 4 – 6 settimane. Le rickettsie
presentano reattività crociata all’IFA e la prova di conferma delle specie richiede la Western blot86.
12 Sifilide
L’esantema è il sintomo preminente nel secondo stadio della sifilide, e si manifesta di solito 4-10
settimane dopo l’infezione primaria, anche se questa può essere ancora presente al momento della
sua comparsa88. Circa il 90% dei casi mostra manifestazioni cutanee, specialmente di tipo
maculare, maculopapulose, o pustolose. La sifilide secondaria ha un’importanza sempre più
rilevante nella diagnosi differenziale degli esantemi che si sviluppano negli uomini giovani e perché
la sua incidenza è aumentata nel Regno Unito negli ultimi anni89. L’esantema iniziale è maculare di
tipo transitorio ed è spesso trascurato, poi nei giorni successivi, si manifesta un altro esantema
papulare simmetrico sul tronco e sugli arti ed alle estremità. Coinvolge il palmo delle mani e la
pianta dei piedi. Nello stesso tempo compaiono altre manifestazioni, caratteristiche della diffusione
dei treponemi, che comprendono febbre, malessere, cefalea, linfoadenopatia e lesioni mucose88.
Diagnosi di Sifilide Secondaria
Nella maggior parte dei casi la diagnosi di sifilide secondaria è di tipo sierologico successiva alla
valutazione del quadro clinico ed al riscontro dei fattori di rischio per la sifilide. Si raccomanda una
combinazione di accertamenti specifici e non per il treponema. Nel Regno Unito91 attualmente93 si
uttilizza come saggio iniziale un EIA per anticorpo anti-treponema (preferibilmente per ricerca di
IgG e IgM) da confermare come risultato positivo con una prova treponemica diversa (di solito
TPPA o TPHA), e pure con un saggio quantitativo non treponemico quale la VDRL o RPR90. L’EIA
IgM anti-treponema è anche usato per confermare l’infezione recente attiva. Anche se la
microscopia in campo oscuro è positiva nell’84% dei casi positivi, gli accertamenti sierologici di tipo
treponemico con l’EIA sono positivi nel 100% dei casi di campioni in cui sono prevalenti titoli RPR>
= 3291. La ricerca del T.pallidum per diagnosi di sifilide primaria e secondaria è stata recentemente
eseguita con la PCR92.
13 Febbre Scarlattinosa
La febbre scarlattinosa o scarlattina esantematica è causata dall’infezione da streptococco di
gruppo A che produce una tossina eritrogenica, di solito l’esotossina eritrogenica A. Questa
produzione è associata di solito a faringite streptococcica e si manifesta di preferenza in bambini di
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età superiore a 3 anni. L’esantema è a piccole macchie diffuse, ed assomiglia a carta vetrata.
Compare sul viso e diviene generalizzato nelle 24 ore successive. L’area circostante la bocca è
pallida rispetto al colore rosso acceso sulle guance – ‘pallore periorale’. L’eritema è spesso
accentuato nelle pieghe cutanea flessorie, specialmente nella fossa antecubitale (linee di Pastia).
La ‘lingua a fragola’ è una manifestazione conseguente all’ipertrofia delle papille su una lingua con
patina biancastra93. L’esantema inizia a dissolversi entro pochi giorni, segue la desquamazione,
che inizia dal viso. La diagnosi differenziale della scarlattina include la malattia di Kawasaki e la
sindrome stafilococcica con shock tossico94.
Diagnosi di Febbre Scarlattinosa
Le manifestazioni cliniche sono faringodinia, essudato tonsillare, linfoadenopatia cervicale, ed
esantema scarlattiniforme che indirizzano la diagnosi, ma questa deve essere confermata
dall’esame colturale del tampone faringeo e dall’isolamento dello streptococco di gruppo A. Sono
disponibili prove per la ricerca rapida dell’antigene dello streptococco di gruppo A, usate
prevalentemente nelle strutture sanitarie di primo livello; queste possono raggiungere sensibilità e
specificità superiore al 90%95. La diagnosi sierologica può essere ottenuta con la prova per
anticorpi anti-streptolisina O e anti-ialuronidasi; queste sono negative nella fase acuta ma nel
periodo di convalescenza possono presentare un innalzamento del titolo.
Traduzione a cura di Roberto Rescaldani, già primario del Laboratorio di Microbiologia e Virologia A.O. San
Gerardo dei Tintori - Monza.
I testi originali e le traduzioni sono disponibili sul Web APSI - www.apsi.it - Webmaster Sergio Malandrin,
Dirigente di primo livello del Laboratorio di Microbiologia e Virologia A.O. San Gerardo dei Tintori di Monza
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Appendice : Annotazione per Esantema di Colore Rosso
Condizione o
malattia
Cause
Virus rosolia
Rosolia
Quinta Malattia
Eritrovirus
(parvovirus) B19
Virus morbillo
Incubazione
Durata dell’infezione
Di solito 6 - 18 giorni (Intervallo
14 - 23 giorni)
Durata esantema 3 giorni,
linfoadenopatia fino a 1
settimana e dolore articolare fino
a 3 settimane
Da persona a persona con
secrezioni respiratorie.
7 - 10 giorni da esordio
esantema, poliartralgia può
permanere da 3 settimane a più
di due anni
Person to person da secrezioni
respiratorie, oggetti inanimati,
ptrodotti di origine ematica.
4 giorni prima e 4 giorni dopo
esantema
Respiratoria, aerosol, e oggetti
inanimati
4 - 14 giornis
10-12 giorni
Rubeola
Modo di diffusione
Congenita
Congenita
Roseola
Herpes virus - 6
umano
10 - 14 giorni
Febbre per 3 - 5 giorni poi
sviluppo esantema
Saliva – da madrea a neonato; da
figlio a figlio.. Intrauterina (rara)
Mano Piede e
Bocca
enteroviruses es..
Coxsackie virus
A16
3 – 7 giorni
7 - 10 dopo esordio sintomi
Da persona a persona per via
nasale e secrezione faringea, saliva,
liquido vescicolare, feci
Epstein-Barr virus
1 - 2 mesi
1 - 4 settimane (aumeta con
l’età)
Contatto ravvicinato ‘malattia da
bacio’
Human
immunodeficiency
virus
1 – 4 settimane dopo
esposizione
Trasmissione sessuale
Uno studio ha dimostrato una
durata media dei sintomi della
Sindrome Acuta Retrovirale di 22 Ematica
giorni
Infezione
mononucleosica
Infezione HIV
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5 – 10 giorni, dipende dal
virus,inabilità al lavoro in circa
3/12 e sintomi reumatici fino a 1
anno
Arbovirus:
Alphaviruses
Chikungunya
Zanzara
Ross River virus
Sindbis
Flaviviruses
Infezione da
Arbovirus
Dengue
Febbre Nilo
Occidentale
Febbre gialla
Bunyaviruses
Encefalite
LaCrosse
33Reoviruses
Rickettsia
Infezione da
rickettsia
Entro 2 settimane dal morso
5 – 10 giorni dipende dal virus
Morso di zecca
Febbre da morsi di
zecca Africana
Febbre maculosa
Mediterranea
Tifo fluviale
giapponese
Sifilide
Febbre scarlattinosa
Treponema
pallidum
La sifilide secondaria compare 3 – Può persistere per settimane
mesi
6 settimane dopo l’infezione
primaria
Infezione
batterica
(streptococccica
Respiratori diffusione di goccioline
L’esantema compare entro 12 – 48 L’esantema cutaneo scompare
dopo sei sette giorni, sfaldamento
ore di faringodinia e di sintomi
e desquamazione continuano per
prodromici
10 -14 giorni
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Contatto sessuale
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