Articolo originale - Italian Journal of Geriatrics and Gerontology

Italian Journal of
Geriatrics and Gerontology
2015; 3(1): 5-10
Articolo originale
L’insufficienza cardiaca dell’ipertensione arteriosa sistemica
Heart failure of systemic hypertension
P. Cicconetti, A. Di Berardino, M. Tortorelli D’Ambrosio, M. Cacciafesta
Dipartimento di Scienze Cardiovascolari, Respiratorie, Nefrologiche, Anestesiologiche e Geriatriche.
Università di Roma “Sapienza”
Riassunto
L’insufficienza cardiaca ha una prevalenza del 5% ed è spesso conseguente all’ipertensione arteriosa e risulta essere presente nel 75% dei pazienti che ne sono affetti. L’ipertensione arteriosa favorisce sia la microangiopatia sia l’ipertrofia cardiaca
con ipoperfusione miocardica alla quale possono conseguire episodi di ischemia acuta con perdita di elementi contrattili
e riduzione della gittata cardiaca fino all'insufficienza cardiaca con frazione d’eiezione ridotta. Questo avviene soprattutto
nell’adulto, mentre nell’anziano è più frequente l’insufficienza cardiaca a frazione d’eiezione preservata la cui patogenesi
sembra essere più strettamente correlata alla maggior frequenza di comorbidità e alla coesistenza di stati infiammatori, e
la cui terapia risulta essere tuttora controversa.
Parole chiave: Insufficienza Cardiaca con Frazione d’Eiezione Preservata, Insufficienza Cardiaca a Frazione di
Eiezione Ridotta, Ipertensione Arteriosa Sistemica
Summary
Heart failure has a prevalence of 5% and is often leading to high blood pressure which happens to be present in 75% of patients with heart failure. High blood pressure promotes both microangiopathy that cardiac hypertrophy leading to myocardial hypoperfusion which may overlap episodes of acute ischemia with loss of contractile elements and reduction in stroke
until the heart failure with reduced ejection fraction. This occurs mainly in adults, while it is more common in elderly heart
failure at preserved ejection fraction whose pathogenesis appears to be more closely associated with greater frequency of
comorbidities and the coexistence of inflammatory conditions, whose therapy is still being controversial.
Key words: Heart Failure with Preserved Ejection Fraction, Heart Failure with Reduced Ejection Fraction, High
Blood Pressure
In Italia circa il 5% della popolazione generale
(3.000.000 di individui) risulta affetto da insufficienza cardiaca; negli anziani la sua frequenza
raddoppia ogni decade di età con una prevalenza complessiva del 10% dei casi e rappresenta la
prima causa di ospedalizzazione (1). La prognosi
a distanza di circa 5 anni dalla comparsa dei sintomi è infausta nel 50% dei casi (2).
L’insufficienza cardiaca è spesso conseguente all’ipertensione arteriosa, presente nel 75%
dei pazienti affetti da scompenso cardiaco (3).
L’ipertensione arteriosa provoca l’ipertrofia cardiaca e può favorire la microangiopatia tramite
l’accelerazione dell’aterosclerosi; di conseguenza la perfusione miocardica può diventare non
adeguata poiché, all’aumento della massa cardiaca non corrisponde un aumento della vascolarizzazione miocardica che anzi può ridursi per
l’aterosclerosi dei vasi (4). Può verificarsi, quindi, una ipoperfusione miocardica alla quale si
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possono sovrapporre episodi di ischemia acuta
e/o infarto del miocardio (5) con conseguente
perdita di elementi contrattili e riduzione della
gittata cardiaca fino alla insufficienza cardiaca
con frazione d’eiezione ridotta (HFrEF) (6,fig.1).
Se inoltre l’ipertrofia ventricolare è concentrica
si associa a una maggiore dilatazione atriale
(7,8) favorendo l’insorgenza della fibrillazione
atriale con conseguente riduzione del contributo atriale e ulteriore riduzione della gittata
cardiaca. Questa patogenesi è ritenuta la più
verosimile per spiegare l’insufficienza cardiaca
che consegue all’ipertensione arteriosa nell’età
adulta soprattutto se accompagnata da ulteriori
fattori di rischio (diabete, ipercolesterolemia)
che favoriscono la progressione dell’aterosclerosi dei vasi coronarici e, quindi, l’insorgenza
dell’ischemia acuta (infarti).
Col progredire dell’età tuttavia, risulta essere
sempre più frequente l’insufficienza cardiaca
con frazione d’eiezione preservata (HFpEF) caratterizzata da una frazione di eiezione non
inferiore al 50% (valore soglia stabilito da studi
clinici condotti sull’HFPEF), da un prolungato
rilasciamento isovolumetrico del ventricolo sinistro, un lento riempimento ventricolare e un
aumento della sua rigidità, già favorita dall’invecchiamento attraverso un aumento della
fibrosi miocardica e dell’ipertrofia parietale (9)
con alterazioni strutturali del collagene e delle
proteine miofibrillari (2,10,11, Tabella 1-2). Nei
pazienti con insufficienza cardiaca a frazione di
eiezione preservata si osserva una maggiore
frequenza di comorbidità, anche queste tipicamente presenti nell’anziano, quali anemia,
insufficienza renale, apnea ostruttiva del sonno,
malattia polmonare cronica, diabete mellito
e obesità e soprattutto ipertensione arteriosa
(12,13,14,15,16, Tabella 3). Le comorbidità sembrano associarsi a una maggior presenza dei
mediatori dell’infiammazione e possono indurre
uno stato pro-infiammatorio predittivo dello sviluppo di scompenso cardiaco nelle forme a frazione di eiezione preservata e non nelle forme
a frazione di eiezione ridotta; da ciò un nuovo
paradigma del rimodellamento miocardico e
dell’insufficienza cardiaca a frazione di eiezione
preservata che sposta l’accento sull’infiammazione microvascolare (14,17). La presenza di uno
stato infiammatorio è documentato da elevati
valori di interleuchina-6, Tumor Necrosis Factor
e Proteina-C Reattiva; a causa di questo stato
Fig. 1. La matrice extracellulare e i cardiomiociti determinano la rigidità del miocardio e interagiscono con le proteine
della matrice cellulare. BORLAUG BA et al; Heart failure with preserved ejection fraction: pathophysiology, diagnosis,
and treatment; Eur Heart J 2011.
L’insufficienza cardiaca dell’ipertensione arteriosa sistemica
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Tabella 1. Definizione di HFrEF and HFpEF. ACCF/AHA Heart Failure Guidelines 2013.
Tabella 2. Diagnosi di insufficienza cardiaca. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic
heart failure 2012.
infiammatorio le cellule endoteliali microvascolari coronariche producono specie reattive
dell’ossigeno (ROS) che limitano la biodisponibilità dell’ossido nitrico per gli adiacenti miocardiociti e diminuiscono l’attività delle proteine
chinasi G (PKG) nei miocardiociti determinando
una riduzione del feedback negativo sui fattori
promotori dell’ipertrofia nei miocardiociti con
conseguente ipertrofia (Fig.2). Inoltre vi è una
maggior espressione di molecole quali VCAM ed
E-selectina sulle cellule endoteliali che favorisce
la migrazione e il reclutamento dei monociti. I
monociti rilasciano il fattore di crescita trasformante b (TGF-b) che stimola la conversione dei
fibroblasti in miofibroblasti che depositano tessuto collagene nello spazio interstiziale con conseguente fibrosi (Fig.2). L’ipertrofia e la fibrosi
provocano la disfunzione diastolica con ridotto
riempimento e maggior rigidità del ventricolo e
comparsa di insufficienza cardiaca a frazione di
Tabella 3. Le comorbidità in HFpEF. MOSTERD A, HOES AW; Clinical epidemiology of heart failure; Heart. 2007.
Sep93(9):1137-46.
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Fig. 2. Il rimodellamento del miocardio in HFpEF. WALTER J. PAULUS; A novel paradigm for heart failure with preserved
ejection fraction; JACC 2013.
eiezione preservata che prima veniva detta “diastolica” e che ora viene così denominata perché
una disfunzione diastolica è presente anche
nell’insufficienza cardiaca a frazione di eiezione
ridotta (18). I pazienti con insufficienza cardiaca
a frazione di eiezione preservata sembrano presentare una migliore prognosi (anche se possono evolvere verso una forma di insufficienza cardiaca a frazione di eiezione ridotta), ma tuttavia
la mortalità non è di molto inferiore.
L’insufficienza cardiaca a frazione di eiezione
preservata è una sindrome sempre più comune e la percentuale di pazienti ipertesi affetti
cresce con l’età tanto che essa è predominante
negli ipertesi anziani. Ciò segnala un cambiamento della configurazione del danno d’organo
negli ipertesi così come sta accadendo anche a
livello cerebrale dove il danno multiinfartuale
prevalentemente corticale si rileva oggi meno
frequente del danno microangiopatico sottocorticale (19). Questo potrebbe riflettere la miglior
cura e il miglior controllo della pressione arteriosa negli ipertesi negli ultimi anni grazie alla
disponibilità di più classi farmacologiche di far-
maci antiipertensivi con diversi meccanismi di
azione ed effetti ancillari sugli organi bersaglio
dell’ipertensione.
I farmaci prescritti per il trattamento dello
HFpEF sono gli stessi utilizzati per il trattamento
della insufficienza cardiaca a frazione di eiezione ridotta (HFrEF), anche se una attenta analisi
indica che i medici sono più aggressivi nel management della HFrEF rispetto alla HFpEF, per
la quale, nei pazienti che ne sono affetti, non
viene posta alcuna indicazione all’esecuzione di
test provocativi di ischemia miocardica quando invece una malattia coronarica è presente
all’angiografia in percentuali sino al 70%. Diversi studi hanno osservato un vantaggio per
la qualità della vita dalla somministrazione di
un antagonista dell’aldosterone (eplerenone)
(20), di un ACE inibitore (perindopril), di beta
bloccanti (nebivololo, carvedilolo) e antagonisti
recettoriali dell’angiotensina II (candesartan,
irbesartan) (21,22); tuttavia allo stato attuale i
dati di morbilità e mortalità ricavati dai trial non
supportano l’uso né degli inibitori dell’enzima
di conversione dell’Angiotensina (ACE), né degli
L’insufficienza cardiaca dell’ipertensione arteriosa sistemica
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Tabella 4. Prove cliniche in corso per insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata. ZOUEIN FA1, DE CASTRO
BRÁS LE et al; Heart failure with preserved ejection fraction: emerging drug strategies; J Cardiovasc Pharmacol 2013.
Abbreviazioni: AGE, prodotti finali avanzati della glicazione; AT1, recettore dell’angiotensina di tipo 1; CCB, calcio-antagonista; HISDN, isosorbide dinitrato / idralazina; IL-1, interleuchina 1; MOA, meccanismo d’azione; PDE5, fosfodiesterasi di tipo
5; PII, fase due; PIII, fase tre; VVC, accoppiamento ventricolo-vascolare.
antagonisti recettoriali dell’Angiotensina II (ARB)
(CHARM preserved e I-preserved)(23,Tabella 4).
Nello studio Aldosterone Antagonist Therapy
With Heart Failure and Preserved Systolic Function (TOPCAT), la somministrazione di Spironolattone in pazienti con frazione di eiezione preservata e disfunzione ventricolare ha mostrato
un miglioramento della funzione diastolica e un
rimodellamento inverso ventricolare nel follow
up a 12 mesi, anche se questi benefici non si
sono accompagnati ad un miglioramento dello
scompenso e della qualità della vita (24).
Occorrono ulteriori studi clinici in quanto le attuali terapie non migliorano gli esiti e non esiste,
alla luce dei dati attuali, una terapia specifica per
il trattamento dell’HFpEF, probabilmente per la
mancata comprensione delle sue basi molecolari
cellulari (25,26); è importante quindi, soprattutto
nell’anziano, attuare un corretto trattamento delle comorbidità e dell’ipertensione arteriosa.
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Italian Journal of Geriatrics and Gerontology 2015; 3(1): 5-10
Bibliografia
1. AREND MOSTERD, ARNO W HOES; Clinical epidemiology of heart failure; Heart 2007; 93:1137–1146.
2. CLYDE W. YANCY, MARIELL JESSUP et al; 2013 ACCF/
AHA Guideline for the Management of Heart Failure:
A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on
Practice Guidelines; Circulation 2013;128:e240-e327.
3. DANIEL LEVY, MARTIN G LARSON et al; The Progression From Hypertension to Congestive Heart Failure;
JAMA 1996; 275(20):1557-1562.
4. ZOUEIN FA et al, Heart failure with preserved ejection fraction: emerging drug strategies.J Cardiovasc
Pharmacol. 2013; 62(1): 13–21.
5. BARRY M MASSIE et al; Scintigraphic and electrocardiographic evidence of silent coronary artery disease in aymptomatic hypertension: a case-control
study; JACC 1993 ; 15:1598-606.
6. MASSIE BM et al; Hypertensive heart disease: the
critical role of left ventricular hypertrophy; J Cardiovasc Pharmacol. 1989; 13 Suppl 1:S18-24.
7.�������������������������������������������������
GANAU A, DEVEREUX RB et al; Patterns of Left Ventricular Hypertrophy and Geometric Remodeling In
Essential Hypertension; JACC 1992; 19:1550-1558.
8. CICCONETTI P, MARIGLIANO V et al; ������������
Relation between left ventricular geometry and left atrial damage; J Hypertens 1999; 17 suppl. 3: S224.
9. CICCONETTI P; Invecchiamento, stress ed ipertensione; dalla Relazione al 101° Congresso della Società
Italiana di Medicina Interna (Torino 18-22 Nov 2000)
“Stress, Invecchiamento e Malattie Cardiovascolari”;
Ed L. Pozzi pg 65-73.
10.BORLAUG BA et al; Heart failure with preserved
ejection fraction: pathophysiology, diagnosis, and
treatment; Eur Heart J 2011; 32(6):670-679.
11.MAK GJ, LEDWIDGE MT et al; Natural history of
markers of collagen turnover in patients with early
diastolic dysfunction and impact of eplerenone; J
Am Coll Cardiol. 2009; 27; 54(18):1674-82.
12.MOSTERD A, HOES AW; Clinical epidemiology of
heart failure; Heart. 2007; 93(9):1137-46.
13.LAM CS, LYASS A et al; Cardiac dysfunction and non
cardiac dysfunction as precursors of heart failure
with reduced and preserved ejection fraction in the
community; Circulation 2011; 5;124(1):24-30.
14.SHAH SJ, GHEORGHIADE M; Heart Failure With
Preserved Ejection Fraction Treat Now by Treating
Comorbidities; JAMA 2008; 300(4):431-433.
15.BUTLER J, FONAROW JC, ET AL; Developing therapies for heart failure with preserved ejection fraction: current state and future directions; JACC Heart
File 2014; 2:97-112.
16.KALOGEROPOULOS A, GEORGIOPOULOU V; Inflammatory markers and incident heart failure risk in
older adults: the Health ABC (Health, Aging, and
Body Composition) study; J Am Coll Cardiol. 2010;
11; 55(19):2129-37.
17.GAVAZZI A; Perchè è così insidioso lo scompenso
cardiaco con frazione di eiezione conservata?; J Ital
cardiol 2014; 15 (10): 527-530.
18.WALTER J. PAULUS; A novel paradigm for heart
failure with preserved ejection fraction; JACC 2013;
62:262-271.
19.CICCONETTI P, DI BERARDINO A et al; Malattia di
Binswanger e demenze microangiopatiche sottocorticali; Italian J of Geriatric Medicine 2014; 2(3):6468.
20.PITT B, ZANNAD F et al; The effect of spironolactone
on morbidity and mortality in patients with severe
heart failure; Randomized Aldactone Evaluation
Study Investigators; N Engl J Med 1999; 341:70917.
21.The survival of patients with heart failure with preserved or reduced left ventricular ejection fraction:
an individual patient data meta-analysis; Meta-analysis Global Group in Chronic Heart Failure (MAGGIC); Eur Heart J. 2012;33(14):1750-7.
22.MASSIE BM, CARSON PE et al; Irbesartan in patients
with heart failure and preserved ejection fraction;
Lancet 2003;6;362(9386):777-81.
23.YUSUF S, PFEFFER MA et al; Effects of candesartan
in patients with chronic heart failure and preserved
left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. CHARM Investigators and Committees;
N Engl J Med. 2008; 4;359(23):2456-67.
24.BOCCANELLI A, PULIGNANO G; Lo studio TOPCAT; G
Ital Cardiol 2014; 15(10):521-526.
25.SENNI M, PAULUS WJ et al; New strategies for
heart failure with preserved ejection fraction: the
importance of targeted therapies for heart failure
phenotypes; Eur Heart J. 2014; 21;35(40):2797815.
26.HOLLAND DJ, KUMBHANI DJ et al; Effect of treatment on exercise tolerance, cardiac function, and
mortality in heart failure with preserved ejection
fraction. A meta-analysis; J Am Coll Cardiol 2011;
57:1676-86.
Corrispondenza:
Prof. Paolo Cicconetti
Viale del Policlinico 155, 00161, Roma, Italia
Email: [email protected]