OSTEOPOROSI
MENOPAUSA E
SEROTONINA
Di
Aniello Langella
Medici Chirurgo
Specializzato in Ortopedia e Traumatologia
Specializzato in Fisiatria
6 Febbraio 2015
Osteoporosi e serotonina - Gradisca 2015
Dott. Aniello Langella
Il testo del titolo ci porta a considerare tre termini:
OSTEOPOROSI
MENOPAUSA
SEROTONINA
Evidentemente sono correlati
Hanno cioè relazioni nell’ambito di uno o più metabolismi
Ci tocca dare delle definizioni
Osteoporosi: Con la parola osteoporosi si intende una condizione in cui lo
scheletro è soggetto a perdita di massa ossea e resistenza causata da fattori
nutrizionali, metabolici o patologici.
Menopausa: La menopausa è l'evento fisiologico che nella donna corrisponde
al termine del ciclo mestruale e dell'età fertile. Nella menopausa termina
l'attività ovarica: le ovaie non producono più follicoli ed estrogeni (ormoni
femminili principali).
Serotonina: La serotonina (5-HT) è una triptamina, neurotrasmettitore
monoaminico sintetizzato nei neuroni serotoninergici nel sistema nervoso
centrale, nonché nelle cellule enterocromaffini nell'apparato gastrointestinale,
principalmente coinvolta nella regolazione dell'umore.
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Dott. Aniello Langella
Osteoporosi: Con la parola osteoporosi si intende una condizione in cui lo scheletro è soggetto a perdita di massa
ossea e resistenza causata da fattori nutrizionali, metabolici o patologici.
Non è vero! E primariamente in relazione all’insieme delle componenti
biomeccaniche legate al movimento, alla postura e alla realizzazione di un
progetto motorio
Menopausa: La menopausa è l'evento fisiologico che nella donna corrisponde al termine del ciclo mestruale e dell'età
fertile. Nella menopausa termina l'attività ovarica: le ovaie non producono più follicoli ed estrogeni (ormoni femminili
principali).
E’ vero in parte. In quanto la menopausa è anche l’espressione di una
«nuova» maturità ormonale, legata ad altri meccanismi di compenso
biochimico non necessariamente legati alla sfera sessuale e riproduttiva.
Serotonina: La serotonina (5-HT) è una triptamina, neurotrasmettitore monoaminico sintetizzato nei neuroni
serotoninergici nel sistema nervoso centrale, nonché nelle cellule enterocromaffini nell'apparato gastrointestinale,
principalmente coinvolta nella regolazione dell'umore.
E’ vero, ma quanto si conosce di questo neurotrasmettitore? Quanto esso
contribuisce al corretto metabolismo osseo?
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A queste indicazioni introduttive dobbiamo far seguire una corretta analisi del problema
osteoporosi sul piano istologico, biochimico e ormonale
Dal punto di vista istologico, l’osso
è costituito da un tessuto
connettivo la cui componente
cellulare è immersa nella sostanza
fondamentale, a sua volta
rappresentata da fibre collagene e
sostanza organica amorfa,
entrambe impregnate di sali
minerali. Le cellule del tessuto
osseo sono gli osteoclasti, gli
osteoblasti e gli osteociti
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Qualche considerazione circa l’ «anatomia» dell’osso
Il sistema nervoso centrale e periferico - il sistema linfatico
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Gli osteoclasti sono cellule di grandi dimensioni
(da 20 a 100 μ di diametro), plurinucleate (sino
ad un centinaio di nuclei) che, al microscopio
ottico, presentano un citoplasma debolmente
acidofilo.
La superficie della cellula presenta una parte,
occupata come si dirà nell’attività di
riassorbimento, con l’aspetto ad orletto striato,
che, al microscopio elettronico, appare costituito
da microvilli.
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Gli
OSTEOCLASTI
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Gli osteoclasti originano da precursori midollari
della serie monocito-macrofagica.
Le prime fasi dello sviluppo si verificano ad
opera del Granulocyte- Macrophage Colony
Stimulating Factor (GM-CSF), le fasi successive
sotto l’influsso dell’1,25 (OH) 2 D3.
La loro funzione principale è rappresentata dal
riassorbimento osseo.
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Macrofago
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Gli osteoblasti sono cellule ad attività secernente che producono le
Gli
componenti organiche della matrice ossea. Gli osteoblasti originano
da precursori stromali che si trovano nel midollo; il loro sviluppo si
verifica sotto l’influsso di numerosi fattori tra i quali i principali sono
rappresentati dal paratormone (PTH), dagli ormoni tiroidei,
dall’ormone della crescita (hGH), dal Transforming Growth Factor
Β (TGF-β), dall’1,25 (OH)2 D3, da prostaglandine (PGE 2) e da
estrogeni
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OSTEOBLASTI
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Gli
OSTEOCITI
Gli osteociti, infine, sono cellule di dimensioni ridotte,
con nucleo a cromatina addensata e citoplasma
basofilo. Da esse si dipartono prolungamenti ramificati
che sono accolti, come si dirà, nei canalicoli ossei.
Queste cellule originano per trasformazione degli
osteoblasti e sono presenti nell’osso allo stato
quiescente. In certe condizioni esse possono diventare
simili agli osteoblasti, acquisendo così capacità
secernente: entrano in gioco nella
riparazione di microfratture
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MP = Mesenchimale Progenitore
Il bilanciamento e l’equilibrio tra OC e OB è sotto il controllo di
molteplici fattori. Ne esamineremo alcuni.
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OB
OC
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Omettiamo
La componente fibrosa
La componente collagene
La matrice minerale
Omettiamo la distinzione tra
Osso compatto e Osso spugnosi
Rapporti tra periostio e osso
Omettiamo
Lo studio della meccanica e della
dinamica dell’osso trabecolare
Omettiamo
Alcune proteine quali
albumina
Glicoproteina HS, transferrina,
immunoglobuline
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Il turnover osseo è scandito da fasi ben note
1) quiescenza: durante questa fase il tessuto è a riposo dal punto di vista funzionale: è il
periodo tra un ciclo e l’altro di rimaneggiamento.
2) attivazione: comincia a verificarsi ad opera di vari fattori il reclutamento degli
osteoclasti. Le cellule della zona di confine hannol’importante ruolo di ritirarsi per
permettere l’accesso degli osteoclastialla matrice ossea. Nell’inizio del ciclo di
rimodellamento hannoprobabilmente importanza le microfratture.
3) riassorbimento: gli osteoclasti cominciano a scavare una cavitàossea (lacuna di
Howship): durante tale fase rivolgono l’orletto striato verso la zona riassorbita. Queste
cellule presentano una pompa protonica che, riducendo il pH extracellulare, rende
possibile l’azione degli enzimi litici lisosomiali che funzionano in ambienteacido.
4) inversione: nelle parti più profonde della lacuna gli osteoclasti multinucleati vengono
rimpiazzati da elementi mononucleati e, successivamente, compaiono pre-osteoblasti
che si trasformerannonelle cellule mature ad attività secretiva.
5) formazione: gli osteoblasti secernono nella cavità uno strato di matrice ossea (tessuto
osteoide) che andrà incontro progressivamente a mineralizzazione. Dopo qualche
tempo dall’inizio della produzione di osteoide si verifica la deposizione di sali minerali
che continua anche dopo la fine della formazione della matrice. Gli osteoblasti
diventano a questo punto più piatti e larghi, riducono la basofilia e le dimensioni del
loro citoplasma sino alla trasformazione in cellule quiescenti (osteociti) prive di
capacità secernente.
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A questo punto ci chiediamo quali
siano i fattori e gli elementi che
influenzano inducono o deprimono
queste fasi.
Quali le sostanze chimiche che
possono in qualche modo
modificare il decorso di questo ciclo
vitale per l’osso.
Sono molteplici e non ancora del
tutto studiate
Sono sostanze che periodicamente
riaffiorano per apporti di nuovi
studi e di nuove scoperte
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Sistemici
Locali
Paratormone
Estrogeni
1,25 diidrossivitamina D
Androgeni
Calcitonina
Glucocorticoidi
Ormoni tiroidei
Ormone della crescita
Interleuchine 1 e 6
Granulocyte macrophage colony stimulating
factor
Tumor necrosis factors
Peptide correlato al Paratormone
Insulin like growth factors
Epidermal growth factor
Transforming growth factors
Interferone gamma
Platelet derived growth factor
Fibroblast growth factors
Prostaglandine
β2 microglobulina
Proteine morfogeniche dell’osso
Peptide correlato al gene della calcitonina
Macrophage colony stimulating factor
Fin qui tutto potrebbe avere una
sua logica ed un chiaro riscontro.
Ma ora ci chiediamo cosa accada
nella menopausa
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A questo punto dovremmo
approfondire le caratteristiche
chimiche di ciascun mediatore
del processo di induzione e di
rimodellamento osseo.
Ci limiteremo esclusivamente ad
analizzare un piccolo aspetto di
questo processo di continua
distruzione e ricostruzione
Cosa accade in menopausa?
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Melton e Riggs già ipotizzarono con la menopausa, una caduta del tasso
estrogenico, con cui si verificherebbe una aumentata sensibilità del
tessuto osseo all’azione del PTH, con conseguente innalzamento della
calcemia e feed-back negativo sulla secrezione di PTH; inoltre la sintesi di
1,25 (OH)2D3 si ridurrebbe con conseguente ipofunzione osteoblastica.
Secondo dati più recenti (Bmj 2009) alcune citochine potrebbero essere
responsabili della carenza estrogenica attivando il rimodellamento osseo
a vantaggio della fase clastica
Pacifici et al. (2010) hanno infatti dimostrato un aumento dell’attività di
IL-1 da cellule mononucleate del sangue periferico in un gruppo di donne
osteoporotiche con elevazione degli indici di formazione ossea; lo stesso
gruppo ha osservato che la terapia estrogenica in postmenopausa riduce i
livelli di IL-1.
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Anche l’IL-6, a sua volta, è stata trovata innalzata in donne in climaterio
sia in colture di osteoblasti che da monociti circolanti. Poichè il 17 β
estradiolo è in grado di inibire la produzione di IL-6 e questo potrebbe
spiegare, a sua volta, il ruolo della carenza estrogenica nell’osteoporosi
postmenopausale.
In sintesi
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Abbiamo esaminato in grandi linee il processo
di formazione dell’osso, il suo equilibrio e
quali i fattori che si relazionano al
metabolismo osseo in menopausa.
Ogni giorno si aggiungono nuove scoperte e
nuove intuizioni aprono la strada alla ricerca.
Sarebbe molto dispersivo analizzare tutte le
relazioni biochimiche che regolano il
metabolismo osseo in MENOPAUSA.
Ci limiteremo ora ad indagare su due aspetti:
1 - La relazione con il sistema nervoso
2 - la relazione con la 5 idrossi triptamina
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Il ruolo sistema nervoso e l’esercizio fisico nel
controllo del metabolismo osseo e i
meccanismi cellulari attraverso i quali si può
tradurre lo stimolo meccanico in biochimico,
atto a mantenere l’omeostasi ossea.
Le ricerche relative all’individuazione di
formazioni nervose all’interno del sistema
osseo risalgono a molti anni orsono, ma solo
di recente si sono ricercate non solo le vie
anatomiche, ma soprattutto si è cercato di
comprendere attraverso quali circuiti
autonomo e non, si possano spiegare in
termini soprattutto bioumorali le relazioni
esistenti tra la perdita di massa ossea e
sistema nervoso.
Osservate nella prossima immagine chi è il referente. E’
molto autorevole.
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MANCA LA RELAZIONE CON IL
SISTEMA NERVOSO CENTRALE
1
2
3
4
-
Sistema nervoso centrale
Sistema nervoso periferico
Sistema nervoso simpatico
Sistema nervoso parasimpatico
MANCA TUTTO PURTROPPO
Tentiamo di fare un po’ di ordine
Tentiamo …
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spinal cord injury
complex
regional pain
syndrome
The roles of the sympathetic nervous system in osteoporotic diseases: A review of
experimental and clinical studies. Ji-Ye He, Lei-Sheng Jiang, Li-Yang Dai, Department
of Orthopedic Surgery, Xinhua Hospital, Shanghai Jiaotong University School of
Medicine, 1665, Kongjiang Road, 200092 Shanghai, China. 2010
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POSTMENOPAUSA
SPINAL CORD INJURY
COMPLEX REGIONAL PAIN SYNDROME
DEPRESSION
UNLOADING
Sono questi i veri killers?
Sono questi i veri pattern
energetici e biochimici che
alterano l’equilibrio e l’omeostasi
ossea?
Se si, ci chiediamo: perché
non sono mai stati correttamente
posti in evidenza?
Perché questa omissione?
Niente paura è solo mancanza
di conoscenza. Nessuna tresca.
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POSTMENOPAUSA
Nel periodo post meopausale si ha un
rallentamento della produzione di
neuromediatori, di ormoni che
sensibilizzano i recettori di membrana
cellulare sia degli osteoblasti che degli
osteoclasti
Non solo
In menopausa una cattiva regolazione
del metabolismo glicidico è causa del
ritardo di conduzione motoria di tutto
il complesso neuronale, centrale e
periferico. Ridotti i processi di
riparazione assonale e di sprouting.
Ridotta anche la capacità di tenere in
equilibrio di membrana la cellula
neuronale centrale e periferica. Sia il
1° neurone di moto che il 2°.
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SPINAL CORD INJURY
Con questa sigla SCI si spalanca un
universo di idee sulle quali i ricercatori
e non certo io dovrebbero cimentarsi
con fondi, con impeto, con
entusiasmo.
Questa è la vera sfida perché da qui
può nascere quella scintilla che può
portare anche alla scoperta del secolo.
Scoprire come «un’ingiuria» dello
scheletro possa portare ad una
malattia e poi ad un’altra e infine a
qualcosa di irreparabile.
Resto ottimista, guardando alla
pachidermica ricerca che si cimenta in
avventure spesso non etiche.
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Un esempio come tanti
Commentiamolo assieme e
vediamo come una SCI possa
essere causa non tanto di
dolore ma di osteoporosi
E nella menopausa questo
processo di degenerazione e di
invecchiamento del rachide si
aggrava. Cedono le strutture e
bisogna porre rimedio. Creare
una barriera difensiva. Solo
questo perché altro non si può.
L’anagrafe è una condizione.
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COMPLEX REGIONAL PAIN SYNDROME
La CRPS è la malattia secondaria alla SCI
Il dolore causa riduzione di movimento, contrae
la muscolatura, ischemizza il muscolo, riduce
l’apporto di sangue alle strutture target.
Il dolore confonde attraverso il meccanismo
delle interleukine la modalità di equilibrare il
tono muscolare.
Altera la funzione non solo la funzione muscolare
volontaria ma anche quella INVOLONTARIA
(simpatico\parasimpatico).
Ciò è causa primaria di disfunzione della muscolatura
liscia. Apparato intestinale, urinario, riproduttivo,
respiratorio e perfino cardiaco.
AZZARDO
PERFINO CARDIACO e non è una blasfemia. E non lo dico io. Solo che
nessuno lo vede questo rapporto
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DEPRESSION
La serotonina è conosciuta
soprattutto come sostanza che nel
cervello è coinvolta nella regolazione
dell'umore, della fame e del sonno ma
tra le altre molteplici funzioni,
agisce sulla muscolatura viscerale
e sulla secrezione gastrica.
In studi recenti la serotonina appare
coinvolta direttamente nella funzione
metabolica ossea proprio attraverso
quelle azioni dirette sulla motilità
intestinale.
L’aumento dell’1-alfa idrossilasi renale causata
dallo squilibrio del PTH increto riduce la produzione
di serotonina che favorisce i processi riassorbitivi.
Ma un soggetto depresso, mi chiedo in silenzio,
non si muove meno? Non mangia meno? Non ha forse
meno stimoli?
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UNLOADING
Un ruolo importante è stato osservato nella
conversione di acido arachidonico in PG2
in presenza di stimolo meccanico e la
conseguente induzione ossea proprio
grazie alla presenza della PG.
L’esercizio fisico stimola l’asse ipotalamoipofisi-surrene e ipotalamo-ipofisi-gonadi con
una maggiore produzione ad esempio del GH.
Il Gh a sua volta induce formazione di IGF1
che assieme alle citochine promuovono la
sintesi proteica a livello di dna e aumentano la
formazione di matrice ossea in vivo.
E’ noto che gli osteociti sono responsabili
della produzione di PGE2, di Wnts, di proteine
morfogenetiche dell’osso (BMP) e queste
sostanze sono in grado di condizionare
l’attività degli osteoblasti e degli osteoclasti.
Spinal cord injury causes more damage to bone mass, bone
structure, biomechanical properties and bone metabolism than
sciatic neurectomy in young rats. S.-D. Jiang & L.-S. Jiang & L.-Y.
Dai. Osteoporos Int (2006) 17:1552–1561. DOI 10.1007/s00198006-0165-3
Cortical and trabecular bone mineral loss from the spine and hip in
long-duration spaceflight. Lang T, LeBlanc A, Evans H, Lu Y, Genant
H, Yu A. Source Department of Radiology, University of California,
San Francisco, California, USA. J Bone Miner Res. 2004
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Brahm H, Piehl-Aulin K, Ljunghall S. Net fluxes over working thigh
of hormones, growth factors and biomarkers of bone metabolism
during short lasting dynamic exercise. Calcif Tissue Int
1997;60:175-80.
Price C, Zhou X, Li W, Wang L (2011) Real-time measurement of
solute transport within the lacunocanalicular system of
mechanically loaded bone: direct evidence for load-induced fluuid
flow. J Bone Miner Res 26: 277-285.
La cellula osteocitaria percepisce lo stimolo
meccanico grazie a fluidi interstiziali
pericellulari e in relazione stessa con i
canalicoli
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Torsione, compressione,
trazione, flessione.
Queste le caratteristiche
biomeccaniche della trabecola.
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Grazie
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