OSTEOPOROSI MENOPAUSA E SEROTONINA
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OSTEOPOROSI MENOPAUSA E SEROTONINA Di Aniello Langella Medici Chirurgo Specializzato in Ortopedia e Traumatologia Specializzato in Fisiatria 6 Febbraio 2015 Osteoporosi e serotonina - Gradisca 2015 Dott. Aniello Langella Il testo del titolo ci porta a considerare tre termini: OSTEOPOROSI MENOPAUSA SEROTONINA Evidentemente sono correlati Hanno cioè relazioni nell’ambito di uno o più metabolismi Ci tocca dare delle definizioni Osteoporosi: Con la parola osteoporosi si intende una condizione in cui lo scheletro è soggetto a perdita di massa ossea e resistenza causata da fattori nutrizionali, metabolici o patologici. Menopausa: La menopausa è l'evento fisiologico che nella donna corrisponde al termine del ciclo mestruale e dell'età fertile. Nella menopausa termina l'attività ovarica: le ovaie non producono più follicoli ed estrogeni (ormoni femminili principali). Serotonina: La serotonina (5-HT) è una triptamina, neurotrasmettitore monoaminico sintetizzato nei neuroni serotoninergici nel sistema nervoso centrale, nonché nelle cellule enterocromaffini nell'apparato gastrointestinale, principalmente coinvolta nella regolazione dell'umore. Osteoporosi e serotonina - Gradisca 2015 Dott. Aniello Langella Osteoporosi: Con la parola osteoporosi si intende una condizione in cui lo scheletro è soggetto a perdita di massa ossea e resistenza causata da fattori nutrizionali, metabolici o patologici. Non è vero! E primariamente in relazione all’insieme delle componenti biomeccaniche legate al movimento, alla postura e alla realizzazione di un progetto motorio Menopausa: La menopausa è l'evento fisiologico che nella donna corrisponde al termine del ciclo mestruale e dell'età fertile. Nella menopausa termina l'attività ovarica: le ovaie non producono più follicoli ed estrogeni (ormoni femminili principali). E’ vero in parte. In quanto la menopausa è anche l’espressione di una «nuova» maturità ormonale, legata ad altri meccanismi di compenso biochimico non necessariamente legati alla sfera sessuale e riproduttiva. Serotonina: La serotonina (5-HT) è una triptamina, neurotrasmettitore monoaminico sintetizzato nei neuroni serotoninergici nel sistema nervoso centrale, nonché nelle cellule enterocromaffini nell'apparato gastrointestinale, principalmente coinvolta nella regolazione dell'umore. E’ vero, ma quanto si conosce di questo neurotrasmettitore? Quanto esso contribuisce al corretto metabolismo osseo? Osteoporosi e serotonina - Gradisca 2015 Dott. Aniello Langella A queste indicazioni introduttive dobbiamo far seguire una corretta analisi del problema osteoporosi sul piano istologico, biochimico e ormonale Dal punto di vista istologico, l’osso è costituito da un tessuto connettivo la cui componente cellulare è immersa nella sostanza fondamentale, a sua volta rappresentata da fibre collagene e sostanza organica amorfa, entrambe impregnate di sali minerali. Le cellule del tessuto osseo sono gli osteoclasti, gli osteoblasti e gli osteociti Osteoporosi e serotonina - Gradisca 2015 Dott. Aniello Langella Qualche considerazione circa l’ «anatomia» dell’osso Il sistema nervoso centrale e periferico - il sistema linfatico Osteoporosi e serotonina - Gradisca 2015 Dott. Aniello Langella Gli osteoclasti sono cellule di grandi dimensioni (da 20 a 100 μ di diametro), plurinucleate (sino ad un centinaio di nuclei) che, al microscopio ottico, presentano un citoplasma debolmente acidofilo. La superficie della cellula presenta una parte, occupata come si dirà nell’attività di riassorbimento, con l’aspetto ad orletto striato, che, al microscopio elettronico, appare costituito da microvilli. Osteoporosi e serotonina - Gradisca 2015 Gli OSTEOCLASTI Dott. Aniello Langella Gli osteoclasti originano da precursori midollari della serie monocito-macrofagica. Le prime fasi dello sviluppo si verificano ad opera del Granulocyte- Macrophage Colony Stimulating Factor (GM-CSF), le fasi successive sotto l’influsso dell’1,25 (OH) 2 D3. La loro funzione principale è rappresentata dal riassorbimento osseo. Osteoporosi e serotonina - Gradisca 2015 Macrofago Dott. Aniello Langella Gli osteoblasti sono cellule ad attività secernente che producono le Gli componenti organiche della matrice ossea. Gli osteoblasti originano da precursori stromali che si trovano nel midollo; il loro sviluppo si verifica sotto l’influsso di numerosi fattori tra i quali i principali sono rappresentati dal paratormone (PTH), dagli ormoni tiroidei, dall’ormone della crescita (hGH), dal Transforming Growth Factor Β (TGF-β), dall’1,25 (OH)2 D3, da prostaglandine (PGE 2) e da estrogeni Osteoporosi e serotonina - Gradisca 2015 OSTEOBLASTI Dott. Aniello Langella Gli OSTEOCITI Gli osteociti, infine, sono cellule di dimensioni ridotte, con nucleo a cromatina addensata e citoplasma basofilo. Da esse si dipartono prolungamenti ramificati che sono accolti, come si dirà, nei canalicoli ossei. Queste cellule originano per trasformazione degli osteoblasti e sono presenti nell’osso allo stato quiescente. In certe condizioni esse possono diventare simili agli osteoblasti, acquisendo così capacità secernente: entrano in gioco nella riparazione di microfratture Osteoporosi e serotonina - Gradisca 2015 Dott. Aniello Langella MP = Mesenchimale Progenitore Il bilanciamento e l’equilibrio tra OC e OB è sotto il controllo di molteplici fattori. Ne esamineremo alcuni. Osteoporosi e serotonina - Gradisca 2015 Dott. Aniello Langella OB OC Osteoporosi e serotonina - Gradisca 2015 Dott. Aniello Langella Omettiamo La componente fibrosa La componente collagene La matrice minerale Omettiamo la distinzione tra Osso compatto e Osso spugnosi Rapporti tra periostio e osso Omettiamo Lo studio della meccanica e della dinamica dell’osso trabecolare Omettiamo Alcune proteine quali albumina Glicoproteina HS, transferrina, immunoglobuline Osteoporosi e serotonina - Gradisca 2015 Dott. Aniello Langella Il turnover osseo è scandito da fasi ben note 1) quiescenza: durante questa fase il tessuto è a riposo dal punto di vista funzionale: è il periodo tra un ciclo e l’altro di rimaneggiamento. 2) attivazione: comincia a verificarsi ad opera di vari fattori il reclutamento degli osteoclasti. Le cellule della zona di confine hannol’importante ruolo di ritirarsi per permettere l’accesso degli osteoclastialla matrice ossea. Nell’inizio del ciclo di rimodellamento hannoprobabilmente importanza le microfratture. 3) riassorbimento: gli osteoclasti cominciano a scavare una cavitàossea (lacuna di Howship): durante tale fase rivolgono l’orletto striato verso la zona riassorbita. Queste cellule presentano una pompa protonica che, riducendo il pH extracellulare, rende possibile l’azione degli enzimi litici lisosomiali che funzionano in ambienteacido. 4) inversione: nelle parti più profonde della lacuna gli osteoclasti multinucleati vengono rimpiazzati da elementi mononucleati e, successivamente, compaiono pre-osteoblasti che si trasformerannonelle cellule mature ad attività secretiva. 5) formazione: gli osteoblasti secernono nella cavità uno strato di matrice ossea (tessuto osteoide) che andrà incontro progressivamente a mineralizzazione. Dopo qualche tempo dall’inizio della produzione di osteoide si verifica la deposizione di sali minerali che continua anche dopo la fine della formazione della matrice. Gli osteoblasti diventano a questo punto più piatti e larghi, riducono la basofilia e le dimensioni del loro citoplasma sino alla trasformazione in cellule quiescenti (osteociti) prive di capacità secernente. Osteoporosi e serotonina - Gradisca 2015 Dott. Aniello Langella A questo punto ci chiediamo quali siano i fattori e gli elementi che influenzano inducono o deprimono queste fasi. Quali le sostanze chimiche che possono in qualche modo modificare il decorso di questo ciclo vitale per l’osso. Sono molteplici e non ancora del tutto studiate Sono sostanze che periodicamente riaffiorano per apporti di nuovi studi e di nuove scoperte Osteoporosi e serotonina - Gradisca 2015 Dott. Aniello Langella Sistemici Locali Paratormone Estrogeni 1,25 diidrossivitamina D Androgeni Calcitonina Glucocorticoidi Ormoni tiroidei Ormone della crescita Interleuchine 1 e 6 Granulocyte macrophage colony stimulating factor Tumor necrosis factors Peptide correlato al Paratormone Insulin like growth factors Epidermal growth factor Transforming growth factors Interferone gamma Platelet derived growth factor Fibroblast growth factors Prostaglandine β2 microglobulina Proteine morfogeniche dell’osso Peptide correlato al gene della calcitonina Macrophage colony stimulating factor Fin qui tutto potrebbe avere una sua logica ed un chiaro riscontro. Ma ora ci chiediamo cosa accada nella menopausa Osteoporosi e serotonina - Gradisca 2015 Dott. Aniello Langella Osteoporosi e serotonina - Gradisca 2015 Dott. Aniello Langella A questo punto dovremmo approfondire le caratteristiche chimiche di ciascun mediatore del processo di induzione e di rimodellamento osseo. Ci limiteremo esclusivamente ad analizzare un piccolo aspetto di questo processo di continua distruzione e ricostruzione Cosa accade in menopausa? Osteoporosi e serotonina - Gradisca 2015 Dott. Aniello Langella Melton e Riggs già ipotizzarono con la menopausa, una caduta del tasso estrogenico, con cui si verificherebbe una aumentata sensibilità del tessuto osseo all’azione del PTH, con conseguente innalzamento della calcemia e feed-back negativo sulla secrezione di PTH; inoltre la sintesi di 1,25 (OH)2D3 si ridurrebbe con conseguente ipofunzione osteoblastica. Secondo dati più recenti (Bmj 2009) alcune citochine potrebbero essere responsabili della carenza estrogenica attivando il rimodellamento osseo a vantaggio della fase clastica Pacifici et al. (2010) hanno infatti dimostrato un aumento dell’attività di IL-1 da cellule mononucleate del sangue periferico in un gruppo di donne osteoporotiche con elevazione degli indici di formazione ossea; lo stesso gruppo ha osservato che la terapia estrogenica in postmenopausa riduce i livelli di IL-1. Osteoporosi e serotonina - Gradisca 2015 Dott. Aniello Langella Anche l’IL-6, a sua volta, è stata trovata innalzata in donne in climaterio sia in colture di osteoblasti che da monociti circolanti. Poichè il 17 β estradiolo è in grado di inibire la produzione di IL-6 e questo potrebbe spiegare, a sua volta, il ruolo della carenza estrogenica nell’osteoporosi postmenopausale. In sintesi Osteoporosi e serotonina - Gradisca 2015 Dott. Aniello Langella Abbiamo esaminato in grandi linee il processo di formazione dell’osso, il suo equilibrio e quali i fattori che si relazionano al metabolismo osseo in menopausa. Ogni giorno si aggiungono nuove scoperte e nuove intuizioni aprono la strada alla ricerca. Sarebbe molto dispersivo analizzare tutte le relazioni biochimiche che regolano il metabolismo osseo in MENOPAUSA. Ci limiteremo ora ad indagare su due aspetti: 1 - La relazione con il sistema nervoso 2 - la relazione con la 5 idrossi triptamina Osteoporosi e serotonina - Gradisca 2015 Dott. Aniello Langella Il ruolo sistema nervoso e l’esercizio fisico nel controllo del metabolismo osseo e i meccanismi cellulari attraverso i quali si può tradurre lo stimolo meccanico in biochimico, atto a mantenere l’omeostasi ossea. Le ricerche relative all’individuazione di formazioni nervose all’interno del sistema osseo risalgono a molti anni orsono, ma solo di recente si sono ricercate non solo le vie anatomiche, ma soprattutto si è cercato di comprendere attraverso quali circuiti autonomo e non, si possano spiegare in termini soprattutto bioumorali le relazioni esistenti tra la perdita di massa ossea e sistema nervoso. Osservate nella prossima immagine chi è il referente. E’ molto autorevole. Osteoporosi e serotonina - Gradisca 2015 Dott. Aniello Langella Osteoporosi e serotonina - Gradisca 2015 Dott. Aniello Langella MANCA LA RELAZIONE CON IL SISTEMA NERVOSO CENTRALE 1 2 3 4 - Sistema nervoso centrale Sistema nervoso periferico Sistema nervoso simpatico Sistema nervoso parasimpatico MANCA TUTTO PURTROPPO Tentiamo di fare un po’ di ordine Tentiamo … Osteoporosi e serotonina - Gradisca 2015 Dott. Aniello Langella spinal cord injury complex regional pain syndrome The roles of the sympathetic nervous system in osteoporotic diseases: A review of experimental and clinical studies. Ji-Ye He, Lei-Sheng Jiang, Li-Yang Dai, Department of Orthopedic Surgery, Xinhua Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, 1665, Kongjiang Road, 200092 Shanghai, China. 2010 Osteoporosi e serotonina - Gradisca 2015 Dott. Aniello Langella POSTMENOPAUSA SPINAL CORD INJURY COMPLEX REGIONAL PAIN SYNDROME DEPRESSION UNLOADING Sono questi i veri killers? Sono questi i veri pattern energetici e biochimici che alterano l’equilibrio e l’omeostasi ossea? Se si, ci chiediamo: perché non sono mai stati correttamente posti in evidenza? Perché questa omissione? Niente paura è solo mancanza di conoscenza. Nessuna tresca. Osteoporosi e serotonina - Gradisca 2015 Dott. Aniello Langella POSTMENOPAUSA Nel periodo post meopausale si ha un rallentamento della produzione di neuromediatori, di ormoni che sensibilizzano i recettori di membrana cellulare sia degli osteoblasti che degli osteoclasti Non solo In menopausa una cattiva regolazione del metabolismo glicidico è causa del ritardo di conduzione motoria di tutto il complesso neuronale, centrale e periferico. Ridotti i processi di riparazione assonale e di sprouting. Ridotta anche la capacità di tenere in equilibrio di membrana la cellula neuronale centrale e periferica. Sia il 1° neurone di moto che il 2°. Osteoporosi e serotonina - Gradisca 2015 Dott. Aniello Langella SPINAL CORD INJURY Con questa sigla SCI si spalanca un universo di idee sulle quali i ricercatori e non certo io dovrebbero cimentarsi con fondi, con impeto, con entusiasmo. Questa è la vera sfida perché da qui può nascere quella scintilla che può portare anche alla scoperta del secolo. Scoprire come «un’ingiuria» dello scheletro possa portare ad una malattia e poi ad un’altra e infine a qualcosa di irreparabile. Resto ottimista, guardando alla pachidermica ricerca che si cimenta in avventure spesso non etiche. Osteoporosi e serotonina - Gradisca 2015 Dott. Aniello Langella Un esempio come tanti Commentiamolo assieme e vediamo come una SCI possa essere causa non tanto di dolore ma di osteoporosi E nella menopausa questo processo di degenerazione e di invecchiamento del rachide si aggrava. Cedono le strutture e bisogna porre rimedio. Creare una barriera difensiva. Solo questo perché altro non si può. L’anagrafe è una condizione. Osteoporosi e serotonina - Gradisca 2015 Dott. Aniello Langella COMPLEX REGIONAL PAIN SYNDROME La CRPS è la malattia secondaria alla SCI Il dolore causa riduzione di movimento, contrae la muscolatura, ischemizza il muscolo, riduce l’apporto di sangue alle strutture target. Il dolore confonde attraverso il meccanismo delle interleukine la modalità di equilibrare il tono muscolare. Altera la funzione non solo la funzione muscolare volontaria ma anche quella INVOLONTARIA (simpatico\parasimpatico). Ciò è causa primaria di disfunzione della muscolatura liscia. Apparato intestinale, urinario, riproduttivo, respiratorio e perfino cardiaco. AZZARDO PERFINO CARDIACO e non è una blasfemia. E non lo dico io. Solo che nessuno lo vede questo rapporto Osteoporosi e serotonina - Gradisca 2015 Dott. Aniello Langella Osteoporosi e serotonina - Gradisca 2015 Dott. Aniello Langella DEPRESSION La serotonina è conosciuta soprattutto come sostanza che nel cervello è coinvolta nella regolazione dell'umore, della fame e del sonno ma tra le altre molteplici funzioni, agisce sulla muscolatura viscerale e sulla secrezione gastrica. In studi recenti la serotonina appare coinvolta direttamente nella funzione metabolica ossea proprio attraverso quelle azioni dirette sulla motilità intestinale. L’aumento dell’1-alfa idrossilasi renale causata dallo squilibrio del PTH increto riduce la produzione di serotonina che favorisce i processi riassorbitivi. Ma un soggetto depresso, mi chiedo in silenzio, non si muove meno? Non mangia meno? Non ha forse meno stimoli? Osteoporosi e serotonina - Gradisca 2015 Dott. Aniello Langella UNLOADING Un ruolo importante è stato osservato nella conversione di acido arachidonico in PG2 in presenza di stimolo meccanico e la conseguente induzione ossea proprio grazie alla presenza della PG. L’esercizio fisico stimola l’asse ipotalamoipofisi-surrene e ipotalamo-ipofisi-gonadi con una maggiore produzione ad esempio del GH. Il Gh a sua volta induce formazione di IGF1 che assieme alle citochine promuovono la sintesi proteica a livello di dna e aumentano la formazione di matrice ossea in vivo. E’ noto che gli osteociti sono responsabili della produzione di PGE2, di Wnts, di proteine morfogenetiche dell’osso (BMP) e queste sostanze sono in grado di condizionare l’attività degli osteoblasti e degli osteoclasti. Spinal cord injury causes more damage to bone mass, bone structure, biomechanical properties and bone metabolism than sciatic neurectomy in young rats. S.-D. Jiang & L.-S. Jiang & L.-Y. Dai. Osteoporos Int (2006) 17:1552–1561. DOI 10.1007/s00198006-0165-3 Cortical and trabecular bone mineral loss from the spine and hip in long-duration spaceflight. Lang T, LeBlanc A, Evans H, Lu Y, Genant H, Yu A. Source Department of Radiology, University of California, San Francisco, California, USA. J Bone Miner Res. 2004 Jun;19(6):1006-12. Epub 2004 Mar 8. Brahm H, Piehl-Aulin K, Ljunghall S. Net fluxes over working thigh of hormones, growth factors and biomarkers of bone metabolism during short lasting dynamic exercise. Calcif Tissue Int 1997;60:175-80. Price C, Zhou X, Li W, Wang L (2011) Real-time measurement of solute transport within the lacunocanalicular system of mechanically loaded bone: direct evidence for load-induced fluuid flow. J Bone Miner Res 26: 277-285. La cellula osteocitaria percepisce lo stimolo meccanico grazie a fluidi interstiziali pericellulari e in relazione stessa con i canalicoli Osteoporosi e serotonina - Gradisca 2015 Dott. Aniello Langella Torsione, compressione, trazione, flessione. Queste le caratteristiche biomeccaniche della trabecola. Osteoporosi e serotonina - Gradisca 2015 Dott. Aniello Langella Grazie Osteoporosi e serotonina - Gradisca 2015 Dott. Aniello Langella
