CHIMICA FARMACEUTICA Docente: Prof. Romano Silvestri Chimica Farmaceutica generale. Definizione, caratteristiche e metodi di sviluppo dei farmaci. Momenti dell’azione di un farmaco: fasi farmaceutiche, farmacocinetiche e farmacodinamiche. Interazioni Farmaco recettore. Legami intermolecolari: Legami idrogeno ed interazioni idrofobiche; ruolo dell’acqua. Aminoacidi e Proteine: Struttura primaria, secondaria, terziaria e quaternaria delle proteine. Recettori cellulari: Recettori canale, recettori accoppiati a proteine G, recettori a proteine chinasi; Recettori Intracellulari. Saggi di binding Acidi Nucleici: DNA ed RNA Strutture primaria, secondaria ed terziaria. Definizione di relazione struttura attività. Farmacocinetica ADME. Assorbimento e vie di distribuzione dei farmaci. Definizione di biodisponibilità. Distribuzione. Metabolismo dei farmaci: fase 1 e fase 2, effetto di primo passaggio. Reazioni di ossidazione, riduzione idrolisi. Ossidazione di gruppi metilici, metilaminici. Idrossilazione degli aromatici. Reazioni di coniugazione, solfatazione,coniugazione ippurica e con glutatione, coniugazione acetica. Esempi diazepam, paracetamolo, ciclofosfamide ed carindacillina. Meccanismo d’azione del citocromo P450. Escrezione dei farmaci: filtrazione glomerulare, riassorbimento tubulare passivo, secrezione tubulare attiva. Clearance renale. Escrezione biliare. Curve di livello plasmatico e posologia: emivita di eliminazione e posologia. Inibizione enzimatica: Agonisti, antagonisti, agonisti parziali. Inibitori catalitici ed allosterici. Inibitori suicidi ed Inibitori spuri. Definizione di efficacia e potenza. Definizione di farmacoforo. Antimicrobici e antibiotici. Generalità e cenni storici, definizione di battericida ed batteriostatico Antibiotici inibitori della biosintesi del peptidoglicano. Penicilline. Penicilline naturali. Preparazione dell’acido 6-aminopenicillanico (6-APA) per via enzimatica e per via chimica (s). Penicilline sem-isintetiche. Caratteristiche chimiche, spettro d’azione, resistenza alle lattamasi ed acido-stabilità. Metodidi sintesi delle penicilline semisintetiche (s). Ampicillina, amoxicillina, Fenossipenicillina. Pro-ampicilline: bacampicillina. Meccanismi dell’instabilità e fattori di resistenza in ambiente acido e verso le lattamasi. Inibitori della lattamasi: acido clavulanico (meccanismo). Meccanismo d’azione delle beta-lattamine (modello di sovrapposizione con il frammento D-Ala-D-Ala). Antivirali Antivirali. Interferoni: alfa, beta, gamma e induttori di interferone: poli[I:C]. Adamantanici: amantadina, tromantadina Inibitori della neuraminidasi: zanamivir, oseltamivir. Inibitori della replicazione dell’acido nucleico virale: aciclovir (s), famciclovir, penciclovir, ribavirina. Chemioterapici anti-AIDS. Ciclo replicativo del virus HIV. Inibitori della trascrittasi inversa nucleosidici: zidovudina (AZT) (s), zalcitabina (DDC), didanosina (DDI), stavudina (D4T), lamivudina (3TC), emcitrabina; non-nucleosidici: nevirapina, delavirdina, efavirenz, etravirina (s). Modello tridimensionale di Schäfer. Initori della proteasi: saquinavir, Inibitori della fusione: enfuvirtide. Antagonisti del co-recettore CCR5: maraviroc. Inibitori dell’integrasi: raltegravir. Terapie anti-AIDS. Ruolo delle mutazioni nella chemio resistenza. AntiAcido Composti del Calcio, Composti del Magnesio, Composti dell’Alluminio Anti H1 Scoperta e relazione struttura attività: istamina, burimamide, cimetidina, ranitidina. Inibitori della pompa protonica meccanismo d’azione ed attivazione omeoprazolo. Sistema endocrino ed Ormoni. Ormoni meccanismo d’azione e tipologie recettoriali intracellulari e di membrana. Meccanismo d’azione dei secondi messaggeri cAMP, cGMP. Sistema endocrino. Ormoni steroidei. Struttura e nomenclatura. Corticosteroidi Glucocorticoidi: sistemi di controllo ipotalamo-ipofisari, feedback negativo. Ruolo fisiologico e terapie. Cortisone, idrocortisone, idrocortisone acetato, desametasone e betametasone, flumetasone, beclometasone. Attività, SAR, Metabolismo, sintesi biologica, applicazioni ed effetti collaterali. Corticosteroidi. Mineralcorticoidi: sistemi di controllo ipotalamo-ipofisari, feedback negativo. Ruolo fisiologico e terapie aldosterone. Attività, SAR, Metabolismo, biogenesi, applicazioni ed effetti collaterali. Ormoni sessuali. Gonano, androstano, estrano, pregnano. Sistemi di controllo ipotalamo-ipofisari, feedback negativo. Ruolo fisiologico e terapie. Attività, SAR, Metabolismo, biogenesi, applicazioni ed effetti collaterali. Ormonoidi androgeni: Testosterone DHT inibitori-della 5 reduttasi: finasteride, dutasteride meccanismo d’azione. Inibitori della 17a-ossidrilasi/17,20-liasi Fluconazolo. Inibitori PDE5: sildenafil (s). Estrogeni. Sistemi di controllo ipotalamo-ipofisari, feedback negativo. Ruolo fisiologico e terapie. Attività, SAR, Metabolismo, biogenesi, applicazioni ed effetti collaterali. Estradiolo e i suoi esteri, etinilestradiolo. Estrogeni non-steroidei: dietilstilbestrolo. Antiestrogeni: tamoxifene. Inibitori dell’aromatasi: 4-idrossiandrostendione,7aminofeniltioAndrostendione 7-aminofeniltioAndrostadienone. Progestinici. Sistemi di controllo ipotalamo-ipofisari, feedback negativo. Ruolo fisiologico e terapie. Attività, Metabolismo, biogenesi, applicazioni ed effetti collaterali. Progesterone, norgestrel. Anticoncezionali. Metodi e formulazioni contraccettive. Benzodiazepine: Meccanismo d’azione usi terapeutici, differenze nel comportamento da ipnotici, sedativi, anticonvulsivanti. Effetti collaterali, metabolismo. Relazione struttura attività. Diazepam, ossazepam, triazolam, bromazepam. Barbiturici: Meccanismo d’azione usi terapeutici. Effetti collaterali, metabolismo. Relazione struttura attività. Acido barbiturico, Barbital, Fenobarbital Testi consigliati e bibliografia Giovanni Grieco: Farmacocinetica e Farmacodinamica su basi chimico fisiche. Loghia Ed. David A. Williams, Thomas L. Lemke, Foye’s Principi di Chimica Farmaceutica. 6° ed, Piccin Ed. Parte del materiale didattico è disponibile on line nel home page del Prof. Silvestri at http://informatore.frm.uniroma1.it/cgi-bin/campusnet/docenti.pl/Show?_id=silvestri