abs Frassoldati - Tumori Ereditari

TERAPIE MIRATE PER I TUMORI EREDITARI MEDIANTE
L’UTILIZZO DI PARP INIBITORI: UN NUOVO APPROCCIO BIOLOGICO
PierFranco Conte, Elena Barbieri
Dipartimento di Oncologia, Ematologia e Malattie dell’Apparato Respiratorio, Università di Modena e Reggio Emilia
ABSTRACT
TR
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L’introduzione e lo sviluppo in campo oncologico di agenti a bersaglio molecolare, in grado di agire selettivamente su determinate vie biologiche, ha
ampliato le possibilità di trattamento in numerosi tipi di neoplasie.
Recentemente, l’inibizione dell’enzima PARP (poli-ADP-ribosio polimerasi) attraverso agenti in grado di interferire con i meccanismi di riparazione del DNA,
sta emergendo come una nuova promettente strategia.
L’enzima PARP è un’enzima nucleare che segnala i danni al DNA, promuovendo
la riparazione dei danni che avvengono a carico della singola elica attraverso
l’excision base repair pathway. Le proteine BRCA 1 e 2 regolano la riparazione
dei danni alla doppia elica del DNA attraverso il meccanismo della ricombinazione omologa, che richiede quindi il funzionamento della via di BRCA. Le
cellule dei pazienti con mutazioni germinali hanno un difetto nella ricombinazione omologa a causa della perdita di entrambi gli alleli di BRCA: una perdita
a livello germinale e la seconda derivante da una mutazione somatica.
In caso di difetto nella via di riparazione tramite la ricombinazione omologa,
l’inibizione di una seconda via di riparazione, come avviene nel caso di utilizzo
di inibitori di PARP, ha come esito un evento letale.
Nelle pazienti affette da carcinoma mammario od ovarico con mutazioni di
BRCA 1/2, l’utilizzo di inibitori di PARP ha permesso di ottenere circa un 40%
di risposte obiettive.
L’attività dell’inibitore di PARP olaparib è stata sperimentata nelle pazienti
BRCA 1/2 mutate, con carcinoma mammario metastatico, refrattario alla chemioterapia. In uno studio di fase II a braccio singolo, si è ottenuto un overall
response rate del 38% con olaparib somministrato per via orale alla dose di
400 mg due volte al giorno, con un profilo di tossicità accettabile.
In una recente analisi presentata all’ASCO del 2010, non sono state osservate
risposte obiettive con olaparib in 23 pazienti con carcinoma mammario triplo
negativo, di cui 8 portatrici di BRCA mutato. L’inibitore di PARP velaparib, in
combinazione con temozolamide, è stato valutato in 41 pazienti con carcinoma mammario metastatico; l’attività è stata limitata alle 8 pazienti portatrici
di mutazione di BRCA, con un beneficio clinico del 62.5%.
In uno studio di fase II in pazienti BRCA 1/2 mutato, con carcinoma dell’ovaio
metastatico già pretrattato, l’inibitore di PARP olaparib ha permesso di ottenere un 33% di risposte obiettive, con una durata media della risposta superiore ai 9 mesi. In uno studio di fase I in pazienti con carcinoma ovarico
BRCA1/2 mutato le pazienti trattate con olaparib hanno ottenuto un beneficio
clinico del 46%.
Attualmente sono numerosi gli inibitori di PARP in via di sviluppo e sperimentazione clinica.
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TUMORI EREDITARI: dalla biologia molecolare al trattamento - Atti del congresso