La carenza di Merlin come marker predittivo della

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La carenza di Merlin come marker predittivo della sensibilità all’inibitore di FAK: una relazione
letale.
“Merlin deficiency predicts FAK inhibitor sensitivity: a synthetic lethal relationship”. Shapiro IM,
Kolev VN, Vidal CM, Kadariya Y, Ring JE, Wright Q, Weaver DT, Menges C, Padval M, McClatchey AI,
Xu Q, Testa JR, Pachter JA. Sci Transl Med. 2014 May 21;6(237):237ra68.
L’amplificazione del gene FAK e l’overespressione della proteina sono state dimostrate in un’ampia
casistica di tumori maligni. FAK è una proteina che integra i segnali derivati dalle integrine
(glicoproteine nella membrana cellulare che legano le proteine della matrice extracellulare) al fine
di regolare la proliferazione cellulare, la sopravvivenza, la migrazione, l’invasione ed il cosiddetto
self-renewal delle cellule staminali del cancro (CSCs).
E’ stato osservato in modelli preclinici come gli inibitori di FAK riescano a diminuire la crescita del
tumore e delle metastasi ed inoltre hanno mostrato un’iniziale attività clinica nei pazienti. Anche
se l’espressione di FAK è frequentemente osservata nei tumori umani, non sono state identificate
mutazioni o traslocazioni che possano permettere di predire quali pazienti risponderanno meglio
agli inibitori di FAK.
Il gene oncosoppressore NF2 (neurofibromatosi di tipo 2) codifica la proteina Merlin, che media la
soppressione tumorale e l’inibizione del contatto tra cellule attraverso la riduzione delle vie di
segnalazione che coinvolgono Rac-PAK, mTORC1, Hippo, EGFR e FAK-Src. Merlin è localizzata nei
punti di contatto tra le cellule, dove gioca un ruolo nella maturazione delle giunzioni aderenti. Le
mutazioni della linea germinale di NF2 contribuiscono allo sviluppo della neurofibromatosi di tipo
2, caratterizzata dalla crescita di meningiomi, ependimomi e schwannomi. NF2 è frequentemente
inattivata nel mesotelioma pleurico maligno in quanto ciò si verifica nel 40-50% dei casi.
Le cellule staminali tumorali (CSCs) costituiscono una sottopopolazione di cellule tumorali con
capacità di self-renewal; si tratta di cellule caratterizzate da elevata resistenza agli agenti
chemioterapici, spesso responsabili delle recidive tumorali. Le CSCs sono state evidenziate in molti
tipi di cancro, incluso il cancro del colon-retto, della mammella, del pancreas, dell’ovaio, della
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prostata, della testa e del collo. Molti studi hanno evidenziato nel mesotelioma pleurico maligno
cellule con proprietà tipiche delle CSCs.
L’obiettivo di questa ricerca è identificare i tumori più sensibili all’inibizione di FAK e scoprire
biomarkers per identificare i pazienti che possano maggiormente beneficiare del trattamento con
inibitori di FAK. VS-4718 è un inibitore potente e selettivo di FAK; è stato osservato infatti come sia
specificamente efficace contro le linee cellulari Merlin-negative di certi tipi di cancro, incluso il
mesotelioma pleurico maligno in vitro ed in vivo ed il suo utilizzo ha permesso di scoprire il
meccanismo che regola la sensibilità all’inibitore FAK. L’effetto inibitore preferenziale di VS-4718
sulle CSCs, insieme all’eradicazione delle non-CSCs, fornisce il razionale per l’uso clinico degli
inibitori di FAK come agente singolo dopo la chemioterapia di prima linea.
Questi studi hanno rivelato come l’inibitore VS-4718 sia efficace in molti tipi di cancro e come la
deficienza di Merlin rappresenti un potenziale marker predittivo in grado di aumentare la risposta
all’inibitore di FAK nel mesotelioma pleurico maligno.
Questo lavoro dimostra inoltre che l’inibitore ha come target le CSCs nel mesotelioma.
Complessivamente questi dati suggeriscono una relazione “letale” tra la perdita di Merlin e la
sensibilità all’inibitore di FAK e questa permette di pianificare un’interessante strategia per testare
gli inibitori di FAK nei pazienti con mesotelioma pleurico maligno.
Sono richiesti ulteriori studi per estendere questo tipo di relazione ad altri tipi di tumore.
Alcuni reports hanno suggerito un potenziale ruolo di Merlin nella regolazione dell’attività di FAK
nel MPM e nelle cellule gliali. Come anticipato precedentemente infatti FAK gioca un ruolo nella
proliferazione, nella migrazione e nella sopravvivenza delle cellule di schwannomi attraverso
l’attivazione delle vie di segnalazione PI3K/AKT e ERK.
I dati di questo studio supportano l’ipotesi di un modello in cui le giunzioni cellula-cellula nelle
cellule di MPM Merlin-positive garantiscano la proliferazione e la resistenza all’apoptosi
indipendentemente dalla via di segnalazione di FAK e ciò spiegherebbe la loro ridotta sensibilità
all’inibizione dell’attività chinasica di FAK. Al contrario le cellule Merlin-negative, con uno scarso
contatto cellula-cellula, dipendono maggiormente dalle interazioni cellula-matrice extracellulare e
ciò induce l’attivazione di FAK per la proliferazione e la resistenza all’apoptosi e sono quindi più
sensibili all’inibizione da parte dei FAK inibitori.
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E’ possibile estendere questa osservazione ad altri tipi di cancro con una scarsa adesione cellulacellula; per esempio, alcuni autori hanno suggerito che un altro inibitore di FAK, la molecola BI
853520, possa essere più efficace nel trattamento dei tumori con una bassa espressione di Ecaderina, un mediatore essenziale delle giunzioni aderenti.
Questi dati dimostrano come l’inibitore di FAK abbia come target preferenziale le CSCs nel MPM,
cellule che giocano un ruolo nell’insorgenza di metastasi dopo chemioterapia; nonostante siano
stati proposti alcuni markers delle CSCs nel MPM, questi non sono ancora stati validati.
L’attività dell’ALDH è stata usata per definire le CSCs in numerosi tipi di tumore solido. Questo
gruppo di ricerca ha validato l’attività di ALDH come marker delle CSCs nel MPM attraverso l’uso di
test di iniziazione del tumore, self-renawal cellulare e differenziamento in vivo. Nei campioni di
mesotelioma umano e murino, VS-4718 riduce le cellule ALDH-positive in vitro ed in vivo e ciò
permette di comprendere come l’inibitore di FAK sia un agente anti-CSCs nel mesotelioma.
La terapia di prima linea con pemetrexed e cisplatino è lo standard di terapia per il MPM; il
trattamento con un inibitore di FAK, dopo il completamento delle terapia di prima linea, potrebbe
estendere la sopravvivenza attraverso l’inibizione della crescita tumorale associata alla
soppressione preferenziale delle CSCs. I recenti risultati di un trial clinico di fase I hanno
dimostrato un aumento temporale della sopravvivenza libera da progressione per i pazienti con
MPM trattati con un inibitore di FAK (GSK2256098). La stabilizzazione della patologia è stata
maggiormente rilevante nei pazienti con mesotelioma caratterizzati da bassa espressione di
Merlin. Complessivamente, questi dati validano il forte razionale del trial clinico che prevede
l’utilizzo di un inibitore di FAK somministrato a pazienti affetti da MPM dopo la prima linea di
terapia, con stratificazione basata sull’espressione della proteina Merlin (clinicaltrials.gov
NCT01870609).
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FAK: proteina che, in seguito all’interazione cellula-matrice, si attiva. Attivandosi agisce su diversi
bersagli intracellulari (tramite fosforilazione), coinvolti in numerosi meccanismi biologici.
CSCs: le cellule staminali tumorali (Cancer Stem Cells) sono le cellule responsabili della
progressione della malattia e della resistenza alle terapie. Si tratta di cellule immature, in grado di
mantenere costante il proprio numero e di dare origine ad una progenie di cellule tumorali.
SELF-RENEWAL DELLE CELLULE STAMINALI: una cellula è capace di self-renewal quando ad ogni
divisione cellulare dà origine a due cellule di cui una è identica alla cellula madre (quindi
caratterizzata da self-renewal, pluripotenza o multipotenza), mentre l’altra prosegue nel processo
di differenziamento.
GIUNZIONI ADERENTI: zona di contatto e di unione fra cellule che assicura l’aderenza cellulacellula o cellula-lamina basale.
ALDH: aldeide deidrogenasi, è un enzima responsabile dell’ossidazione delle aldeidi, proposto
come marker delle cellule staminali.