451-457 Articolo Ori - Danieli

Articolo originale
Vol. 100, N. 10, Ottobre 2009
Pagg. 451-457
La terapia immunosoppressiva nelle miositi refrattarie.
Nostra esperienza
Maria Giovanna Danieli1, Claudio Spalletta1, Romina Moretti1, Vincenzina Calabrese1,
Annalisa Marchetti1, Armando Gabrielli1, Francesco Logullo2
Riassunto. La polimiosite e la dermatomiosite sono malattie infiammatorie croniche del
muscolo: di eziologia sconosciuta e di difficile gestione terapeutica. Abbiamo analizzato,
nella nostra casistica comprendente 63 soggetti con polimiosite e dermatomiosite diagnosticate in base ai criteri di Bohan e Peter, la risposta alla terapia con glucocorticoidi
e farmaci immunosoppressori. Una remissione completa è stata documentata, mediante
la raccolta di dati clinici, di laboratorio ed elettromiografici, nel 26, 60, 82 e 85% dei soggetti trattati con metotrexate, ciclofosfamide ed immunoglobuline endovena (IVIg) associati a ciclosporina A (CsA) o a micofenolato mofetile (MMF), rispettivamente. Il trattamento con IVIg associate a CsA o MMF, consente nel lungo termine una remissione completa libera da terapia, con una ridotta probabilità di effetti collaterali maggiori, in una
percentuale significativamente più alta rispetto a quella dei soggetti trattati con il solo immunosoppressore.
Parole chiave. Ciclofosfamide, ciclosporina A, dermatomiosite, immunoglobuline,
metotrexate, micofenolato mofetile, polimiosite.
Summary. Immunosuppressant treatment in refractory myositis. Our experience.
We report our experience of treating polymyositis (PM) and dermatomyositis (DM)
with prednisone and immunosuppressants (methotrexate [MTX], cyclophosphamide
[CTX], cyclosporine A [CsA], mycophenolate mofetil [MMF] and intravenous immunoglobulins [IVIg]). We revised our series of 63 subjects with primary PM or DM and overlap
myositis, diagnosed according to the Bohan and Peter criteria. We used a standardised
protocol to evaluate patients, and assess treatment response. Complete remission was
achieved in 26, 60, 82, and 85% of subjects treated with MTX, CTX, CsA-IVIg and MMFIVIg, respectively. Patients receiving CsA or MMF plus IVIg had a significantly higher
probability of maintaining complete remission at long-term follow-up than those treated
with immunosuppressant alone. In our experience, IVIg as add-on treatment with CsA or
MMF is useful in patients with myositis, even those with refractory or relapsed disease.
We did not find any increase in the number or type of side effects.
Key words. Cyclophosphamide, cyclosporine A, dermatomyositis, immunoglobulins,
methotrexate, mycophenolate mofetil, polymyositis.
Introduzione
La polimiosite (PM) e la dermatomiosite (DM)
sono malattie infiammatorie croniche del muscolo
striato, ad eziologia autoimmune, che generano nei
soggetti che ne sono colpiti, debolezza, dolenzia
muscolare, facile affaticabilità e, nella DM, segni
di coinvolgimento cutaneo, tra cui peculiari il rash
eliotropo, l’eritema periorbitario e le microteleangiectasie1. I principali obiettivi terapeutici includono la risoluzione della sintomatologia e delle le1Sezione
sioni muscolo-cutanee, il contenimento della progressione della malattia e la prevenzione del coinvolgimento degli organi viscerali, in particolare
cuore, polmoni, apparato gastroenterico.
I corticosteroidi rappresentano ancor oggi
il presidio terapeutico di riferimento, nonostante ripetuti studi abbiano dimostrato come essi
non siano sempre sufficienti per ottenere il controllo della patologia, essendo note le forme di miosite
refrattaria in cui vi è intolleranza o inadeguata risposta ai corticosteroidi, o rapida progressione con
severo coinvolgimento sistemico.
di Clinica Medica; 2Clinica Neurologica, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche,
Università Politecnica delle Marche, Ancona.
Pervenuto il 31 luglio 2009.
452
Recenti Progressi in Medicina, 100, 10, 2009
Presidî terapeutici di seconda linea cui fare ricorso in tali casi sono la ciclosporina, la ciclofosfamide, il micofenolato mofetile, il metotrexate e le infusioni di immunoglobuline, come risulta dalle esperienze riportate.
Pazienti e metodi
L’efficacia dei singoli trattamenti è stata valutata con
parametri clinici, quali miglioramento del trofismo muscolare e della forza valutata con la scala MRC, risoluzione delle lesioni cutanee (nei casi di DM), dose di steroide
necessaria al mantenimento della remissione, parametri
di laboratorio (emocromo, VES, CK, elettromiografia)2.
Alla fine dei diversi schemi di trattamento proposti,
il grado di risposta alla terapia è stato definito come
segue. Remissione completa: incremento della forza muscolare in almeno tre muscoli affetti, con normalizzazione dei livelli di creatinchinasi (CK) e aumento di almeno un punto alla scala MRC; nei pazienti con CK normale all’esordio, si sono considerate la riduzione o la
scomparsa di attività spontanea patologica all’EMG. Remissione parziale: nel caso in cui veniva soddisfatto solo uno dei criteri precedenti. Recidiva: presentazione della malattia dopo un periodo di remissione di almeno sei
mesi. Refrattarietà: assenza di risposta alla terapia. Progressione di malattia, peggioramento o riattivazione.
È stata infine verificata la tollerabilità ai presidî terapeutici applicati, attraverso la ricerca di sintomi o segni di intolleranze e specifici esami di laboratorio, incluso il controllo della funzionalità renale ed epatica e
dei parametri emocoagulativi; da ultimo sono stati registrati gli eventuali effetti collaterali o l’insorgenza di
complicanze precoci o tardive.
L’analisi retrospettiva ha coinvolto in totale 63 soggetti, seguiti nella Clinica Medica dell’Università Politecnica delle Marche, affetti da miopatia infiammatoria
cronica, diagnosticata secondo i criteri di Bohan e Peter1, 49 dei quali con miosite attiva come documentato
dalla persistente alterazione dei parametri clinici (forza muscolare indagata mediante scala MRC), biochimici (creatinchinasi >170 U/l) ed elettromiografici2, dopo un ciclo di terapia steroidea convenzionale.
In particolare, la risposta al trattamento è stata considerata insoddisfacente quando si realizzava almeno
una delle seguenti condizioni: steroido-dipendenza: ripresa degli indici di attività di malattia quando la dose
di prednisone (PDN) era inferiore a 0,25 mg/kg/die; steroido-resistenza: persistenza degli indici di attività anche con dosi di prednisone superiori a 1 mg/kg/die; persistenza di malattia o recidiva in corso di terapia immunosoppressiva con almeno due farmaci; malattia progressiva con evidenza di interessamento sistemico. Sono
Risultati
inoltre stati inclusi nello studio soggetti con importanti effetti collaterali legati alla terapia steroidea in atto.
Le caratteristiche dei 63 soggetti seguiti (17 maschi
Il trattamento utilizzato in questi pazienti era costie 46 femmine) sono illustrate nella tabella 1.
tuito da 1 mg/kg/die di prednisone per os per 4/6 sett, dose ridotta successivamente ogni due
Tabella 1. Caratteristiche cliniche e demografiche della casistica in esame.
settimane secondo uno schema
prefissato sino a raggiungere la
Polimiosite I
Dermatomiosite
MiositeV
dose di mantenimento di 5-10
No. (%)
II
(overlap)
mg/die. In 14 pazienti, il cui
No. (%)
No. (%)
esordio di malattia era stato
particolarmente
aggressivo,
No. di pazienti
23
29
11 (9 PM /
erano stati somministrati boli di
2DM)
metilprednisone (10-15 mg/kg
M/F
6/17
10/19
1/10
tre volte al mese per sei mesi).
I soggetti rispondenti ai criEtà media alla diagnosi
49 (18-72)
44 (20-67)
46 (20-74)
teri sopracitati sono stati trat(range)
tati con farmaci considerati
di seconda linea, valutandone
Livelli sierici di CK (U/l)
3387±2965
1808±2152
1094±1037
il grado di risposta. Farmaci
all’esordio (range)
(41-10300)
(33-7620)
(46-2703)
impiegati sono stati: ciclosporina A (CsA) per os alla dose di 3
Dismotilità esofagea
9 (39)
14 (48)
7 (63)
mg/kg/die; metotrexate (MTX)
Interstiziopatia polmonare
7 (30)
15 (51)
8 (72)
alla dose di 7,5-15 mg settimana per os; micofenolato mofetile
Coinvolgimento cardiaco
3 (13)
2 (6)
2 (18)
(MMF) sino alla dose di 30
mg/kg/die per os in due dosi reTrattamento
fratte; ciclofosfamide (CTX) alSolo glucocorticoidi
7 (30)
8 (27)
4 (36)
la dose di 0,75 g/m2/mese per
via endovenosa per sei mesi;
Evoluzione
immunoglobuline
endovena
(IVIg) alla dose di 2 g/kg una
Deceduto
2 (8)
4 (13)
4 (36)
volta al mese per sei mesi ed a
Remissione fuori terapia
8 (34)
10 (34)
2 (18)
mesi alterni nei sei mesi successivi. In un solo caso è stato
Remissione in terapia
5 (21)
6 (20)
3 (27)
utilizzato rituximab alla dose di
1000 mg e.v., preceduto da preProgressione della malattia
8 (34)
9 (31)
2 (18)
medicazione con metilpredniso(*)
Durata del follow-up
116±67
130±73
97±95
lone 125 mg e.v. Infine, associazione di IVIg e ciclosporina A in
17 casi e di IVIg-micofenolato I(*)valori sono espressi come media ± DS, vedi testo (Pazienti e metodi) per ulteriori dettagli.
La durata del follow-up si considera sino all’ultimo controllo clinico o alla data del decesso.
mofetile in altri 8 casi.
453
M.G. Danieli et al.: La terapia immunosoppressiva nelle miositi refrattarie
La risposta al trattamento monosteroideo, a cui tutti i pazienti sono stati sottoposti, è stata inizialmente favorevole nel 31% dei casi; alla somministrazione di boli
di metilprednisolone nel 90% dei casi; le remissioni sono
risultate di breve durata in quasi tutti i casi. È stato pertanto necessario ricorrere ad un secondo farmaco, immunosoppressore o immunomodulante, in un gruppo di
49 pazienti (un solo agente in 18 soggetti; due o più
agenti in 31 casi), nei quali la valutazione clinica e strumentale eseguita prima dell’inizio della nuova fase terapeutica evidenziava miosite attiva. La figura 1 illustra
la risposta al trattamento, mentre nella tabella 2 sono riportati gli effetti collaterali registrati.
Il METOTREXATE è stato impiegato in 18 casi (15 femmine, 3 maschi) di miosite severa alla dose di 15 mg/sett
per via orale per sei mesi, sempre in associazione a prednisone; in cinque pazienti si è ottenuta una risposta favorevole (28% del nostro campione), con tre remissioni
Figura 1. Risposta terapeutica ai diversi farmaci di seconda linea utilizzati nella nostra casistica di 49 soggetti con miosite
severa e refrattaria. (17 dei 24 soggetti trattati con CsA hanno
ricevuto la terapia di associazione CsA-IVIg).
complete e due parziali; negli altri si è instaurato un
nuovo regime terapeutico. La terapia era stata ben tollerata nella maggior parte dei casi.
Si è fatto ricorso alla CICLOFOSFAMIDE in 5 pazienti,
nei quali la precedente terapia steroidea ad alte dosi non
aveva sortito effetto positivo: due di essi presentavano
coinvolgimento polmonare (alveolite) e cardiaco (miocardite). In tre casi si è osservato miglioramento della
forza muscolare, con MRC pari a 88 in due e a 78 nel terzo, attenuazione dei segni di alveolite e miocardite, ritorno alla normalità dei livelli di CK; negli ultimi due
soggetti non si è avuto alcun miglioramento, anche per
la comparsa, in uno di essi, di un’infezione polmonare
che ha richiesto la sospensione del farmaco.
La CICLOSPORINA è stata utilizzata sempre insieme al
PDN, in 24 pazienti, di cui sette al debutto della malattia,
nove con miosite non rispondente a steroidi e otto in recidiva; in questi ultimi due gruppi venivano anche somministrate IVIg (17 casi). I tre gruppi presentavano caratteristiche di base omogenee, con livello medio di CK di 706
U/l nel primo, 2584 U/l nel secondo e 2468 U/l nel terzo
gruppo; il valore alla scala MRC era rispettivamente di 74,
73 e 68; quattro pazienti erano stati trattati in precedenza con MTX e/o azatioprina, senza beneficio. Entro i tre
mesi di trattamento, i parametri di valutazione mostravano un significativo miglioramento, confermato alla fine del
primo anno con remissione di tutti i parametri, eccetto un
caso di recidiva a 8 mesi dall’inizio della terapia; nel lungo termine, invece, il mantenimento del risultato positivo
si è raggiunto solo nei soggetti trattati anche con IVIg, 14
pazienti su 17 (82%). Nessun effetto collaterale maggiore
si è presentato durante il trattamento, gli effetti minori sono tutti rientrati con la riduzione della dose del farmaco.
In otto casi (sette femmine, un maschio) già sottoposti ad altri immunosoppressori, è stata istituita terapia
di associazione MICOFENOLATO MOFETILE-IVIG. L’indicazione al trattamento è scaturita dalla mancata risposta
allo steroide (quattro casi) o ad almeno due farmaci immunosoppressori (quattro casi). Il periodo medio di follow-up è stato di 41±21 mesi.
Tabella 2. Effetti collaterali documentati nella nostra casistica di soggetti con PM/DM trattati con differenti farmaci
immunosoppressori.
Farmaco
Effetto collaterale
(No. di casi)
Esito
Prevalenza dell’evento
(eventi/ soggetti
trattati)
Ciclosporina
Nausea (2)
Risoluzione dopo riduzione
della dose del farmaco
Iperplasia gengivale (1)
Irsutismo (3)
Incremento della creatininemia (1)
7/24 (30%)
Micofenolato mofetile
Nausea, dolore addominale (2)
Risoluzione spontanea
2/8 (25%)
Ciclofosfamide
Severa infezione polmonare (1)
Sospensione della terapia
1/5 (20%)
Immunoglobuline e.v.*
Meningismo (1)
Sospensione della terapia
1/34 (3%)
Nausea e/o vomito (7)
Risoluzione dopo riduzione
della velocità di infusione
7/34 (20%)
Cefalea (2)
Risoluzione dopo somministrazione di paracetamolo e/o riduzione della velocità di infusione
2/34 (6%)
Epigastralgie (5)
Introduzione di gastroprotettore
5/18 (27%)
Metotrexate
* Trentaquattro soggetti sono stati trattati con IVIg da sole o associate ad altri immunosoppressori (CsA, MMF).
454
Recenti Progressi in Medicina, 100, 10, 2009
La qualità di risposta ottenuta è documentata dalla
risoluzione dei sintomi, dal miglioramento del punteggio MRC, cresciuto da 58,8±4,4 a 81±3, dalla normalizzazione delle CK, dalla scomparsa di attività spontanea
patologica nell’EMG e dalla minor dose di prednisone
necessaria al mantenimento: 6,7±1,8 mg/die rispetto a
quella iniziale di 50,7±27,6 mg/die. Non si sono registrati
effetti collaterali severi ed il risparmio di steroidi ha permesso di limitare gli effetti avversi di una loro somministrazione protratta.
Un gruppo di 9 pazienti (8 femmine, 1 maschio) è
stato trattato con IVIG ASSOCIATE AL SOLO STEROIDE in
due casi sincronizzata con PEX; in sei casi la terapia è
stata eseguita per trattare una forma steroido-refrattaria, mentre negli altri tre si trattava di recidiva di malattia. I livelli iniziali di CK avevano un valore medio
di 2326 U/l (range 637-5500 U/l); la durata della malattia prima di intraprendere la terapia immunosoppressiva era di 17 mesi; la lunghezza media del follow-up è
stata di 82 mesi. Ogni soggetto è stato inizialmente sottoposto a terapia con PDN per via orale alla dose di 1
mg/kg/die e successivo tapering per giungere alla dose
di mantenimento di 10 mg/die. Dopo un mese di terapia, in tutti i pazienti abbiamo constatato parziale recupero della forza muscolare e diminuzione dei livelli di
CK; il follow-up ad un anno ha confermato il risultato
positivo, con cinque casi in remissione completa, tre in
remissione parziale ed una sospensione per comparsa
di meningismo. Nel controllo a lungo termine, in media
dopo 82 mesi (range 30/175 mesi), si sono registrate tre
recidive, due tra i pazienti con recidiva ricorrente (il primo dopo 31, il secondo dopo 61 mesi dall’inizio della terapia). La tollerabilità alle infusioni, infine, è stata soddisfacente, visto che sono stati registrati solo lievi effetti collaterali di tipo gastroenterico (nausea o vomito),
controllati rallentando la velocità di infusione delle
IVIg, e che non hanno impedito il proseguimento della
cura (tabella 2).
Infine, in una paziente refrattaria a più trattamenti,
si è tentata terapia con infusioni di RITUXIMAB, interrotta
per la comparsa di ipotensione, cefalea e rigidità nucale.
Discussione
La polimiosite e la dermatomiosite sono patologie croniche a genesi autoimmune che colpiscono
la muscolatura scheletrica; nonostante alcune limitazioni, la maggior parte degli autori segue la
classificazione di Bohan e Peter1 del 1975. Sebbene
gli obiettivi della terapia – controllo dei sintomi e
delle lesioni muscolo-cutanee, prevenzione della
progressione sistemica – siano ben definiti, la scelta del trattamento è ancora spesso empirica
essendo pochi gli studi randomizzati condotti sulla terapia delle miositi3.
I corticosteroidi costituiscono ancora la pietra angolare della terapia, permettendo una riduzione dell’indice di mortalità del 50-70%, con il 60%
dei pazienti che riesce a recuperare una normale
funzionalità muscolare; tuttavia, gli steroidi sono
associati ad alti tassi di recidiva e di morbilità, oltre che agli effetti collaterali da terapia protratta.
Da qui la tendenza ad associare sin dall’inizio un immunosoppressore (MTX, CSA, MMF)
allo steroide (tabella 3)3; l’indicazione è ancora più
chiara quando la malattia è severa, vale a dire refrattaria al trattamento o quando presenta coinvolgimento sistemico (ad es. interstiziopatia polmonare o
dismotilità esofagea). Nei casi di miosite severa, i risultati migliori si ottengono con il ricorso precoce agli
immunosoppressori, utilizzati con gli accorgimenti
necessari perché tale approccio non venga ad essere
gravato da un ampio spettro di effetti secondari:
Tabella 3. Opzioni terapeutiche nelle PM/DM.
Indicazione
Farmaco
Dose (terapia di I linea)
PM/DM in fase attiva
Metil-prednisolone
500 mg/die per 3-5 giorni e.v.
Immunoglobuline e.v.
2 g/kg in due giorni consecutivi, ogni mese per sei
mesi e quindi per altri 3 cicli ogni 2 mesi
Metotrexate
Inizio: 7.5 mg/sett; aumento di 2,5 mg/settimana
dopo tre settimane, in base ai sintomi.
Dose target: 10-25 mg/sett p.os/s.c/ i.m.
Ciclosporina
3 mg/kg/die per os
Micofenolato
30 mg/kg/die per os (aumentando gradualmente)
Ciclofosfamide
1-2 mg/kg/die per os
Rituximab
0.5-1 g/m2 e.v.
1000 mg x 2 ad intervallo di 2 settimane, da ripetere dopo 6-9 mesi o dopo risposta clinica
Immunoglobuline
2 g/kg in due gg consecutivi (oppure 0,4 g/kg/die per
cinque giorni), ogni mese per sei mesi e quindi per
altri 3 cicli ogni 2 mesi
Ciclofosfamide
1-2 mg/kg/die per os / 0.5-1 g/m2 e.v.
Immunoglobuline
2 g/kg in due gg consecutivi, ogni mese per sei mesi e quindi per altri 3 cicli ogni 2 mesi
PM/DM severe e refrattarie,
in aggiunta al prednisone
PM/DM con manifestazioni
sistemiche extramuscolari
M.G. Danieli et al.: La terapia immunosoppressiva nelle miositi refrattarie
mielodepressione, epatonefrotossicità ed aumentata incidenza di infezioni e
tumori.
Nonostante il buon profilo di tollerabilità, l’impiego del metotrexate (MTX)
ha dimostrato una risposta mediocre, in circa il
25% dei casi; probabilmente miglior risultato si può
ottenere ricorrendo all’associazione del metotrexate
con la ciclosporina4.
455
Le sole IVIg associate
a steroide sono state impiegate in nove pazienti;
all’interno di questo
gruppo abbiamo riscontrato un beneficio immediato e un successivo lungo periodo di remissione
clinica,
confermando
quanto riportato in letteratura soprattutto in pazienti selezionati, con importante interessamento
della muscolatura esofagea, che rappresenta indicazione primaria per
questo genere di trattamento10-13.
Le IVIg godono di un ampio spettro di possibili utilizzi, prevalentemente in ambito immunologico, ematologico e neurologico13,14. Quando rappresentano il presidio base di un trattamento, soprattutto a lungo termine, pongono problemi riguardo al costo richiesto da infusioni seriate. Nell’ambito particolare delle miositi refrattarie, tuttavia, le IVIg stanno acquistando spazio come presidio aggiuntivo alla terapia immunosoppressiva,
ove questa non sia più efficace nel controllo a lungo termine. L’esperienza qui riportata è in tal senso indicativa e dimostra che la terapia di associazione è più efficace e sicura della terapia con il solo immunosoppressore (CsA o MMF), perché aumenta significativamente la percentuale di risposta clinica e limita gli eventi sfavorevoli legati all’uso degli immunosoppressori e delle alte dosi di
corticosteroidi7,9.
La CsA da sola, come risulta dagli studi presenti in letteratura, permette una remissione completa in circa il 60% dei casi; nei soggetti trattati
con l’associazione IVIg-CsA tale percentuale
sale all’80%7.
Scopo del presente lavoro è stato quello di
valutare l’efficacia e la tollerabilità di diversi presidî terapeutici in una casistica di 63
soggetti affetti da PM/DM seguiti nel nostro
Centro dal 1985 ad oggi, inserendo nello
studio solo i soggetti con miositi di classe I,
II e V (secondo la classificazione di Bohan e
Peter). Tutti, fin dall’esordio, sono stati trattati con steroide, con una risposta favorevole alla monoterapia nel 31% dei casi; in 49
pazienti la comparsa di gravi effetti collaterali e/o la severità della malattia hanno richiesto l’associazione con l’agente immunosoppressivo.
Insieme al prednisone, abbiamo somministrato ciclofosfamide
(CTX) in cinque soggetti che presentavano severo
coinvolgimento polmonare; il ruolo di questo farmaco nelle miositi, come in altre connettiviti, è
controverso per la possibile predisposizione allo
sviluppo di neoplasie nei trattamenti di lunga durata, ma sono comprovate l’efficacia e la sicurezza della somministrazione a cadenza mensile, soprattutto nei casi di pazienti con polmonite interstiziale non infettiva5. Nella nostra esperienza, la
risposta clinica è stata buona, ma si è avuta in un
paziente un’infezione polmonare che ha richiesto
la sospensione del trattamento.
La nostra esperienza relativa all’utilizzo di ciclosporina A (CsA) ha evidenziato un miglioramento in termini di recupero della forza muscolare e di decremento degli enzimi specifici di danno
muscolare entro tre mesi dall’inizio del trattamento; la risposta si è dimostrata tuttavia transitoria,
e questo in accordo con l’esperienza di altri Autori6.
La revisione degli studi pubblicati mostra comunque l’efficacia della CsA utilizzata da sola, con tasso di remissione nel 60% ed effetti avversi, soprattutto tossicità renale e ipertensione arteriosa, in
circa il 15-20% dei soggetti trattati6; l’aggiunta
delle IVIg alla CsA aumenta significativamente la percentuale di remissioni complete
(80%) e riduce al minimo gli effetti collaterali legati al farmaco. Questi risultati incoraggiano a verificare l’efficacia e la sicurezza del trattamento continuo con IVIg e l’esatto beneficio dell’associazione CsA-IVIg7.
I dati più interessanti sono stati ottenuti dall’utilizzo delle IVIg associate a micofenolato
mofetile (MMF). Le indicazioni per l’uso del MMF
sono recenti per quanto riguarda le miositi refrattarie; la revisione della letteratura, per lo più nell’ambito di case-report o studi retrospettivi facenti
riferimento a piccole casistiche, evidenzia una risposta al trattamento con MMF in circa il 70% dei
pazienti, pur in presenza di effetti collaterali, presenti nel 4% delle PM e nel 20% delle DM8,9. Nella
nostra esperienza, otto pazienti trattati con tale associazione hanno raggiunto la remissione senza
comparsa di effetti collaterali maggiori9.
Per quanto concerne l’efficacia del MMF, la
revisione della letteratura documenta un miglioramento nel 71% dei soggetti con PM e nel
77% dei soggetti con DM, ma in un terzo dei casi la remissione è stata ottenuta con la terapia
combinata con IVIg9. Anche per quanto riguarda
gli effetti collaterali, è dimostrata l’importanza
delle IVIg. L’alta percentuale, infatti, (circa 20%)
di effetti avversi legati all’impiego di CsA o MMF
si riduce significativamente combinando la terapia con le IVIg14. Non ultimo, si possono ottenere ottimi risultati anche con intervalli temporali tra le infusioni di IVIg sempre più allungati
nel tempo: migliora la qualità di vita dei pazienti e si riducono i costi dovuti all’acquisizione del
farmaco.
Tutto ciò porta a raccomandare l’utilizzo
delle IVIg come terapia adiuvante nelle DM
e nelle PM che non rispondono adeguatamente al trattamento steroideo o immunosoppressivo di prima linea13.
456
Recenti Progressi in Medicina, 100, 10, 2009
Infine, merita un cenno l’impiego di farmaci
biologici in questa malattia. I case report sulle
miositi trattate con etanercept mostrano un tasso
di remissione inferiore al 30%, suggerendo che
questo agente non dovrebbe rientrare tra le opzioni terapeutiche per questa malattia15; al contrario,
dagli studi focalizzati sull’impiego del rituximab
emerge che, nei pazienti con miosite refrattaria alle terapie standard, l’anti-CD20 dovrebbe essere il
primo agente biologico da valutare, considerando
peraltro i suoi possibili effetti avversi16.
Conclusioni
I dati in nostro possesso e l’esame della letteratura confermano che nelle PM e DM gli steroidi in monoterapia sono efficaci per raggiungere i risultati attesi in un numero limitato di casi, per cui diventa necessario ricorrere ad un secondo farmaco immunomodulante. Pur con i limiti di uno studio aperto,
abbiamo documentato il ruolo della terapia combinata di IVIg con CsA o MMF, in grado di ottenere un
rapido effetto terapeutico che si mantiene per un lungo periodo e consente un risparmio di steroidi; analogamente, la validità delle IVIg è stata confermata
soprattutto nel lungo termine. Gli eventuali episodi
di recidiva che possono verificarsi a distanza di mol-
ti anni sono da attribuire più al decorso cronico policiclico della malattia che all’insuccesso della terapia
immunosoppressiva di seconda linea; polimiosite e
dermatomiosite sono infatti malattie che presentano
andamento polifasico con lunghe pause di quiescenza al cui interno si inseriscono periodi di riaccensione, che sono alla base delle recidive.
Guardando al futuro, è lecito attendersi che da
conoscenze più approfondite sulla patogenesi della
miosite scaturiranno nuove strategie terapeutiche
che permetteranno non solo di affinare la terapia
immunomodulante già in uso, ma di intervenire in
modo più specifico sugli eventi che generano autoimmunità patologica. Un esempio a tal riguardo
è costituito da tutti gli agenti biologici in fase di
sperimentazione, che interferiscono con le numerose citochine, molecole di adesione, molecole costimolatrici, molecole con funzione recettoriale, che
i modelli patogenetici hanno permesso di individuare.
L’ampio spazio di nuovi traguardi che ci si
aspetta in questo ambito, fa sperare di arrivare ad
utilizzare una terapia ideale “personalizzata”, basata sul meccanismo patogenetico riconosciuto nel
singolo paziente, individuando precise molecole
target e specifici antigeni: applicando per ogni circostanza un appropriato trattamento o una combinazione di trattamenti.
Punti chiave
1. La polimiosite e la dermatomiosite sono patologie infiammatorie croniche del muscolo scheletrico
con decorso cronico continuo o recidivante.
2. La sola terapia steroidea è efficace in un terzo circa dei casi: da qui la necessità di associare, sin dall’esordio, un immunosoppressore.
3. La risposta alla terapia immunosoppressiva con metotrexate, ciclofosfamide, ciclosporina A e micofenolato mofetile è variabile.
4. L’aggiunta delle immunoglobuline endovena alla terapia con ciclosporina A o micofenolato mofetile
permette di raggiungere, e di mantenere nel tempo, la remissione nell’80% dei casi.
5. L’impiego delle immunoglobuline endovena permette inoltre di contenere il numero e la gravità
degli effetti collaterali conseguenti alla terapia immunosoppressiva.
Bibliografia
1. Bohan A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis. New Engl J Med 1975; 292: 344-7, 403-7.
2. Wilbourn AJ. The electrodiagnostic examination
with myopathies. J Clin Neurophysiol 1993; 10: 13248.
3. Choy HS E, Hoogendijk JE, Lecky B, Winer JB. Immunosuppressant and immunomodulatory treatment for dermatomyositis and polymyositis (review).
The Cochrane Library 2009, issue 1.
4. Vencovský J, Jarosová K, Machácek S, Studýnková
J, Kafková J, Bartůnková J, et al. Cyclosporine A
versus metotrexate in the treatment of polymyositis
and dermatomyositis. Scand J Rheumatol 2000; 29:
95-102.
5. Yamasaki Y, Yamada H, Yamasaki M, Ohkubo M,
Azuma K, Matsuoka S, et al. Intravenous cyclophosphamide therapy for progressive interstitial pneumonia in patients with polymyositis/dermatomyositis. Rheumatology 2007; 46: 124-30.
6. Qushmaq KA, Chalmers A, Esdaile JM. Cyclosporin
A in the treatment of refractory adult polymyositis/dermatomyositis: population based experience in
6 patients and literature review. J Rheumatol 2000;
27: 2855-9.
M.G. Danieli et al.: La terapia immunosoppressiva nelle miositi refrattarie
7. Danieli MG, Malcangi G, Palmieri C, Logullo F, Salvi A, Piani M, et al. Cyclosporine A and intravenous
immunoglobulin treatment in polymyositis/dermatomyositis. Ann Rheum Dis 2002; 61: 37-41.
8. Majithia V, Harisdangklu V. Mycophenolate mofetil: an alternative therapy for autoimmune inflammatory myophaty. Rheumatol (Oxford) 2005; 44:
386-9.
9. Danieli MG, Calcabrini L, Calabrese V, Marchetti A,
Logullo F, Gabrielli A. Intravenous immunoglobulin
as add on treatment with mycophenolate mofetil in
severe myositis. Autoimmun Rev 2009 (in corso di
pubblicazione).
10. Dalakas MC, Illa I, Dambrosia JM, Soueidan SA,
Stein DP, Otero C, et al. A controlled trial of high-dose intravenous immune globulin infusions as treatment for dermatomyositis. N Engl J Med 1993; 329:
1993-2000.
11. Danieli MG, Calcabrini L, Marchetti A, Calabrese V,
Pettinari L, Massaccesi C, et al. La terapia con im-
Indirizzo per la corrispondenza:
Prof. Maria Giovanna Danieli
Università Politecnica della Marche
Polo Didattico Scientifico
Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche
Sezione di Clinica Medica
Via Tronto, 10
60010 Torrette di Ancona (AN)
E-mail: [email protected]
12.
13.
14.
15.
16.
457
munoglobuline endovena nelle malattie autoimmuni. Recenti Prog Med 2007; 98: 322-6.
Cherin P, Pelletier S, Teixeira A. Results and long-term
follow-up of intravenous immunoglobulin infusions in
chronic refractory polymyositis: an open study with 35
adult patients. Arthritis Rheum 2002; 46: 467-74.
Feasby T, Banwell B, Benstead T, Bril V, Brouwers
M, Freedman M, et al. Guidelines on the use of intravenous immune globuline for neurologic conditions. Transf Med Rev 2007; 21: 67-107.
Katz U, Achiron A, Sherer Y, Shoenfeld Y. Safety of
intravenous immunoglobulin (IVIG) therapy. Autoimmun Rev 2007; 6: 257-9.
Hengestman GJ, Van den Hoogen FH. Treatment of
dermatomyositis and polymyositis with anti-tumornecrosis-factor-alpha: long-term follow-up. Eur Neurol 2004; 52: 61-3.
Mok CC, Ho LY, To CH. Rituximab for refractory polymyositis: an open-label prospective study. J Rheumatol 2007; 34: 1864-8.