Articolo originale Vol. 100, N. 10, Ottobre 2009 Pagg. 451-457 La terapia immunosoppressiva nelle miositi refrattarie. Nostra esperienza Maria Giovanna Danieli1, Claudio Spalletta1, Romina Moretti1, Vincenzina Calabrese1, Annalisa Marchetti1, Armando Gabrielli1, Francesco Logullo2 Riassunto. La polimiosite e la dermatomiosite sono malattie infiammatorie croniche del muscolo: di eziologia sconosciuta e di difficile gestione terapeutica. Abbiamo analizzato, nella nostra casistica comprendente 63 soggetti con polimiosite e dermatomiosite diagnosticate in base ai criteri di Bohan e Peter, la risposta alla terapia con glucocorticoidi e farmaci immunosoppressori. Una remissione completa è stata documentata, mediante la raccolta di dati clinici, di laboratorio ed elettromiografici, nel 26, 60, 82 e 85% dei soggetti trattati con metotrexate, ciclofosfamide ed immunoglobuline endovena (IVIg) associati a ciclosporina A (CsA) o a micofenolato mofetile (MMF), rispettivamente. Il trattamento con IVIg associate a CsA o MMF, consente nel lungo termine una remissione completa libera da terapia, con una ridotta probabilità di effetti collaterali maggiori, in una percentuale significativamente più alta rispetto a quella dei soggetti trattati con il solo immunosoppressore. Parole chiave. Ciclofosfamide, ciclosporina A, dermatomiosite, immunoglobuline, metotrexate, micofenolato mofetile, polimiosite. Summary. Immunosuppressant treatment in refractory myositis. Our experience. We report our experience of treating polymyositis (PM) and dermatomyositis (DM) with prednisone and immunosuppressants (methotrexate [MTX], cyclophosphamide [CTX], cyclosporine A [CsA], mycophenolate mofetil [MMF] and intravenous immunoglobulins [IVIg]). We revised our series of 63 subjects with primary PM or DM and overlap myositis, diagnosed according to the Bohan and Peter criteria. We used a standardised protocol to evaluate patients, and assess treatment response. Complete remission was achieved in 26, 60, 82, and 85% of subjects treated with MTX, CTX, CsA-IVIg and MMFIVIg, respectively. Patients receiving CsA or MMF plus IVIg had a significantly higher probability of maintaining complete remission at long-term follow-up than those treated with immunosuppressant alone. In our experience, IVIg as add-on treatment with CsA or MMF is useful in patients with myositis, even those with refractory or relapsed disease. We did not find any increase in the number or type of side effects. Key words. Cyclophosphamide, cyclosporine A, dermatomyositis, immunoglobulins, methotrexate, mycophenolate mofetil, polymyositis. Introduzione La polimiosite (PM) e la dermatomiosite (DM) sono malattie infiammatorie croniche del muscolo striato, ad eziologia autoimmune, che generano nei soggetti che ne sono colpiti, debolezza, dolenzia muscolare, facile affaticabilità e, nella DM, segni di coinvolgimento cutaneo, tra cui peculiari il rash eliotropo, l’eritema periorbitario e le microteleangiectasie1. I principali obiettivi terapeutici includono la risoluzione della sintomatologia e delle le1Sezione sioni muscolo-cutanee, il contenimento della progressione della malattia e la prevenzione del coinvolgimento degli organi viscerali, in particolare cuore, polmoni, apparato gastroenterico. I corticosteroidi rappresentano ancor oggi il presidio terapeutico di riferimento, nonostante ripetuti studi abbiano dimostrato come essi non siano sempre sufficienti per ottenere il controllo della patologia, essendo note le forme di miosite refrattaria in cui vi è intolleranza o inadeguata risposta ai corticosteroidi, o rapida progressione con severo coinvolgimento sistemico. di Clinica Medica; 2Clinica Neurologica, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Università Politecnica delle Marche, Ancona. Pervenuto il 31 luglio 2009. 452 Recenti Progressi in Medicina, 100, 10, 2009 Presidî terapeutici di seconda linea cui fare ricorso in tali casi sono la ciclosporina, la ciclofosfamide, il micofenolato mofetile, il metotrexate e le infusioni di immunoglobuline, come risulta dalle esperienze riportate. Pazienti e metodi L’efficacia dei singoli trattamenti è stata valutata con parametri clinici, quali miglioramento del trofismo muscolare e della forza valutata con la scala MRC, risoluzione delle lesioni cutanee (nei casi di DM), dose di steroide necessaria al mantenimento della remissione, parametri di laboratorio (emocromo, VES, CK, elettromiografia)2. Alla fine dei diversi schemi di trattamento proposti, il grado di risposta alla terapia è stato definito come segue. Remissione completa: incremento della forza muscolare in almeno tre muscoli affetti, con normalizzazione dei livelli di creatinchinasi (CK) e aumento di almeno un punto alla scala MRC; nei pazienti con CK normale all’esordio, si sono considerate la riduzione o la scomparsa di attività spontanea patologica all’EMG. Remissione parziale: nel caso in cui veniva soddisfatto solo uno dei criteri precedenti. Recidiva: presentazione della malattia dopo un periodo di remissione di almeno sei mesi. Refrattarietà: assenza di risposta alla terapia. Progressione di malattia, peggioramento o riattivazione. È stata infine verificata la tollerabilità ai presidî terapeutici applicati, attraverso la ricerca di sintomi o segni di intolleranze e specifici esami di laboratorio, incluso il controllo della funzionalità renale ed epatica e dei parametri emocoagulativi; da ultimo sono stati registrati gli eventuali effetti collaterali o l’insorgenza di complicanze precoci o tardive. L’analisi retrospettiva ha coinvolto in totale 63 soggetti, seguiti nella Clinica Medica dell’Università Politecnica delle Marche, affetti da miopatia infiammatoria cronica, diagnosticata secondo i criteri di Bohan e Peter1, 49 dei quali con miosite attiva come documentato dalla persistente alterazione dei parametri clinici (forza muscolare indagata mediante scala MRC), biochimici (creatinchinasi >170 U/l) ed elettromiografici2, dopo un ciclo di terapia steroidea convenzionale. In particolare, la risposta al trattamento è stata considerata insoddisfacente quando si realizzava almeno una delle seguenti condizioni: steroido-dipendenza: ripresa degli indici di attività di malattia quando la dose di prednisone (PDN) era inferiore a 0,25 mg/kg/die; steroido-resistenza: persistenza degli indici di attività anche con dosi di prednisone superiori a 1 mg/kg/die; persistenza di malattia o recidiva in corso di terapia immunosoppressiva con almeno due farmaci; malattia progressiva con evidenza di interessamento sistemico. Sono Risultati inoltre stati inclusi nello studio soggetti con importanti effetti collaterali legati alla terapia steroidea in atto. Le caratteristiche dei 63 soggetti seguiti (17 maschi Il trattamento utilizzato in questi pazienti era costie 46 femmine) sono illustrate nella tabella 1. tuito da 1 mg/kg/die di prednisone per os per 4/6 sett, dose ridotta successivamente ogni due Tabella 1. Caratteristiche cliniche e demografiche della casistica in esame. settimane secondo uno schema prefissato sino a raggiungere la Polimiosite I Dermatomiosite MiositeV dose di mantenimento di 5-10 No. (%) II (overlap) mg/die. In 14 pazienti, il cui No. (%) No. (%) esordio di malattia era stato particolarmente aggressivo, No. di pazienti 23 29 11 (9 PM / erano stati somministrati boli di 2DM) metilprednisone (10-15 mg/kg M/F 6/17 10/19 1/10 tre volte al mese per sei mesi). I soggetti rispondenti ai criEtà media alla diagnosi 49 (18-72) 44 (20-67) 46 (20-74) teri sopracitati sono stati trat(range) tati con farmaci considerati di seconda linea, valutandone Livelli sierici di CK (U/l) 3387±2965 1808±2152 1094±1037 il grado di risposta. Farmaci all’esordio (range) (41-10300) (33-7620) (46-2703) impiegati sono stati: ciclosporina A (CsA) per os alla dose di 3 Dismotilità esofagea 9 (39) 14 (48) 7 (63) mg/kg/die; metotrexate (MTX) Interstiziopatia polmonare 7 (30) 15 (51) 8 (72) alla dose di 7,5-15 mg settimana per os; micofenolato mofetile Coinvolgimento cardiaco 3 (13) 2 (6) 2 (18) (MMF) sino alla dose di 30 mg/kg/die per os in due dosi reTrattamento fratte; ciclofosfamide (CTX) alSolo glucocorticoidi 7 (30) 8 (27) 4 (36) la dose di 0,75 g/m2/mese per via endovenosa per sei mesi; Evoluzione immunoglobuline endovena (IVIg) alla dose di 2 g/kg una Deceduto 2 (8) 4 (13) 4 (36) volta al mese per sei mesi ed a Remissione fuori terapia 8 (34) 10 (34) 2 (18) mesi alterni nei sei mesi successivi. In un solo caso è stato Remissione in terapia 5 (21) 6 (20) 3 (27) utilizzato rituximab alla dose di 1000 mg e.v., preceduto da preProgressione della malattia 8 (34) 9 (31) 2 (18) medicazione con metilpredniso(*) Durata del follow-up 116±67 130±73 97±95 lone 125 mg e.v. Infine, associazione di IVIg e ciclosporina A in 17 casi e di IVIg-micofenolato I(*)valori sono espressi come media ± DS, vedi testo (Pazienti e metodi) per ulteriori dettagli. La durata del follow-up si considera sino all’ultimo controllo clinico o alla data del decesso. mofetile in altri 8 casi. 453 M.G. Danieli et al.: La terapia immunosoppressiva nelle miositi refrattarie La risposta al trattamento monosteroideo, a cui tutti i pazienti sono stati sottoposti, è stata inizialmente favorevole nel 31% dei casi; alla somministrazione di boli di metilprednisolone nel 90% dei casi; le remissioni sono risultate di breve durata in quasi tutti i casi. È stato pertanto necessario ricorrere ad un secondo farmaco, immunosoppressore o immunomodulante, in un gruppo di 49 pazienti (un solo agente in 18 soggetti; due o più agenti in 31 casi), nei quali la valutazione clinica e strumentale eseguita prima dell’inizio della nuova fase terapeutica evidenziava miosite attiva. La figura 1 illustra la risposta al trattamento, mentre nella tabella 2 sono riportati gli effetti collaterali registrati. Il METOTREXATE è stato impiegato in 18 casi (15 femmine, 3 maschi) di miosite severa alla dose di 15 mg/sett per via orale per sei mesi, sempre in associazione a prednisone; in cinque pazienti si è ottenuta una risposta favorevole (28% del nostro campione), con tre remissioni Figura 1. Risposta terapeutica ai diversi farmaci di seconda linea utilizzati nella nostra casistica di 49 soggetti con miosite severa e refrattaria. (17 dei 24 soggetti trattati con CsA hanno ricevuto la terapia di associazione CsA-IVIg). complete e due parziali; negli altri si è instaurato un nuovo regime terapeutico. La terapia era stata ben tollerata nella maggior parte dei casi. Si è fatto ricorso alla CICLOFOSFAMIDE in 5 pazienti, nei quali la precedente terapia steroidea ad alte dosi non aveva sortito effetto positivo: due di essi presentavano coinvolgimento polmonare (alveolite) e cardiaco (miocardite). In tre casi si è osservato miglioramento della forza muscolare, con MRC pari a 88 in due e a 78 nel terzo, attenuazione dei segni di alveolite e miocardite, ritorno alla normalità dei livelli di CK; negli ultimi due soggetti non si è avuto alcun miglioramento, anche per la comparsa, in uno di essi, di un’infezione polmonare che ha richiesto la sospensione del farmaco. La CICLOSPORINA è stata utilizzata sempre insieme al PDN, in 24 pazienti, di cui sette al debutto della malattia, nove con miosite non rispondente a steroidi e otto in recidiva; in questi ultimi due gruppi venivano anche somministrate IVIg (17 casi). I tre gruppi presentavano caratteristiche di base omogenee, con livello medio di CK di 706 U/l nel primo, 2584 U/l nel secondo e 2468 U/l nel terzo gruppo; il valore alla scala MRC era rispettivamente di 74, 73 e 68; quattro pazienti erano stati trattati in precedenza con MTX e/o azatioprina, senza beneficio. Entro i tre mesi di trattamento, i parametri di valutazione mostravano un significativo miglioramento, confermato alla fine del primo anno con remissione di tutti i parametri, eccetto un caso di recidiva a 8 mesi dall’inizio della terapia; nel lungo termine, invece, il mantenimento del risultato positivo si è raggiunto solo nei soggetti trattati anche con IVIg, 14 pazienti su 17 (82%). Nessun effetto collaterale maggiore si è presentato durante il trattamento, gli effetti minori sono tutti rientrati con la riduzione della dose del farmaco. In otto casi (sette femmine, un maschio) già sottoposti ad altri immunosoppressori, è stata istituita terapia di associazione MICOFENOLATO MOFETILE-IVIG. L’indicazione al trattamento è scaturita dalla mancata risposta allo steroide (quattro casi) o ad almeno due farmaci immunosoppressori (quattro casi). Il periodo medio di follow-up è stato di 41±21 mesi. Tabella 2. Effetti collaterali documentati nella nostra casistica di soggetti con PM/DM trattati con differenti farmaci immunosoppressori. Farmaco Effetto collaterale (No. di casi) Esito Prevalenza dell’evento (eventi/ soggetti trattati) Ciclosporina Nausea (2) Risoluzione dopo riduzione della dose del farmaco Iperplasia gengivale (1) Irsutismo (3) Incremento della creatininemia (1) 7/24 (30%) Micofenolato mofetile Nausea, dolore addominale (2) Risoluzione spontanea 2/8 (25%) Ciclofosfamide Severa infezione polmonare (1) Sospensione della terapia 1/5 (20%) Immunoglobuline e.v.* Meningismo (1) Sospensione della terapia 1/34 (3%) Nausea e/o vomito (7) Risoluzione dopo riduzione della velocità di infusione 7/34 (20%) Cefalea (2) Risoluzione dopo somministrazione di paracetamolo e/o riduzione della velocità di infusione 2/34 (6%) Epigastralgie (5) Introduzione di gastroprotettore 5/18 (27%) Metotrexate * Trentaquattro soggetti sono stati trattati con IVIg da sole o associate ad altri immunosoppressori (CsA, MMF). 454 Recenti Progressi in Medicina, 100, 10, 2009 La qualità di risposta ottenuta è documentata dalla risoluzione dei sintomi, dal miglioramento del punteggio MRC, cresciuto da 58,8±4,4 a 81±3, dalla normalizzazione delle CK, dalla scomparsa di attività spontanea patologica nell’EMG e dalla minor dose di prednisone necessaria al mantenimento: 6,7±1,8 mg/die rispetto a quella iniziale di 50,7±27,6 mg/die. Non si sono registrati effetti collaterali severi ed il risparmio di steroidi ha permesso di limitare gli effetti avversi di una loro somministrazione protratta. Un gruppo di 9 pazienti (8 femmine, 1 maschio) è stato trattato con IVIG ASSOCIATE AL SOLO STEROIDE in due casi sincronizzata con PEX; in sei casi la terapia è stata eseguita per trattare una forma steroido-refrattaria, mentre negli altri tre si trattava di recidiva di malattia. I livelli iniziali di CK avevano un valore medio di 2326 U/l (range 637-5500 U/l); la durata della malattia prima di intraprendere la terapia immunosoppressiva era di 17 mesi; la lunghezza media del follow-up è stata di 82 mesi. Ogni soggetto è stato inizialmente sottoposto a terapia con PDN per via orale alla dose di 1 mg/kg/die e successivo tapering per giungere alla dose di mantenimento di 10 mg/die. Dopo un mese di terapia, in tutti i pazienti abbiamo constatato parziale recupero della forza muscolare e diminuzione dei livelli di CK; il follow-up ad un anno ha confermato il risultato positivo, con cinque casi in remissione completa, tre in remissione parziale ed una sospensione per comparsa di meningismo. Nel controllo a lungo termine, in media dopo 82 mesi (range 30/175 mesi), si sono registrate tre recidive, due tra i pazienti con recidiva ricorrente (il primo dopo 31, il secondo dopo 61 mesi dall’inizio della terapia). La tollerabilità alle infusioni, infine, è stata soddisfacente, visto che sono stati registrati solo lievi effetti collaterali di tipo gastroenterico (nausea o vomito), controllati rallentando la velocità di infusione delle IVIg, e che non hanno impedito il proseguimento della cura (tabella 2). Infine, in una paziente refrattaria a più trattamenti, si è tentata terapia con infusioni di RITUXIMAB, interrotta per la comparsa di ipotensione, cefalea e rigidità nucale. Discussione La polimiosite e la dermatomiosite sono patologie croniche a genesi autoimmune che colpiscono la muscolatura scheletrica; nonostante alcune limitazioni, la maggior parte degli autori segue la classificazione di Bohan e Peter1 del 1975. Sebbene gli obiettivi della terapia – controllo dei sintomi e delle lesioni muscolo-cutanee, prevenzione della progressione sistemica – siano ben definiti, la scelta del trattamento è ancora spesso empirica essendo pochi gli studi randomizzati condotti sulla terapia delle miositi3. I corticosteroidi costituiscono ancora la pietra angolare della terapia, permettendo una riduzione dell’indice di mortalità del 50-70%, con il 60% dei pazienti che riesce a recuperare una normale funzionalità muscolare; tuttavia, gli steroidi sono associati ad alti tassi di recidiva e di morbilità, oltre che agli effetti collaterali da terapia protratta. Da qui la tendenza ad associare sin dall’inizio un immunosoppressore (MTX, CSA, MMF) allo steroide (tabella 3)3; l’indicazione è ancora più chiara quando la malattia è severa, vale a dire refrattaria al trattamento o quando presenta coinvolgimento sistemico (ad es. interstiziopatia polmonare o dismotilità esofagea). Nei casi di miosite severa, i risultati migliori si ottengono con il ricorso precoce agli immunosoppressori, utilizzati con gli accorgimenti necessari perché tale approccio non venga ad essere gravato da un ampio spettro di effetti secondari: Tabella 3. Opzioni terapeutiche nelle PM/DM. Indicazione Farmaco Dose (terapia di I linea) PM/DM in fase attiva Metil-prednisolone 500 mg/die per 3-5 giorni e.v. Immunoglobuline e.v. 2 g/kg in due giorni consecutivi, ogni mese per sei mesi e quindi per altri 3 cicli ogni 2 mesi Metotrexate Inizio: 7.5 mg/sett; aumento di 2,5 mg/settimana dopo tre settimane, in base ai sintomi. Dose target: 10-25 mg/sett p.os/s.c/ i.m. Ciclosporina 3 mg/kg/die per os Micofenolato 30 mg/kg/die per os (aumentando gradualmente) Ciclofosfamide 1-2 mg/kg/die per os Rituximab 0.5-1 g/m2 e.v. 1000 mg x 2 ad intervallo di 2 settimane, da ripetere dopo 6-9 mesi o dopo risposta clinica Immunoglobuline 2 g/kg in due gg consecutivi (oppure 0,4 g/kg/die per cinque giorni), ogni mese per sei mesi e quindi per altri 3 cicli ogni 2 mesi Ciclofosfamide 1-2 mg/kg/die per os / 0.5-1 g/m2 e.v. Immunoglobuline 2 g/kg in due gg consecutivi, ogni mese per sei mesi e quindi per altri 3 cicli ogni 2 mesi PM/DM severe e refrattarie, in aggiunta al prednisone PM/DM con manifestazioni sistemiche extramuscolari M.G. Danieli et al.: La terapia immunosoppressiva nelle miositi refrattarie mielodepressione, epatonefrotossicità ed aumentata incidenza di infezioni e tumori. Nonostante il buon profilo di tollerabilità, l’impiego del metotrexate (MTX) ha dimostrato una risposta mediocre, in circa il 25% dei casi; probabilmente miglior risultato si può ottenere ricorrendo all’associazione del metotrexate con la ciclosporina4. 455 Le sole IVIg associate a steroide sono state impiegate in nove pazienti; all’interno di questo gruppo abbiamo riscontrato un beneficio immediato e un successivo lungo periodo di remissione clinica, confermando quanto riportato in letteratura soprattutto in pazienti selezionati, con importante interessamento della muscolatura esofagea, che rappresenta indicazione primaria per questo genere di trattamento10-13. Le IVIg godono di un ampio spettro di possibili utilizzi, prevalentemente in ambito immunologico, ematologico e neurologico13,14. Quando rappresentano il presidio base di un trattamento, soprattutto a lungo termine, pongono problemi riguardo al costo richiesto da infusioni seriate. Nell’ambito particolare delle miositi refrattarie, tuttavia, le IVIg stanno acquistando spazio come presidio aggiuntivo alla terapia immunosoppressiva, ove questa non sia più efficace nel controllo a lungo termine. L’esperienza qui riportata è in tal senso indicativa e dimostra che la terapia di associazione è più efficace e sicura della terapia con il solo immunosoppressore (CsA o MMF), perché aumenta significativamente la percentuale di risposta clinica e limita gli eventi sfavorevoli legati all’uso degli immunosoppressori e delle alte dosi di corticosteroidi7,9. La CsA da sola, come risulta dagli studi presenti in letteratura, permette una remissione completa in circa il 60% dei casi; nei soggetti trattati con l’associazione IVIg-CsA tale percentuale sale all’80%7. Scopo del presente lavoro è stato quello di valutare l’efficacia e la tollerabilità di diversi presidî terapeutici in una casistica di 63 soggetti affetti da PM/DM seguiti nel nostro Centro dal 1985 ad oggi, inserendo nello studio solo i soggetti con miositi di classe I, II e V (secondo la classificazione di Bohan e Peter). Tutti, fin dall’esordio, sono stati trattati con steroide, con una risposta favorevole alla monoterapia nel 31% dei casi; in 49 pazienti la comparsa di gravi effetti collaterali e/o la severità della malattia hanno richiesto l’associazione con l’agente immunosoppressivo. Insieme al prednisone, abbiamo somministrato ciclofosfamide (CTX) in cinque soggetti che presentavano severo coinvolgimento polmonare; il ruolo di questo farmaco nelle miositi, come in altre connettiviti, è controverso per la possibile predisposizione allo sviluppo di neoplasie nei trattamenti di lunga durata, ma sono comprovate l’efficacia e la sicurezza della somministrazione a cadenza mensile, soprattutto nei casi di pazienti con polmonite interstiziale non infettiva5. Nella nostra esperienza, la risposta clinica è stata buona, ma si è avuta in un paziente un’infezione polmonare che ha richiesto la sospensione del trattamento. La nostra esperienza relativa all’utilizzo di ciclosporina A (CsA) ha evidenziato un miglioramento in termini di recupero della forza muscolare e di decremento degli enzimi specifici di danno muscolare entro tre mesi dall’inizio del trattamento; la risposta si è dimostrata tuttavia transitoria, e questo in accordo con l’esperienza di altri Autori6. La revisione degli studi pubblicati mostra comunque l’efficacia della CsA utilizzata da sola, con tasso di remissione nel 60% ed effetti avversi, soprattutto tossicità renale e ipertensione arteriosa, in circa il 15-20% dei soggetti trattati6; l’aggiunta delle IVIg alla CsA aumenta significativamente la percentuale di remissioni complete (80%) e riduce al minimo gli effetti collaterali legati al farmaco. Questi risultati incoraggiano a verificare l’efficacia e la sicurezza del trattamento continuo con IVIg e l’esatto beneficio dell’associazione CsA-IVIg7. I dati più interessanti sono stati ottenuti dall’utilizzo delle IVIg associate a micofenolato mofetile (MMF). Le indicazioni per l’uso del MMF sono recenti per quanto riguarda le miositi refrattarie; la revisione della letteratura, per lo più nell’ambito di case-report o studi retrospettivi facenti riferimento a piccole casistiche, evidenzia una risposta al trattamento con MMF in circa il 70% dei pazienti, pur in presenza di effetti collaterali, presenti nel 4% delle PM e nel 20% delle DM8,9. Nella nostra esperienza, otto pazienti trattati con tale associazione hanno raggiunto la remissione senza comparsa di effetti collaterali maggiori9. Per quanto concerne l’efficacia del MMF, la revisione della letteratura documenta un miglioramento nel 71% dei soggetti con PM e nel 77% dei soggetti con DM, ma in un terzo dei casi la remissione è stata ottenuta con la terapia combinata con IVIg9. Anche per quanto riguarda gli effetti collaterali, è dimostrata l’importanza delle IVIg. L’alta percentuale, infatti, (circa 20%) di effetti avversi legati all’impiego di CsA o MMF si riduce significativamente combinando la terapia con le IVIg14. Non ultimo, si possono ottenere ottimi risultati anche con intervalli temporali tra le infusioni di IVIg sempre più allungati nel tempo: migliora la qualità di vita dei pazienti e si riducono i costi dovuti all’acquisizione del farmaco. Tutto ciò porta a raccomandare l’utilizzo delle IVIg come terapia adiuvante nelle DM e nelle PM che non rispondono adeguatamente al trattamento steroideo o immunosoppressivo di prima linea13. 456 Recenti Progressi in Medicina, 100, 10, 2009 Infine, merita un cenno l’impiego di farmaci biologici in questa malattia. I case report sulle miositi trattate con etanercept mostrano un tasso di remissione inferiore al 30%, suggerendo che questo agente non dovrebbe rientrare tra le opzioni terapeutiche per questa malattia15; al contrario, dagli studi focalizzati sull’impiego del rituximab emerge che, nei pazienti con miosite refrattaria alle terapie standard, l’anti-CD20 dovrebbe essere il primo agente biologico da valutare, considerando peraltro i suoi possibili effetti avversi16. Conclusioni I dati in nostro possesso e l’esame della letteratura confermano che nelle PM e DM gli steroidi in monoterapia sono efficaci per raggiungere i risultati attesi in un numero limitato di casi, per cui diventa necessario ricorrere ad un secondo farmaco immunomodulante. Pur con i limiti di uno studio aperto, abbiamo documentato il ruolo della terapia combinata di IVIg con CsA o MMF, in grado di ottenere un rapido effetto terapeutico che si mantiene per un lungo periodo e consente un risparmio di steroidi; analogamente, la validità delle IVIg è stata confermata soprattutto nel lungo termine. Gli eventuali episodi di recidiva che possono verificarsi a distanza di mol- ti anni sono da attribuire più al decorso cronico policiclico della malattia che all’insuccesso della terapia immunosoppressiva di seconda linea; polimiosite e dermatomiosite sono infatti malattie che presentano andamento polifasico con lunghe pause di quiescenza al cui interno si inseriscono periodi di riaccensione, che sono alla base delle recidive. Guardando al futuro, è lecito attendersi che da conoscenze più approfondite sulla patogenesi della miosite scaturiranno nuove strategie terapeutiche che permetteranno non solo di affinare la terapia immunomodulante già in uso, ma di intervenire in modo più specifico sugli eventi che generano autoimmunità patologica. Un esempio a tal riguardo è costituito da tutti gli agenti biologici in fase di sperimentazione, che interferiscono con le numerose citochine, molecole di adesione, molecole costimolatrici, molecole con funzione recettoriale, che i modelli patogenetici hanno permesso di individuare. L’ampio spazio di nuovi traguardi che ci si aspetta in questo ambito, fa sperare di arrivare ad utilizzare una terapia ideale “personalizzata”, basata sul meccanismo patogenetico riconosciuto nel singolo paziente, individuando precise molecole target e specifici antigeni: applicando per ogni circostanza un appropriato trattamento o una combinazione di trattamenti. Punti chiave 1. La polimiosite e la dermatomiosite sono patologie infiammatorie croniche del muscolo scheletrico con decorso cronico continuo o recidivante. 2. La sola terapia steroidea è efficace in un terzo circa dei casi: da qui la necessità di associare, sin dall’esordio, un immunosoppressore. 3. La risposta alla terapia immunosoppressiva con metotrexate, ciclofosfamide, ciclosporina A e micofenolato mofetile è variabile. 4. L’aggiunta delle immunoglobuline endovena alla terapia con ciclosporina A o micofenolato mofetile permette di raggiungere, e di mantenere nel tempo, la remissione nell’80% dei casi. 5. L’impiego delle immunoglobuline endovena permette inoltre di contenere il numero e la gravità degli effetti collaterali conseguenti alla terapia immunosoppressiva. Bibliografia 1. Bohan A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis. New Engl J Med 1975; 292: 344-7, 403-7. 2. Wilbourn AJ. The electrodiagnostic examination with myopathies. J Clin Neurophysiol 1993; 10: 13248. 3. 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