Luglio-Settembre 2013 • Vol. 43 • N. 171 • Pp. 133-139
Gastroenterologia pediatrica
Nuovi farmaci per i disturbi
della motilità intestinale
Eleonora Giannetti1, Carlo Di Lorenzo2, Annamaria Staiano1
1
2
Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali-Sezione di Pediatria, Università degli Studi “Federico II”, Napoli
Division of Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition, Nationwide Children’s Hospital, Columbus, OH
Riassunto
I disordini della motilità intestinale in età pediatrica costituiscono un gruppo eterogeneo di condizioni che provocano carenze nutrizionali e di elettroliti,
vomito cronico e ricorrente, incontinenza fecale, dolore cronico e ricorrente, stipsi e/o diarrea, riduzione di indipendenza nella vita quotidiana e ridotta
mobilità. Negli ultimi anni sono stati compiuti progressi notevoli nel trattamento di tali disordini ed attualmente è disponibile una serie di nuove opzioni
terapeutiche. Gli agenti serotoninergici hanno potenzialmente beneficio nel trattamento della gastroparesi e della pseudo-ostruzione cronica intestinale. La
prucalopride è un agonista selettivo del recettore serotoninergico 5HT4, ad alta affinità, in grado di aumentare la motilità ed il transito intestinale. Gli inibitori
della colinesterasi, aumentando la disponibilità di acetilcolina nella parete intestinale, provocano un miglioramento dei sintomi nella stipsi cronica severa e
nella pseudo-ostruzione. L’eccessiva crescita batterica è una frequente complicanza dei disturbi di motilità severi e può portare ad un’infiammazione della
mucosa intestinale e provocare distensione delle anse intestinali, fattori che possono ulteriormente incidere negativamente sulla motilità gastrointestinale.
Diversi regimi antibiotici sono stati raccomandati in queste condizioni per la loro azione antibatterica e per un loro effetto sulla motilità gastrointestinale.
Il baclofen recentemente è stato considerato come uno dei farmaci più promettenti nel trattamento della malattia da reflusso gastroesofageo. La tossina
botulinica agisce sulla giunzione neuromuscolare, bloccando il rilascio di acetilcolina dai nervi colinergici ed è stata utilizzata con successo, sia negli adulti
che nei bambini, per il trattamento di condizioni associate ad ipertono e spasticità dei muscoli scheletrici e lisci, acalasia esofagea, spasmo cricofaringeo
e acalasia anale.
Summary
Childhood gastrointestinal motility disorders represent a heterogeneous group of conditions determining nutritional and electrolytes deficiencies, chronic/
recurrent vomiting, fecal incontinence, chronic/recurrent pain, constipation and/or diarrhea, reduction in daily life independence and reduced mobility.
During the last few years progress in medical research has led to the availability of several new therapeutic options. Serotoninergic agents are potentially
beneficial in the treatment of gastroparesis and intestinal pseudo-obstruction. Prucalopride is a selective high-affinity 5-HT4 receptor agonist which increases intestinal motility and accelerates transit. Cholinesterase inhibitors, that increase acetylcholine availability in the intestinal wall, have been shown
to improve symptoms in severe chronic constipation and pseudo-obstruction. Small bowel bacterial proliferation is often associated with motility disorders
and bacterial overgrowth may lead to mucosal inflammation and intestinal distension, factors that further decrease gastrointestinal motility. Different antibiotic regimens have been recommended as adjuvant treatment in these conditions for their effect on the overgrowth and a direct effect on motility. Baclofen
has recently emerged as one of the most promising drugs in the treatment of gastro-esophageal reflux disease. Botulinum toxin acts on the neuromuscular
junction, inhibiting acetylcholine release from cholinergic nerves and has been successfully used both in adults and children for the treatment of conditions
associated with hypertonicity of skeletal and smooth muscles, esophageal achalasia, cricopharyngeal spasm and anal achalasia.
Parole chiave: Disturbi della motilità gastrointestinale, Malattia da Reflusso gastroesofageo, Pseudo-ostruzione cronica intestinale, Malattia di Hirschsprung
Keywords: Gastrointestinal motility disorders, Gastroesophageal reflux disease, Chronic intestinal pseudoobstruction, Hirschsprung’sdisease
Metodologia della ricerca bibliografica effettuata
La ricerca di articoli rilevanti sul trattamento dei disordini della motilità
in età pediatrica è stata effettuata sulla banca bibliografica Medline,
utilizzando come motore di ricerca Pubmed e come parola chiave gastrointestinal motility disorders AND treatment, ed ha prodotto 7976
referenze. Le citazioni sono state utilizzate in base alla rilevanza per il
tema trattato, utilizzando articoli in lingua inglese. La descrizione delle
strategie terapeutiche utilizzate nel trattamento dei disordini della motilità in età pediatrica si basa su prove fornite da studi clinici controllati
randomizzati e revisioni sistematiche della letteratura. Sono stati ritenuti utili 45 lavori e ne sono stati utilizzati 38.
Introduzione
I disordini della motilità intestinale in età pediatrica costituiscono un
gruppo eterogeneo di condizioni che possono essere particolarmente
difficili da riconoscere e gestire (Tab. I). Nel normale apparato digerente, il cibo progredisce attraverso l’intero sistema mediante contrazioni peristaltiche dell’intestino. La peristalsi è controllata dal sistema
nervoso centrale e dal sistema nervoso enterico, il “piccolo cervello”
dell’intestino. Queste contrazioni peristaltiche variano per tutta la lunghezza del tratto digerente, costituito da quattro aree principali, tutte
separate l’una dall’altra da sfinteri: esofago, stomaco, piccolo intestino
e colon. I disordini della motilità intestinale possono interessare una o
più di una di queste quattro aree. I disordini della motilità esofagea e
gastrointestinale possono provocare carenze nutrizionali e di elettroliti, riduzione di indipendenza nella vita quotidiana e ridotta mobilità. I
sintomi correlati ai disordini della motilità intestinale sono tipicamente
cronici e hanno un impatto significativo sulla qualità di vita. La sintomatologia tipica è rappresentata in tabella II.
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E. Giannetti, C. Di Lorenzo, A.Staiano
Tabella I.
Classificazione anatomica dei disordini della motilità
Organo
Disordine della Motilità
Esofago
Acalasia
Spasmo esofageo diffuso
Malattia da reflusso gastroesofageo
Stomaco
Gastroparesi
Dumping syndrome
Intestino tenue
Pseudo-ostruzione cronica intestinale
Colon
Malattia di Hirschsprung
La malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) è considerata un disturbo della motilità intestinale, in quanto è dovuta al malfunzionamento dello sfintere esofageo inferiore. Occorre sottolineare che la
diagnosi di reflusso gastroesofageo (RGE) in età pediatrica è spesso
esclusivamente clinica, basata su segni e sintomi suggestivi di RGE.
Si parla, invece, di malattia da RGE (MRGE) quando il reflusso del
contenuto gastrico è causa di sintomi fastidiosi e/o di complicanze
tali da avere un impatto sulla qualità di vita del paziente. Secondo
le recenti linee guida NASPGHAN/ESPGHAN pubblicate nel 2009, è
importante distinguere tra RGE ed MRGE in quanto i bambini con
MRGE necessitano di ulteriore valutazione e trattamento medico/
chirurgico, mentre quelli con semplice reflusso fisiologico sono candidati solo a raccomandazioni di tipo conservativo (Vandenplas et
al., 2009).
Gli inibitori di pompa protonica (IPP) approvati in America nei bambini di età superiore ad 1 anno per indicazioni quali MRGE sintomatica
ed esofagite erosiva, sono omeprazolo, lansoprazolo, esomeprazolo;
l’utilizzo del rabeprazolo è approvato nei bambini di età superiore a
12 anni. Negli ultimi anni si è assistito ad un aumento significativo
Tabella II.
Principali segni e sintomi dei disordini della motilità
Nausea
Vomito cronico e ricorrente
Pirosi retrosternale
Disfagia
Odinofagia
Raucedine
Tosse
Dolore toracico
Occlusione esofagea da bolo alimentare
Perdita di peso
Sazietà precoce
Rigurgito
Disidratazione
Dolore addominale cronico e ricorrente
Distensione addominale
dell’utilizzo di IPP in neonati e bambini. Per esempio, Barron (Barron
et al., 2007) ha registrato un aumento dell’uso di IPP nei bambini di
4 volte tra il 2000 e il 2003, senza alcuna prova che suggerisca un
cambiamento nell’incidenza della MRGE in età pediatrica. In concomitanza con tale dato si è avuto anche un aumento di studi, pubblicati di recente, che sollevano dubbi circa l’efficacia degli IPP nei
neonati e che evidenziano possibili problemi di sicurezza associati
al loro uso cronico in bambini e adulti.
Una particolare attenzione va rivolta alla malnutrizione e alle disfunzioni dell’apparato gastrointestinale dei bambini con danno neurologico. In realtà, in questi bambini, i problemi legati alla difficoltà di
assunzione del cibo (deglutizione), dell’esofagite (reflusso gastroesofageo), dello svuotamento gastrico, della stipsi, costituiscono
altrettante aggravanti della disabilità motoria o neuromotoria che
caratterizza questa categoria di bambini. Disordini della deglutizione
sono presenti nel 40% di essi, vomito ricorrente nel 15%, RGE nel
75%, stipsi cronica nel 65%. La MRGE è comune in tali bambini
ma spesso la terapia medica non risolve il problema ed è necessario ricorrere alla terapia chirurgica. Solitamente la sintomatologia
persiste, nonostante la terapia con IPP, anche se un piccolo studio
prospettico ha documentato una riduzione del vomito nei bambini
con problemi neurologici trattati con IPP (Cheung et al., 2001). La
somministrazione di baclofen ha mostrato una riduzione della frequenza del vomito e del numero totale di reflussi acidi nei bambini
con problemi neurologici con MRGE (Kawai et al., 2004).
Le terapie mediche dei disordini della motilità intestinale sono limitate e talvolta sono necessari interventi chirurgici che possono alleviare alcuni sintomi, ma predisporre i pazienti ad altre co-morbidità.
La terapia dei bambini con disturbi della motilità intestinale si basa
su un approccio multidisciplinare, che si concentra sull’ottimizzazione della nutrizione, sul miglioramento dell’attività motoria gastrointestinale e sulla riduzione della disabilità psicosociale.
Negli ultimi anni sono stati compiuti progressi notevoli ed attualmente è disponibile una serie di nuove opzioni terapeutiche. Molte di
queste hanno come bersaglio il sistema serotoninergico, che è stato
dimostrato avere un ruolo critico nella patofisiologia intestinale. Nel
novembre 2011 la Food and Drug Administration (FDA) ha pubblicato un documento sulla sicurezza degli agenti serotoninergici. Due
agonisti dei recettori 5HT4 sono stati ritirati dal commercio negli
Stati Uniti a causa di aritmie cardiache (cisapride) ed eventi ischemici cardiovascolari (tegaserod). Il legame ai recettori off-target (non
5HT4) è stato implicato come causa di eventi avversi cardiovascolari. Più recenti e più selettivi agonisti del recettore 5HT4 sono in corso
di valutazione in Europa e negli USA.
I farmaci che agiscono sulla motilità gastrointestinale possono essere classificati in tre gruppi: 1) agenti che stimolano le contrazioni della muscolatura liscia, definiti agenti procinetici; 2) agenti che
inibiscono le contrazioni; agenti che ritardano la normale peristalsi,
definiti come farmaci antimotilità (oppiacei o agonisti dei recettori
degli oppiacei); agenti che riducono un eccessivo aumento del tono
della muscolatura liscia, definiti come antispastici (anticolinergici,
rilassanti diretti della muscolatura liscia e bloccanti dei canali del
calcio); 3) agenti che agiscono promuovendo l’evacuazione, quali i
lassativi. In tabella III sono classificati i farmaci in base al meccanismo d’azione e alla loro indicazione.
Stipsi
Incontinenza fecale
Tenesmo
Diarrea
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Antagonisti dei recettori dopaminergici
Gli antagonisti dei recettori dopaminergici comprendono il domperidone e la metoclopramide.
Nuovi farmaci per i disturbi della motilità intestinale
Tabella III.
Classificazione farmaci in base al meccanimo d’azione ed all’indicazione terapeutica
Gruppo di farmaci
Farmaco
Meccanismo d’azione
Indicazione
Antagonisti recettori
dopaminergici
domperidone
antagonista recettore D2
RGE, gastroparesi, dispepsia funzionale,
nausea, vomito
metoclopramide
antagonista recettore D2: stimola rilascio
di acetilcolina
Agonisti della motilina
eritromicina
agonista della motilina
gastroparesi
Colinergici
neostigmina
inibitore sintetico, reversibile,
dell’acetilcolinesterasi
pseudo-ostruzione, stipsi cronica severa
piridostigmina
inibitore a lunga durata d’azione
dell’acetilcolinesterasi
pseudo-ostruzione
tegaserod
agonista parziale recettore 5HT4
gastroparesi, pseudo-ostruzione cronica
prucalopride
agonista selettivo del recettore
serotoninergico 5HT4, ad alta affinità
stipsi cronica
velusetrag
agonista selettivo del recettore 5HT4
stipsi cronica
ondansetron
antagonista selettivo del recettore 5HT3
nausea, vomito
ciproeptadina
antagonista recettori serotonina, recettori
dell’istamina e recettori muscarinici
dispepsia funzionale, dolore addominale
Altri procinetici
octeotride
analogo della somatostatina
pseudo-ostruzione cronica intestinale
Antibiotici
amoxicillina/acido clavulanico
antimicrobico/procinetico
pseudo-ostruzione cronica intestinale
tossina botulinica
blocco del rilascio di acetilcolina dai nervi
colinergici presinaptici
acalasia esofagea, acalasia anale
baclofen
agonista selettivo del recettore GABA-B
MRGE
lubiprostone
attivazione CIC-2
stipsi cronica
linaclotide
agonista della guanilatociclasi-C
Serotoninergici
Lassativi
Domperidone
Il domperidone è un antagonista del recettore periferico della dopamina-2 (D2) utilizzato nella terapia del RGE, della gastroparesi, della dispepsia funzionale, della nausea e del vomito. I recettori D2 sono presenti sia nel sistema nervoso centrale (SNC) che periferico; tuttavia il
domperidone attraversa in piccole quantità la barriera ematoencefalica
(BEE) agendo quindi principalmente sui recettori periferici. A livello gastrointestinale la stimolazione dei recettori D2 provoca inibizione della
motilità gastrica; pertanto gli antagonisti di tali recettori riducono sintomi quali gonfiore, sazietà precoce, nausea e vomito, accelerando lo
svuotamento gastrico, incrementando le contrazioni antroduodenali e
promuovendo la motilità esofagea (Reddymasu et al., 2007). Il domperidone esercita anche effetto antiemetico sulla zona trigger dei chemorecettori, non protetta dalla BEE. Uno degli effetti avversi di tale farmaco è
l’iperprolattinemia ed è per tale motivo che è stato utilizzato off-label per
incrementare la produzione di latte nelle madri di neonati pretermine. La
sicurezza ed efficacia in età pediatrica non sono state adeguatamente
stabilite. Uno studio condotto in età pediatrica ha mostrato una significativa riduzione della nausea e del vomito utilizzando il domperidone,
confrontato con placebo e metoclopramide, ma tale studio aveva una
durata di sole 24 ore (Van Eygen et al., 1979). Due revisioni sistematiche sul trattamento della MRGE in età pediatrica non raccomandano
l’utilizzo di domperidone in questa popolazione di pazienti a causa di
mancanza di dati conclusivi che dimostrino la sua efficacia (Tighe et al.,
2009; Pritchard et al., 2005).
Metoclopramide
La metoclopramide è anch’esso un farmaco antagonista del recettore D2 che agisce a livello dell’esofago, stomaco e duodeno,
stimolando il rilascio di acetilcolina da parte dei neuroni efferenti
mioenterici colinergici (Djeddi et al., 2008). Le sue proprietà antiemetiche sono dovute al suo effetto sui recettori D2 del SNC a livello
della zona trigger dei chemocettori. Tale capacità di oltrepassare la
BEE è responsabile anche delle reazioni acute extrapiramidali e della
discinesia tardiva correlata all’utilizzo a lungo termine o ad elevati
dosaggi. La metoclopramide è utilizzata per il trattamento del RGE,
della nausea indotta da chemioterapia, di nausea e vomito postoperatori e della gastroparesi. Sebbene causi un aumento del tono
dello sfintere esofageo inferore, le evidenze per il suo utilizzo nella
terapia del RGE in età pediatrica sono controverse in quanto alcuni
studi non mostrano un significativo miglioramento dei sintomi e dei
parametri pH-metrici rispetto al placebo (Brock-Utne et al., 1982;
Chicella et al., 2005). L’utilizzo cumulativo per più di 12 settimane
incrementa il rischio di discinesia tardiva, effetto irreversibile. I sintomi extrapiramidali sono più comuni nelle prime 24-48 ore dall’inizio della terapia ed i bambini hanno un rischio più elevato di sviluppare tale evento, soprattutto se trattati in modo cronico e con dosi
elevate. Nel 2009, la Food and Drug Administration negli Stati Uniti
ha reso obbligatorio che la vendita del farmaco sia associata ad un
Box Warning, che rappresenta un avvertimento ai pazienti di possibili seri effetti collaterali legati all’assunzione della metoclopramide. In
Italia l’uso di metoclopramide è controindicato nei bambini e ragazzi
al di sotto dei 16 anni di età. Tale controindicazione è stata stabilita
nel marzo 2004 dopo una revisione del rapporto beneficio/rischio a
seguito di uno studio multicentrico coordinato dall’Istituto Superiore
di Sanità. Dallo studio è emerso un aumento del rischio pari a 3 per
tutti i problemi neurologici e pari a 73 per i sintomi extrapiramidali nei
bambini in seguito a somministrazione di metoclopramide (AIFA, 2004).
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E. Giannetti, C. Di Lorenzo, A.Staiano
Agonisti della motilina
Eritromicina
L’eritromicina è un macrolide e agisce anche come agonista della
motilina; il suo principale utilizzo è nel trattamento della gastroparesi. La motilina è un ormone secreto dalle cellule enterocromaffini
del piccolo intestino. I recettori della motilina si trovano soprattutto
nel muscolo liscio e nei neuroni colinergici dell’antro gastrico e del
duodeno prossimale. L’eritromicina può essere somministrata sia
per via orale che endovenosa con un dosaggio pediatrico di 3-5
mg/kg/dose. A seconda della dose di eritromicina viene elicitato
un differente pattern motorio. Basse dosi (1-3 mg/kg e.v.) stimolano i recettori neuronali della motilina determinando un aumento
dei complessi motori migranti (MMCs) di fase 3. Una dose maggiore del farmaco stimola i recettori della motilina del muscolo liscio
determinando delle contrazioni prolungate nell’antro e migliorando
la coordinazione antroduodenale (Tack et al., 1992). Gli effetti collaterali comunemente riportati includono nausea, vomito e dolore
addominale. Sono stati riportati casi di associazione di eritromicina
con aritmie cardiache severe ed un prolungamento dell’intervallo
QTc. L’eritromicina si deve utilizzare con cautela nei lattanti a causa
dell’incremento del rischio di stenosi ipertrofica del piloro quando
utilizzata nelle prime due settimane di vita e per un trattamento che
dura per oltre 14 giorni.
Farmaci colinergici
I disturbi della motilità del colon, come la stipsi cronica severa e la
pseudo-ostruzione, restano difficili da trattare. La fisiopatologia di
queste condizioni non è del tutto chiara, ma diversi studi suggeriscono che una carenza di innervazione colinergica ed uno squilibrio nella regolazione autonomica della funzione motoria del colon
possono essere dei fattori che contribuiscono allo sviluppo di tali
disordini. Pertanto, aumentando la disponibilità di acetilcolina nella
parete intestinale con un inibitore della colinesterasi, si può ottenere
un miglioramento dei sintomi.
Neostigmina
La neostigmina è un inibitore sintetico, reversibile, dell’acetilcolinesterasi. Si utilizza nel trattamento della miastenia gravis e per
revertire gli effetti dei rilassanti muscolari non depolarizzanti. È anche utilizzata per il trattamento di pazienti con pseudo-ostruzione
colonica acuta, conosciuta come Sindrome di Ogilvie. Il suo utilizzo
come agente che promuove la motilità non è stato ancora studiato
in età pediatrica. In un gruppo di 10 pazienti pediatrici con patologie ematologiche maligne con pseudo-ostruzione colonica acuta, 8
hanno risposto ad una terapia con neostigmina (Kim et al., 2007).
Piridostigmina
La piridostigmina è un inibitore a lunga durata d’azione dell’acetilcolinesterasi. In uno studio del 2008 è stato dimostrato che la piridostigmina non migliora i sintomi in un gruppo di pazienti con stipsi
cronica severa, mentre risolve la sintomatologia legata alla pseudoostruzione intestinale cronica (O’Dea et al., 2010).
Agenti serotinergici
Gli agenti serotoninergici (5HT) hanno potenzialmente beneficio nel
trattamento della gastroparesi e della pseudo-ostruzione cronica
intestinale.
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Tegaserod
Il tegaserod è un agonista parziale del recettore 5HT4 che non ha
affinità per i recettori 5HT3. Tale molecola innesca il riflesso peristaltico mediante attivazione del recettore 5HT4. Nel marzo del 2007 è
stata interrotta la vendita del farmaco a causa di un aumento del
rischio di gravi eventi cardiovascolari associati con il suo utilizzo.
Prucalopride
La prucalopride è un agonista selettivo del recettore serotoninergico
5HT4, ad alta affinità, almeno 150 volte superiore rispetto ad altri
recettori, con potenti effetti enterocinetici: aumenta la motilità ed accelera il transito intestinale (Briejer et al., 1995). Tale farmaco differisce dagli altri agonisti serotoninergici, quali cisapride e tegaserod,
poiché interagisce solo minimamente con uno o più altri recettori
quali 5HT3, 5HT1B e human ether-a-go-go-related gene (hERG). Gli
effetti avversi cardiaci osservati con cisapride e tegaserod non sono
stati riportati in soggetti esposti alla prucalopride. La valutazione
della prucalopride in volontari sani ha mostrato un accelerato transito orocecale, colonico e tempo di transito totale gastrointestinale
(Emmanuel et al., 1998). Il trattamento nei pazienti con stipsi cronica
ha mostrato lo stesso miglioramento del tempo di transito ed un
significativo aumento delle evacuazioni, diminuizione della consistenza delle feci e dell’urgenza di defecare e innalzamento della
qualità di vita, rispetto al placebo. Nell’unico studio pubblicato in età
pediatrica, il trattamento per 8 settimane di bambini con stipsi ha
portato ad una normalizzazione della frequenza delle evacuazioni e
ad una riduzione dell’incontinenza fecale (Winter et al., 2013). Non
sono stati riportati significativi incrementi dell’intervallo QTc ed i più
comuni effetti avversi sono dolore addominale, distensione addominale, diarrea, e nausea. La prucalopride è stata approvata in Europa
e in Canada per l’utilizzo in donne con stipsi cronica che non rispondono ad altri lassativi.
Velusetrag
Il velusetrag è un agonista altamente selettivo del recettore 5HT4.
In uno studio doppio cieco placebo-controllato di fase 2 in volontari
sani e pazienti con stipsi cronica il velusetrag causava un significativo incremento dello svuotamento gastrico dopo 6 giorni consecutivi
di terapia con dosi di 15, 30 e 50 mg, mentre il transito del piccolo
intestino aumentava significativamente dopo una dose singola di 30
e 50 mg (Manini et al., 2010). Nausea, diarrea e cefalea erano gli
eventi avversi più comuni, dose correlati. Il velusetrag non è ancora
disponibile in commercio in alcuna nazione.
Ondansetron
L’ondansetron è un antagonista selettivo del recettore 5-idrossitriptamina (3) (5HT3), introdotto nella pratica clinica come un antiemetico per la terapia della nausea e vomito indotti da chemioterapia,
radioterapia ed anestesia. Ha un profilo di sicurezza ed efficacia
maggiori rispetto ad altri gruppi di antiemetici. Recenti studi hanno
indagato anche la sua possibile applicazione nel trattamento di altre
malattie, tra cui i disturbi della motilità gastrointestinale (Ye et al.,
2001). Pazienti con disturbi della motilità gastrointestinale hanno
infatti mostrato un miglioramento dei sintomi se trattati con ondansetron. In contrasto con antiemetici convenzionali, l’ondansetron è
generalmente ben tollerato, con una minore incidenza di sedazione
e rari case reports di reazioni extrapiramidali (Wilde e Markham,
1996). In età pediatrica l’ondansetron ha dimostrato una buona efficacia nella prevenzione della nausea e del vomito acuti in bambini
trattati con chemioterapia e/o radioterapia con un profilo di tollerabilità più favorevole ed un’efficacia superiore nella profilassi antieme-
Nuovi farmaci per i disturbi della motilità intestinale
tica in bambini sottoposti ad intervento chirurgico rispetto al placebo
ed alla metoclopramide (Culy et al., 2001).
il suo meccanismo di azione specifico ed il gruppo di pazienti con
maggiore probabilità di trarre beneficio dal suo utilizzo.
Ciproeptadina
La ciproeptadina, inizialmente utilizzato come farmaco antiallergico, è un noto antagonista dei recettori della serotonina, dei recettori
dell’istamina H1, e dei recettori muscarinici e sembra avere un effetto sull’accomodazione gastrica. In un recente studio, gli autori hanno
riportato la sicurezza e l’efficacia della ciproeptadina nel trattamento
dei bambini con dispepsia funzionale e altri sintomi gastrointestinali
oltre al dolore addominale (Rodriguez et al., 2013).
Tossina botulinica A (Botox)
La tossina botulinica A è comunemente utilizzata in procedure cosmetiche, ma è anche adoperata per il trattamento dello strabismo,
del blefarospasmo, della spasticità muscolare, della distonia cervicale e dell’iperidrosi. La tossina botulinica A è uno dei sei sierotipi
di neurotossina botulinica prodotta da batteri anaerobi Clostridium
Botulinum. L’iniezione di tossina botulinica viene effettuata per migliorare il transito attraverso gli sfinteri. La tossina botulinica è una
potente neurotossina batterica che agisce sulla giunzione neuromuscolare, bloccando il rilascio di acetilcolina dai nervi colinergici presinaptici e causando temporanea denervazione chimica. La tossina
botulinica è stata utilizzata con successo off-label, sia negli adulti
che nei bambini, per il trattamento di condizioni associate con ipertono e spasticità dei muscoli scheletrici e lisci, acalasia esofagea,
spasmo cricofaringeo e acalasia anale.
L’iniezione di tossina botulinica nel piloro sembra accelerare lo
svuotamento gastrico, e uno studio retrospettivo in 47 bambini con
gastroparesi ha riportato un suo beneficio in 30 pazienti (Rodriguez
et al., 2012). In uno studio condotto in un singolo centro durante il
follow-up post-operatorio in pazienti adulti trattati per acalasia esofagea, il trattamento con iniezione di Botox ha mostrato un successo
iniziale del 70%; tuttavia l’effetto sembra durare 6-12 mesi, dopodiché è richiesta una nuova iniezione (Pehlivanov e Pasricha, 2006).
In due studi condotti in età pediatrica il trattamento con iniezione
di tossina botulinica per ostruzione anale ha determinato un esito
variabile (Koivusalo et al., 2009; Chumpitazi et al., 2009): il 31-53%
dei pazienti ha presentato una buona risposta a lungo termine ed il
62-89% ha presentato un iniziale significativo miglioramento dopo
una singola iniezione. Le complicanze includevano dolore a seguito
dell’iniezione ed incontinenza fecale. L’iniezione di tossina botulinica
è stata anche utilizzata nel trattamento delle fissurazioni anali croniche. In uno studio condotto su 13 bambini a cui è stata praticata
iniezione di Botox a livello dello sfintere anale esterno, 11 di essi
hanno riportato una risoluzione dei sintomi dopo una settimana di
terapia, in assenza di eventi avversi (Husberg et al., 2009).
Altri agenti procinetici
Octreotride
L’octreotide è un tetradecapeptide analogo della somatostatina long
acting utilizzato in numerosi processi patologici che includono il
sanguinamento gastrointestinale, le pancreatiti, la diarrea secretiva, l’ipoglicemia e la dismotilità gastrointestinale. La somatostatina
causa inibizione dell’attività gastrica e stimola i complessi migranti
di fase 3 del piccolo intestino, iniziando dal duodeno. Tale molecola è stata studiata in pazienti adulti con scleroderma e pseudoostruzione; l’octreotride sottocutanea incrementa la frequenza dei
complessi migranti in questo gruppo di pazienti. Dopo 3 settimane di
terapia tali pazienti presentano una riduzione della crescita batterica
misurata mediante il breath test all’idrogeno, con una riduzione di
gonfiore, nausea, vomito e dolore addominale (Soudah et al., 1991).
Un case report descrive una bambina di 12 anni con pseudo-ostruzione cronica idiopatica trattata con successo con dosi giornaliere
sottocute di octreotride (Dalgic et al., 2005).
Amoxicillina/acido clavulanico
Sempre più spesso la proliferazione batterica viene riconosciuta nei
pazienti con disturbi della motilità. L’eccessiva crescita batterica può
portare ad un’infiammazione della mucosa intestinale e provocare
distensione del lume, fattori che possono ulteriormente incidere negativamente sulla motilità gastrointestinale. Nonostante la mancanza di dati clinici controllati in bambini con pseudo-ostruzione cronica
intestinale, sono stati raccomandati alcuni regimi antibiotici come
trattamento adiuvante in questa condizione.
L’amoxicillina/acido clavulanico (A/C) è un agente antimicrobico
ampiamente utilizzato in pediatria. L’acido clavulanico, un inibitore
della β-lattamasi, potenzia l’attività dell’amoxicillina. L’A/C possiede come effetto indesiderato la comparsa di diarrea, più frequentemente della sola amoxicillina. Il meccanismo alla base di questi
effetti indesiderati non è ben compreso. È stato dimostrato che A/C
aumenta la motilità del piccolo intestino in individui sani (Caron et
al., 1991) ed è stato utilizzato nel trattamento della proliferazione
batterica in pazienti con diarrea cronica (Attar et al., 1999). In uno
studio condotto da Gomez et al (Gomez et al., 2012) si segnala per
la prima volta il possibile beneficio dell’A/C, somministrato per via
enterale, sulla motilità gastrointestinale in età pediatrica. È stato dimostrato il verificarsi di MMC duodenali nei primi 10 minuti dopo la
sua somministrazione nella maggior parte dei pazienti in studio. Le
caratteristiche dei MMC duodenali innescati da A/C erano simili a
quelli generati durante il digiuno. Questa risposta era evidente quando la somministrazione avveniva prima di un pasto, mentre risultava meno prevedibile quando il farmaco veniva somministrato dopo
il pasto. Questi dati suggeriscono il possibile utilizzo di A/C come
agente procinetico. Ulteriori studi sono necessari per comprendere
Baclofen
La patogenesi della MRGE è multifattoriale, ma il fattore principale è
rappresentato da un’incompetenza dello sfintere esofageo inferiore
(LES). In particolare, i rilassamenti transitori del LES (TLESR) sono
responsabili della maggior parte degli episodi di reflusso e negli ultimi anni sono diventati un potenziale interessante bersaglio per approcci terapeutici per la MRGE. Il baclofen è un agonista selettivo del
recettore acido gamma-aminobutirrico B (GABA-B) con un’efficacia
ben consolidata nel trattamento della spasticità e recentemente è
stato considerato come uno dei farmaci più promettenti nel trattamento della MRGE. Studi in volontari adulti sani e in pazienti con
MRGE (compresi bambini), hanno dimostrato che il baclofen riduce
la frequenza di TLESR e di episodi di reflusso gastroesofageo ed
aumenta la pressione basale del LES. In volontari sani adulti, una
singola dose orale di baclofen diminuisce significativamente l’incidenza di TLESR fino al 64% e aumenta la pressione basale del LES
fino al 40% (Lidums et al., 2000). Questo effetto è stato confermato
in pazienti adulti con MRGE, nei quali una singola dose di 40 mg inibisce fino al 40% dei casi di TLESR. È stato dimostrato, inoltre, che il
baclofen riduce l’insorgenza di episodi di reflusso acido e diminuisce
l’esposizione acida in adulti con MRGE dopo la somministrazione di
una singola dose di 40 mg (Cange et al., 2002) o multiple dosi di
137
E. Giannetti, C. Di Lorenzo, A.Staiano
10-20 mg, tre o quattro volte al giorno (Ciccaglione e Marzio, 2003).
Nei pazienti pediatrici con MRGE una singola dose di baclofen da
0,5 mg/kg provoca un’inibizione di TLESR (Omari et al., 2006) e la
somministrazione di 0,7 mg/kg di baclofen una volta al giorno per
una settimana riduce gli episodi di reflusso acido del 39% dei casi
(Kawai et al., 2004).
Lassativi
Lubiprostone
Il lubiprostone è un prostone che agisce localmente sul tratto gastrointestinale mediante l’attivazione dei canali del Cloro di tipo 2
(CIC-2). È stato approvato per l’utilizzo in pazienti adulti con stipsi
cronica idiopatica e nelle donne con età superiore ai 18 anni con
sindrome del colon irritabile con predominanza di stipsi (S-SCI).
L’attivazione dei canali del cloro incrementa la concentrazione di
cloro e la secrezione di fluido intestinale, provocando un aumentato
passaggio di feci senza causare cambiamenti significativi dei livelli
sierici degli elettroliti. Il lubiprostone riduce lo svuotamento gastrico
mentre accelera il transito intestinale in adulti volontari sani (Camilleri et al., 2006). Attualmente sono in corso studi non pubblicati
per l’utilizzo di lubiprostone in età pediatrica. Il lubiprostone ha un
assorbimento sistemico minimo. I più comuni effetti indesiderati riportati comprendono nausea, diarrea e mal di testa. Non sono stati
riportati effetti teratogeni.
Linaclotide
La linaclotide (MD-1100) è un agonista della guanilatociclasi-C. L’attivazione della guanilatociclasi-C provoca attivazione del regolatore
della conduzione transmembrana della fibrosi cistica causando se-
crezione di cloro e bicarbonato nel lume intestinale. L’ipersensibilità
viscerale è soppressa dall’azione del cGMP sulle fibre afferenti del
dolore nella sottomucosa riducendo la reattività nervosa. Una dose
compresa tra 75 e 600 mcg migliora le caratteristiche intestinali in
donne con più di 18 anni affette da S-SCI (Johnston et al., 2010).
Studi con la linaclotide in pazienti adulti con stipsi cronica hanno
dimostrato un miglioramento della frequenza evacuativa, della consistenza delle feci e della qualità di vita. Questo farmaco è approvato
negli USA per la terapia della stipsi cronica e la S-SCI in pazienti
adulti, ma il suo utilizzo è controindicato in pazienti al di sotto dei
16 anni.
Conclusioni
Con l’aumento della conoscenza della fisiopatologia dei disordini
della motilità intestinale, la sfida continuerà ad essere la mancanza
di farmaci specifici per il trattamento di tali patologie. Certamente i
farmaci che hanno come bersaglio il sistema serotoninergico hanno potenziale beneficio nel trattamento della gastroparesi e della
pseudo-ostruzione cronica intestinale. Alcuni dati preliminari suggeriscono il possibile utilizzo di amoxicillina/clavulanato come agente
procinetico. Il baclofen recentemente è stato considerato come uno
dei farmaci più promettenti nel trattamento della MRGE. Gli inibitori della colinesterasi provocano un miglioramento dei sintomi nella
stipsi cronica severa e nella pseudo-ostruzione. La terapia farmacologica attualmente disponibile è molto limitata, e nuovi farmaci
sono certamente necessari. I continui progressi nelle conoscenze
dei meccanismi di base del sistema nervoso enterico, quali l’individuazione di nuovi recettori, consentiranno di individuare nuove
molecole per migliorare il trattamento e la prognosi dei bambini con
disturbi della motilità intestinale.
Box di orientamento
Che cosa si sapeva prima
I disordini della motilità in età pediatrica costituiscono un gruppo eterogeneo di condizioni che possono essere particolarmente difficili da riconoscere
e gestire. I sintomi sono tipicamente cronici ed hanno un impatto significativo sulla qualità di vita. Le terapie mediche sono limitate e talvolta sono
necessari interventi chirurgici che possono alleviare alcuni sintomi, ma predisporre i pazienti ad altre co-morbidità.
Cosa sappiamo adesso
Negli ultimi anni sono stati compiuti progressi notevoli ed attualmente sono disponibili una serie di nuove opzioni terapeutiche. Molte di queste hanno
come bersaglio il sistema serotoninergico, che è stato dimostrato avere un ruolo critico nella fisiopatologia intestinale. Alcuni dati suggeriscono il possibile utilizzo di amoxicillina/clavulanato come agente procinetico. Il baclofen recentemente è stato considerato come uno dei farmaci più promettenti nel
trattamento della MRGE. Gli inibitori della colinesterasi, aumentando la disponibilità di acetilcolina nella parete intestinale, provocano un miglioramento
dei sintomi nella stipsi cronica severa e nella pseudo-ostruzione.
Quali ricadute sulla pratica clinica
Sebbene siano necessari ulteriori studi in età pediatrica, la migliore conoscenza della fisiopatologia dei disordini della motilità gastrointestinale ha
portato all’utilizzo di nuove promettenti opzioni terapeutiche.
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Corrispondenza
Annamaria Staiano, Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali, Università degli Studi “Federico II”, Napoli. E-mail: [email protected]
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