elementi di biostatistica

Università degli Studi di Pavia
Dipartimento di Scienze Sanitarie Applicate e Psicocomportamentali
SEZ. DI EPIDEMIOLOGIA E STATISTICA MEDICA
ELEMENTI DI STATISTICA MEDICA
ED EPIDEMIOLOGIA PER LE PROFESSIONI
SANITARIE-TECNICHE
Alessandra Marinoni
Simona Villani
Dipartimento di Scienze Sanitarie Applicate e Psicocomportamentali
Università degli Studi di Pavia
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Quanto presentato è liberamente tratto dalla
Dispensa n° 15 - Unità didattica STATSAN SA
dei “Percorsi formativi per il personale dipendente del Ministero della Salute”
Prof.ssa Alessandra Marinoni e Dr.ssa Simona Villani
Finito di stampare: Pavia, aprile 2002
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CAPITOLO I
1.1 Le caratteristiche dei fenomeni sanitari: variabilità e multidimensionalità
Chiunque sia interessato allo studio delle problematiche legate alla salute dell’uomo
si rende conto della complessità del problema e della necessità di possedere
strumenti adeguati di conoscenza.
Quando l’oggetto di studio è l’uomo i principali problemi metodologici sono:
1. variabilità: i fenomeni biologici sono caratterizzati da una estrema variabilità sia
entro lo stesso soggetto che tra soggetti. Se replico più volte la misura della
pressione arteriosa sistolica su uno stesso soggetto potrò trovare valori diversi e
le motivazioni di tale variabilità sono molteplici: variabilità nelle misurazioni,
ritmi circadiani, stato emozionale del soggetto, diversa posizione (coricato o
seduto) farmaci assunti, e così via (variabilità entro soggetto). Le rilevazioni
della pressione arteriosa sistolica in soggetti diversi possono avere valori
variabili per diverse motivazioni: età, sesso, razza, stato di salute per citare solo
alcuni aspetti (variabilità tra soggetti).
2. la multidimensionalità, per cui è necessario indagare su diversi aspetti del
soggetto, anche se l’interesse è una specifica malattia (es. le possibilità di cura,
riabilitazione o prevenzione della cardiopatia ischemica dipendono non solo della
gravità della malattia, ma dalla presenza o meno di altre patologie (comorbidità)
dell’età del soggetto, dal sesso, dalle attività professionali, dalle condizioni socioeconomiche, dal suo livello di educazione, dalla sua personalità, etc.). Tutto ciò
implica che gli aspetti da indagare non possono limitarsi alla rilevazione della
presenza-assenza della patologia in studio, ma anche di una serie di altre
dimensioni ad essa associate che potrebbero condizionare la corretta conoscenza
del fenomeno.
3. Il soggetto oggetto di studio è condizionato dal contesto in cui vive, per cui le
manifestazioni della malattia possono dipendere dall’ambiente fisico, sociale e
famigliare in cui si trova e dalle conseguenti interazioni uomo-ambiente. Tutto
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ciò complica il processo di conoscenza dei fenomeni biologici e sanitari in
particolare e rende indispensabile un metodo di approccio rigoroso.
Da quanto detto, lo scenario in cui operiamo si presenta così:
-
unità statistica complessa: l’individuo che è unico, ma deve essere analizzato
nelle sue varie dimensioni e quindi ricomposto
-
la variabilità: ogni osservazione può essere diversa da un’altra (variabilità
intra individuale, tra individui, di misura, di fluttuazioni biologiche.
1.2 Il ruolo della statistica e del metodo scientifico in Sanità
La statistica medica può essere considerata il momento empirico della scienza,
fornendoci la metodologia per lo studio “del vivente”. La statistica medica è intesa
come metodologia generale per lo studio dei fenomeni collettivi e quindi della
variabilità, attraverso le seguenti modalità:
a. osservazione dei fenomeni. La statistica medica insegna come occorre osservare
la realtà, come raccogliere i dati, con quali strumenti, su chi, su quanti, etc.
b. traduzione in simboli. La statistica medica insegna come riassumere in modo
corretto i dati raccolti, cioè come esprimerli e rappresentarli in modo sintetico e
appropriato in funzione del tipo di variabile e della sua distribuzione. La media e
la deviazione standard, la moda, la mediana, la percentuale, i tassi, i rischi
relativi, gli istogrammi, etc. rappresentano alcune delle misure di sintesi di
variabili raccolte, ciascuna rispondente ad uno specifico obiettivo come vedremo
più avanti.
c. evidenza delle irregolarità. Una appropriata analisi statistica di variabili raccolte,
consente di evidenziare quei fenomeni che si scostano dalla “normalità” cioè dai
valori più frequenti in un set di dati: spesso l’approfondimento su tali irregolarità
è molto informativo e può generare nuove ipotesi.
d. verifica di ipotesi. È l’aspetto più interessante della metodologia statistica: la
possibilità di verificare se un’ipotesi posta sia o no sia confutata dalla
osservazione della realtà, come sarà sviluppato nel capitolo sulla inferenza
statistica.
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Uno dei principali contributi della statistica medica alla conoscenza dei fenomeni
biologici è quello di fornirci i metodi per analizzare la variabilità, scomponendola
nelle sue componenti di tipo:
-
sistematico ossia quella parte di variabilità che possiamo attribuire ad una
causa (età, sesso, comorbidità, etc.), detta anche variabilità spiegata o
prevedibile;
-
casuale ossia quella parte di variabilità che non riusciamo ad attribuire ad una
causa (è detta anche variabilità non spiegata, imprevedibile, e genericamente
“biologica”). Il fatto che due fratelli gemelli, apparentemente uguali possano
avere valori di altezza diversi, o che rilevazioni successive della pressione
arteriosa sistolica sullo stesso soggetto in tempi ravvicinati diano valori
diversi, etc. sembra logicamente inspiegabile.
In base alle sue funzioni, la statistica si può distinguere in:
a) statistica descrittiva il cui obiettivo è quello di riassumere i dati sanitari raccolti
calcolando le opportune statistiche descrittive e/o indicatori che in modo sintetico
descrivano il fenomeno studiato. La statistica descrittiva rappresenta sempre la
prima fase di qualsiasi ricerca, o può essere lo scopo di uno studio conoscitivo
esplorativo;
b) statistica inferenziale il cui obiettivo è quello di ricavare dallo studio condotto
leggi generali che si intendono estendere alla popolazione e/o ad altre situazioni
simili. I due momenti fondamentali sono:
-
la stima dei parametri. Ad esempio lo studio antropometrico di un campione
di bambini maschi dai 6 ai 14 anni può consentire di stimare gli intervalli di
altezza entro cui dovrebbero collocarsi le altezze dei bambini della stessa
fascia di età e della stessa popolazione con un certo livello di probabilità
(intervallo di confidenza attorno alla media);
-
la verifica di ipotesi. Lo scopo della statistica inferenziale è quello di stimare
la probabilità che le differenze osservate nei dati di gruppi diversi siano
interamente dovute a variabilità casuale piuttosto che a differenze della
sottostante popolazione di riferimento. Per capire la statistica inferenziale è
necessario introdurre il concetto di popolazione e campione.
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CAPITOLO II
2.1 Popolazione e campione
Spesso non è possibile studiare l’intera popolazione che interessa. La statistica ci
offre la possibilità di selezionare un sottoinsieme di tale popolazione (un campione),
analizzando il quale si possono trarre conclusioni sull’intera popolazione. Perché ciò
sia possibile è necessario che la metodologia adottata sia corretta e rigorosa. Lo
schema logico di tale processo è illustrato nella seguente figura:
2.1.1 Popolazione target o popolazione obiettivo
È l’insieme di tutti gli ipotetici elementi oggetto del nostro interesse. La popolazione
obiettivo può essere:
-
finita se è possibile produrre l’elenco di tutti gli elementi oggetto di interesse. Ad
esempio: desidero conoscere le anomalie di comportamento (droghe, alcool, etc.)
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dei giovani adolescenti frequentanti le scuole medie superiori ed inferiori
dell’area sanitaria di mia competenza (ASL) ai fini di organizzare un programma
di educazione sanitaria nelle scuole. In tal caso la popolazione oggetto di studio è
finita, in quanto mi interessa quella specifica popolazione di studenti residenti in
quella zona specifica in cui voglio attuare gli interventi di prevenzione.
-
Infinita quando si tratta di una popolazione ideale, di cui non è possibile produrre
un elenco, in quanto spesso deve ancora verificarsi. Se ad esempio, l’obiettivo
del mio studio è quello di valutare l’efficacia di un trattamento di
disintossicazione dalla tossicodipendenza in giovani adolescenti, la popolazione
obiettivo è costituita da tutti quei giovani adolescenti che sono tossicodipendenti,
ma anche che potranno diventarlo in futuro, che risiedono ove io conduco lo
studio, ma anche in altre parti del paese e del mondo. In tal caso la popolazione
di interesse e che potrà beneficiare dei risultati dello studio è infinita.
2.1.2 Popolazione campionata (o base di campionamento)
Rappresenta l’aspetto operativo della popolazione obiettivo. Nel caso in cui la
popolazione sia finita (utenti di un servizio, residenti di una città, di un’ASL, etc.) è
possibile ottenere la lista dei soggetti della popolazione stessa. Se la popolazione
obiettivo è infinita non è possibile ottenere la lista di soggetti. In tal caso si sceglie
una definizione operativa della popolazione.
Ad esempio per valutare l’efficacia di un intervento terapeutico per
tossicodipendenti se si opera a Pavia, si potrà scegliere di effettuare la
sperimentazione sugli utenti dei servizi dei SERT della provincia di Pavia, per
motivi pratici e di fattibilità (si hanno buoni rapporti con i responsabili dei
servizi, sono conosciuta dalla popolazione, le distanze sono limitate, etc.).
L’assunto è che i tossicodipendenti frequentanti i SERT di Pavia non siano
diversi da quelli che potrebbero frequentare altri SERT italiani o di altre parti del
mondo, e che se dimostrerà l’efficacia di un trattamento per tale gruppo di
soggetti ci si aspetta che ciò sarà valido anche per altri.
Tale assunto è molto ambizioso e non sempre è verificato e la generalizzazione
alla fine dello studio dovrà essere molto prudente e verificata con le opportune
analisi. Tuttavia è l’unico approccio che rende fattibile lo studio!
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2.1.3 Il campione
Non potendo per ragioni pratiche condurre uno studio su tutti i soggetti della base di
campionamento (per ragioni di costi, di tempi ed anche etici), la statistica offre i
metodi per selezionare un sottoinsieme di tale popolazione, di numerosità limitata,
ma adeguata su cui si condurrà in pratica lo studio. Il processo di selezione si chiama
campionamento.
Selezionato il campione, ed effettuata la raccolta dei dati, prima di sottoporli alla
analisi occorre controllarne la qualità con gli opportuni metodi e quindi i dati validati
vengono sottoposti alle usuali elaborazioni di statistica descrittiva.
La fase successiva di stima dei parametri ed inferenza sulla popolazione sono molto
più ambiziose in quanto dall’analisi di un gruppo limitato di soggetti si ha la pretesa
di trarre conclusioni su tutta la popolazione. Tale processo è corretto solo se vengono
rispettate in modo rigoroso le regole di campionamento che la metodologia statistica
indica, e che si basano sulle leggi della probabilità (teoria del campionamento), la cui
trattazione esula dal livello di questo corso ma di cui è bene essere consapevoli. Il
processo si conclude con la estensione dei risultati trovati alla popolazione
campionata e da questa alla popolazione obiettivo.
In ciascuno di questi processi inferenziali si possono condurre errori di tipo logico
(bias) e pertanto occorre procedere con estrema prudenza e senso critico.
Se ad esempio i SERT di Pavia non offrissero alcune prestazioni (metadone, etc.)
alcuni tossicodipendenti potrebbero recarsi in altri servizi e quindi alcune tipologie di
soggetti sarebbero assenti dal nostro campione (errore di selezione o bias di
selezione).
2.2 Tipi di campionamento
La metodologia con cui si selezionano i soggetti (o le unità statistiche) dalla
popolazione si chiama campionamento.
Distinguiamo diversi metodi di campionamento non alternativi, ma ciascuno indicato
in specifici contesti, che solo l’esperienza di ricerca in campo clinico ed
epidemiologo consente di verificare. Una prima distinzione è la seguente:
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I)
campionamenti probabilistici: la scelta delle unità statistiche da sottoporre allo
studio è regolata dalle leggi della probabilità;
II) campionamenti non probabilistici: la scelta delle unità statistiche da sottoporre
allo studio non è di tipo probabilistico.
2.2.1 Campionamenti probabilistici
A. Casuale semplice.
Per la scelta dei soggetti (o unità statistiche) si segue un criterio che garantisca la
stessa probabilità a tutti i componenti della base di campionamento di entrare a far
parte del campione. Occorre quindi affidarsi ad un metodo che garantisca la
casualità, così che la differenza tra popolazione e campione sia solo di tipo
numerico:
Sistematicità. Si introduce una regola fissa di selezione che sia indipendente
dalle caratteristiche che poi si vanno a misurare (esempio: 1 soggetto ogni 10
partendo da un numero a caso; il primo nato di ogni mese; il paziente che sta
nel 2° letto di ogni stanza, etc.).
Randomizzazione. Si ricorre ad un criterio di generazione di numeri casuali
(lancio di dadi, tabelle dei numeri casuali, programmi per PC che generino
numeri casuali, etc.). Il campione sarà costituito da quegli elementi della base
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di campionamento (opportunamente numerati) che corrispondono ai numeri
selezionati.
B. Casuale stratificato.
In campo clinico ed epidemiologico è difficile che non siano disponibili
informazioni su caratteristiche della popolazione, che potrebbero essere associate
alle variabili in studio la cui presenza potrebbe “confondere” i risultati finali
(fattori confondenti). Per tener conto di tali fattori occorre non solo che siano
raccolti, ma anche eliminati. Uno dei metodi utilizzati è quello della
stratificazione, cioè la suddivisione della base di campionamento in strati
omogenei per quelle caratteristiche. Il campione è scelto in modo casuale da
ciascuno degli strati.
Campionamento stratificato a numero proporzionale. In tal caso il campione
riproduce la stessa proporzione della popolazione generale di elementi nei
singoli strati, cioè la distribuzione dei fattori di stratificazione nel campione è
la stessa di quella della popolazione.
Si ricorre a tale tipo di campionamento, quando la popolazione obiettivo
coincide con la popolazione campionata e quindi si è interessati ad ottenere
un campione che risponda il più fedelmente possibile alla popolazione.
Se ad esempio si è interessati a studiare la prevalenza di asma nella
popolazione adulta di Pavia (20-69 anni) ai fini di dimensionare i servizi per
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le patologie allergiche e respiratorie, essendo il sesso e l’età due
caratteristiche associate alla malattia, si eseguirà un campionamento
stratificato proporzionale.
Campionamento stratificato a numero fisso. In tal caso la scelta casuale dai
singoli strati sarà effettuata prelevando uno stesso numero di soggetti dagli
starti, così da ottenere un campione bilanciato per i fattori confondenti.
Ad esempio, in uno studio europeo (ECRHS) per conoscere la prevalenza
dell’asma nei vari paesi e identificare i fattori di rischio, si è deciso di
scegliere per ogni area un campione di 3000 soggetti stratificando la
popolazione generale adulta per età e sesso, ma a numero fisso (1500 maschi
e 1500 femmine, con numerosità fissa per età) non essendo la popolazione
dell’area il vero obiettivo dello studio, ma solo operazionale.
C. A grappolo.
In tal caso il campionamento è effettuato in due momenti successivi:
−
campionamento di unità aggregate;
−
campionamento di unità individuali.
Tale tecnica di campionamento è utilizzata quando la ricerca deve essere svolta in
aree ampie e dove è possibile utilizzare aggregati di soggetti.
Se ad esempio l’obiettivo dello studio è di conoscere la diffusione della carie
dentaria, tra i ragazzi in età scolare e identificarne i fattori di rischio l’approccio
più ovvio è quello di condurre un’indagine nelle scuole.
Non essendo realistico effettuare una visita odontoiatrica a tutti i ragazzi
frequentanti la scuola dell’obbligo della nostra area, si può scegliere:
− un campione di plessi scolastici distribuiti nelle varie zone geografiche o socioeconomiche dell’ASL e per tipo di scuola(unità aggregate);
− un campione di sezioni all’interno di ogni plesso (unità aggregate);
− tutti gli alunni delle sezioni così scelte.
Ciò consentirebbe di concentrare le risorse salvaguardando la necessità di
rappresentatività delle diverse tipologie di scuole e quindi di alunni, in modo
realizzabile praticamente.
D. Multistadi.
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Si tratta di un campionamento che si svolge a stadi successivi con numerosità
decrescente e a progressivo livello di approfondimento. Se ad esempio si vuole
conoscere la diffusione di asma in una popolazione generale, si può procedere a
stadi successivi, come di seguito esemplificato.
I° stadio: campione casuale di 3000 soggetti sottoposto a indagine postale
mediante un questionario di sintomi standardizzato. Sulla base di tale indagine è
possibile individuare un gruppo di soggetti con sintomi riferibili ad asma, un
gruppo di soggetti senza sintomi e ad un gruppo borderline.
II° stadio: da ciascuno dei gruppi precedenti vengono campionati soggetti da
sottoporre a indagine più approfondita (con esame clinico, esami strumentali ed
ematologici, etc.).
Tale procedura, se condotta in modo corretto con la numerosità necessaria,
consente di ottenere risultati di ottima qualità con bassi costi.
Tutti i tipi di campionamento, ad eccezione di quello casuale semplice, richiedono
particolari metodi di analisi per effettuare le stime dei parametri di interesse.
2.2.2 Campionamenti non probabilistici
Quando è possibile definire la popolazione obiettivo e non si dispone di una base di
campionamento, si ricorre a tecniche di campionamento non probabilistico.
a) Campionamento a quote.
Si decide di arruolare nel campione un certo numero di soggetti con le
caratteristiche di interesse e si esaminano (esempio volendo conoscere l’opinione
di alcuni utenti di un servizio sul comportamento degli operatori, si intervistano
20 maschi e 20 femmine tra gli utenti di 2 giorni diversi della settimana).
b) Campionamento a valanga.
Si tratta di una metodologia di campionamento che coinvolge inizialmente pochi
soggetti a cui si chiede di coinvolgerne altri (amici, conoscenti con le
caratteristiche di nostro interesse). Ad esempio, se si desidera conoscere quali
siano i problemi di accesso ai servizi degli immigrati extracomunitari di una certa
città: si inizia con l’intervistare i gruppi che stazionano agli ingressi dei
supermercati, e si chiede loro di coinvolgere amici o compaesani.
c) Campionamento a scelta ragionata (judgement).
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Per alcuni studi interessa conoscere l’opinione dei personaggi chiave, che si
ritiene in grado di fornirmi informazioni interessanti sull’argomento. La scelta
del campione è allora “ragionata” nel senso che è il gruppo di ricercatori che
decide chi scegliere per lo studio. A tale approccio si ricorre spesso negli studi
valutativi e di accreditamento dei servizi.
d) Campionamento accidentale.
Per studi esplorativi si ricorre a campioni occasionali su pochi casi: l’obiettivo è
spesso quello di messa a punto di metodologie di indagine.
Va sottolineato che i campioni non probabilistici non consentono la generalizzazione
come indicato nella figura a pagina 9.
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CAPITOLO III
3.1 I disegni degli studi epidemiologici
Le indagini epidemiologiche, cioè gli studi sulle condizioni di salute della
popolazione generale, possono essere classificati in studi osservazionali o studi
sperimentali, come schematizzato in tabella 1 riporta i tipi di studio epidemiologico.
Gli studi osservazionali sono quegli studi in cui il ricercatore si limita ad osservare
ciò che accade, rilevando le caratteristiche di interesse (presenza di malattie, di
fattori di rischio o causali, etc.) senza intervenire.
Gli studi sperimentali sono quegli studi in cui il ricercatore interviene attivamente
per modificare un determinante della malattia (come un’esposizione o il
comportamento) o il suo progredire (come un trattamento). Gli studi sperimentali
implicano quindi che il ricercatore somministri (o tolga) il fattore di cui vuole
studiare l’effetto. Per ragioni etiche gli studi, sperimentali sull’uomo sono limitati a
quelli di tipo terapeutico o preventivo: se l’obiettivo è quello di trovare fattori di
rischio o causali di patologie, il tipo di studio non può essere sperimentale ma
osservazionale!
3.2 Studi osservazionali e studi sperimentali
1. Gli studi osservazionali, in base allo scopo, si dividono in:
a) studi descrittivi. L’obiettivo è quello di descrivere lo stato di salute di una
popolazione, attraverso l’uso di dati routinari: rappresentano in genere il
primo approccio alla conoscenza di un problema epidemiologico. Si tratta di
studi semplici, il livello informativo è limitato.
b) studi analitici. L’obiettivo è quello di studiare le relazioni tra malattia e altre
variabili supposte fattori di rischio o causali. La maggior parte degli studi
epidemiologici sono di tipo analitico. In base al disegno della ricerca gli studi
analitici si distinguono in:
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b1-studi ecologici; l’obiettivo è quello di esplorare la plausibilità di relazioni
tra fattori di rischio (determinanti) e patologie (outcome). Le unità di
analisi sono popolazioni di soggetti e non individui: inoltre il fattore e
l’effetto non sono raccolti sullo stesso individuo.
Ad esempio, ipotizzando che esista una relazione tra fumo di sigaretta e
tumore del polmone, un primo approccio è quello di verificare se la
mortalità per tumore al polmone di diversi paesi è associata alle vendite di
tabacco in quei paesi. L’associazione così evidenziata (correlazione
ecologica) rappresenta una evidenza a favore dell’ipotesi anche se non
conclusiva, in quanto il rischio di bias in tali studi è molto elevato.
b2-studi trasversali o di prevalenza; l’obiettivo di tali studi è quello di
misurare la diffusione di una patologia (o stato morboso) in una
popolazione generale e in gruppi di popolazione a rischio. Si effettuano su
campioni casuali della popolazione obiettivo (studi campionari) o su intere
popolazioni (studi esaustivi). La misura di malattia prodotta è il
N° di persone con la malattia
Tasso di prevalenza =
in un momento specificato
× 1000
N° di persone nella popolazione a rischio
in un momento specificato
Se i dati sono stati raccolti in un preciso momento temporale, si ottiene il
tasso di prevalenza puntuale. Più frequentemente, il tasso è calcolato in un
periodo (mese o anno) e si chiama tasso di prevalenza periodale, inteso
come numero di persone che presentano la situazione morbosa in un
definito periodo, nella popolazione a rischio nello stesso periodo.
Indipendentemente dalla durata dello studio, il fatto importante è che lo
stato di salute del soggetto è valutato in un definito momento
contemporaneamente alla rilevazione degli eventuali fattori di rischio e
confondenti. In altre parole, tutte le rilevazioni sul soggetto vengono
effettuate una sola volta.
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Se si valuta il tasso di prevalenza in gruppi a diversa esposizione al fattore
di rischio, si può calcolare una misura di associazione nota come Rischio
Relativo.
Ad esempio, è stato calcolato il tasso di prevalenza di asma in un’area a
basso livello di inquinamento ambientale (A) e in un’area ad alto
inquinamento ambientale (B):
Area A: tasso di prevalenza 0,3%
Area B: tasso di prevalenza 0,8%
Il Rischio Relativo è:
RR =
0,8
= 2,7
0,3
Ciò significa che chi risiede nell’area B ha 2,7 volte più rischio di essere
malato di asma rispetto a chi vive nell’area A.
b3-studi longitudinali o di incidenza o di coorte; l’obiettivo di tali studi è
quello di valutare l’insorgenza della patologia di interesse nella
popolazione e in gruppi a rischio. Tali studi prevedono sempre almeno due
rilevazioni successive sui soggetti: nella prima fase si sceglie un campione
di popolazione senza la malattia in studio (coorte) si raccolgono le
variabili di interesse (fattori di rischio, protettivi, etc.) e si segue nel tempo
stabilito (follow-up) tale coorte, rilevando l’insorgenza dei casi della
malattia, che ovviamente saranno “nuovi casi”
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Le misure di malattia sono il:
a) tasso di incidenza (I):
N° di persone che si ammalano
nel periodo scelto
Somma dei tempi durante i quali
Tasso di incidenza tempo - persona =
× 1000
ogni soggetto della coorte è a rischio
Tale tasso tiene cioè conto del periodo di osservazione specifico per ogni
individuo della coorte. Va sempre specificato il periodo di follow-up
(anno, mese, etc.).
b) tasso di incidenza cumulato (IC): è una misura più semplice, che valuta
i nuovi casi di malattia sulla popolazione a rischio all’inizio dello
studio:
N° di persone che si ammalano
IC =
nel periodo
× 1000
N° di soggetti liberi dalla malattia
all' inizio dello studio
Anche questo tasso va riferito al periodo in studio. Esso rappresenta la
probabilità che un soggetto della coorte libero da malattia ha di sviluppare
la malattia nel periodo di follow-up.
Le misure di associazione.
Dagli studi longitudinali si ricava anche il Rischio Relativo:
RR =
IC negli esposti
IC nei non esposti
Esempio: si consideri una coorte di 1000 soggetti di cui 300 fumatori e
700 non fumatori. Alla fine del periodo di follow-up (di 25 anni) si
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valutano quanti soggetti si sono ammalati di tumore al polmone nei due
gruppi e si ottengono i seguenti risultati:
FUMO
MALATTIA
Sì
No
Sì
15
285
300
No
4
696
700
20
980
1000
Le Incidenze Comulative (IC) sono pertanto:
IC totali =
IC fumatori =
20
× 1000 in 25 anni = 20%
1000
15
× 1000 in 25 anni = 50%
300
IC non fumatori =
RR =
4
× 1000 in 25 anni = 5,7%
700
IC fumatori
50
=
= 8,8
IC non fumatori 5,7
I fumatori hanno un rischio di 8,8 volte più elevato di ammalarsi in 25 anni
di tumore al polmone rispetto ai non fumatori.
Vale la pena di ricordare la diversa capacità informativa dei due tipi di
studio ed i legami tra le misure fornite.
Prevalenza e Incidenza
La prevalenza è legata all’incidenza da
P ≅ IC × d
dove P = Prevalenza, IC = Incidenza, d = durata della malattia. La
prevalenza comprende infatti sia i nuovi casi (IC) ma anche i vecchi casi di
malattia condizionatamente alla sua durata. Nel caso di patologie acute i
due tassi sono quasi coincidenti, nel caso di patologie croniche a lunga
sopravvivenza i due tassi sono molto diversi.
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b4-studi caso-controllo; l’obiettivo è quello di individuare i fattori di rischio o
protettivi per una patologia. Si identificano due gruppi di soggetti da una
stessa popolazione
casi = soggetti con la patologia in esame
controlli = soggetti senza la patologia in esame
Si ricerca quindi la presenza attuale o passata dei supposti fattori di rischio
nei due gruppi come illustrato nella seguente figura
Ad esempio, è stato condotto uno studio per valutare il rischio di morire se
non si indossa il casco in gravi incidenti che coinvolgono motociclisti: si
sono scelti come casi 100 soggetti morti in incidenti e 100 soggetti
sopravvissuti.
CASCO
I risultati ottenuti sono i seguenti:
Casi
Controlli
Sì
30
80
110
No
70
20
90
100
100
200
Si nota che su 200 incidenti gravi, il 45% era senza casco, ma la
distribuzione dei soggetti senza casco è diversa tra casi e controlli. Infatti,
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tra i casi i soggetti senza casco sono il 70% mentre tra i sopravvissuti sono
solo il 20%. La misura di associazione appropriata è l’Odds Ratio (OR)
cioè il rapporto delle probabilità di esposizione tra i casi e la probabilità di
esposizione tra i controlli. Nell’esempio considerato l’esposizione è il ‘non
usare il casco’:
OR =
70 30 70 × 80
=
= 9,3
20 80 30 × 20
cioè il rischio di morire in un grave incidente è 9,3 volte più elevato in chi
non ha il casco rispetto a chi lo porta. L’Odds Ratio è una buona stima del
Rischio Relativo, soprattutto se la patologia è rara, perché i casi ed i
controlli siano tratti dalla stessa popolazione.
2. Gli studi sperimentali. L’obiettivo di tali studi è quello di evidenziare
l’associazione tra un fattore (trattamento) e un effetto (modificazione dello stato
di malattia): si possono quindi considerare studi analitici, in cui il fattore è
somministrato, ad un certo momento, dal ricercatore.
Rispetto alla valutazione di una relazione, gli studi sperimentali consentono di
conoscere la precedenza temporale del fattore rispetto all’effetto. Inoltre, essendo
il fattore somministrato secondo criteri casuali ai soggetti selezionati, si garantisce
un’equa distribuzione dei fattori confondenti tra i gruppi in studio. Pur
rappresentando quindi un disegno di studio vantaggioso, non è sempre attuabile
quando l’oggetto di studio è l’uomo.
Per ovvi motivi etici possiamo, infatti, condurre studi sperimentali solo quando
l’intervento previsto è “positivo” per il soggetto (trattamento terapeutico o
preventivo) e non per l’identificazione di fattori casuali o supposti di rischio per lo
sviluppo della malattia.
Schematicamente distinguiamo diversi tipi di studi sperimentali sull’uomo:
- sperimentazioni cliniche controllate randomizzate.
L’obiettivo è quello di valutare l’efficacia di un intervento terapeutico o
riabilitativo e quindi riguarda pazienti affetti da malattia.
- sperimentazioni sul campo (field trials).
20
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L’obiettivo è quello di valutare l’efficacia di interventi di prevenzione sui
soggetti esposti a rischio, ma non ancora malati. Rientrano in questo tipo di
studi le sperimentazioni di nuovi vaccini, le sperimentazioni di farmaci o diete
per soggetti con ipercolesterolemia o sovrappeso, e così via;
Si tratta di studi piuttosto complessi poiché implicano dapprima uno studio “sul
campo” per individuarne i soggetti a rischio, da sottoporre poi ad una
sperimentazione.
- sperimentazioni di comunità (community trial).
L’obiettivo è quello di verificare l’efficacia di interventi preventivi effettuati su
comunità, anziché sui singoli individui. È utilizzato soprattutto nel caso di
patologie che riconoscono fattori di rischio sociali e ambientali, per cui è
possibile agire direttamente su tali fattori.
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Tabella 1 – Tipi di studio epidemiologico
Denominazione
Unità
epidemiologica
Misure di malattia
Misure di associazione
Possibili applicazioni
Rischio di bias
Capacità di evidenziare
relazioni causali
altissimo
nessuna
(talora generazione
di ipotesi)
alto
generazione di ipotesi
medio
bassa
medio-basso
(rischio di
perdite al
follow-up)
media
1) Osservazionali
a) descrittivi
soggetti
comunità
statistiche descrittive indici
mortalità
correlazioni
morbosità
etc.
- studi pilota
- studi esplorativi
b) analitici
b1) ecologici
popolazioni
gruppi
b2) trasversali
soggetti
b3) coorte o
longitudinali
soggetti
correlazione ecologica
- patologie rare
- rend
prevalenza
~ RR
- diffusione patologie
- fattori di rischio
incidenza
RR
- comparsa di nuovi casi di
malattia
- fattori di rischio
- effetto di interventi
b4) caso-controllo
soggetti
OR
- fattori di rischio
medio
media
2) Sperimentali
1) RCT (sperimentazioni
cliniche controllate)
2) Trial sul campo
soggetti
trattamento-esito
- valutazione efficacia trattamenti
basso
buona
soggetti
buona
comunità
- valutazione efficacia interventi
preventivi
- valutazione efficacia interventi
preventivi
basso
3) Trial in comunità
intervento-comparsa di
malattia
intervento-comparsa di
malattia
medio
medio
22
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CAPITOLO IV
4.1 Metodi di analisi dei dati e loro interpretazione
Prima di vedere i metodi di analisi dei dati e la loro interpretazione, è opportuno
introdurre alcuni termini fondamentali. Un esempio pratico consentirà di
comprendere meglio i concetti che saranno esposti. Il direttore generale di una certa
ASL vorrebbe sapere qual è il grado di diffusione delle patologie cronicodegenerative nella popolazione residente sul territorio dell’Azienda Sanitaria da lui
diretta, al fine di meglio orientare le risorse disponibili. Pertanto è condotto uno
studio su un campione di 500 persone dai 20 ai 59 anni di età estratte in modo
casuale dalle liste dei medici di famiglia. Ogni individuo costituisce la minima unità
da cui si raccolgono le informazioni ed è detta unità statistica.
Le informazioni su ogni soggetto sono raccolte mediante un’intervista effettuata a
domicilio da personale opportunamente addestrato utilizzando un questionario semistrutturato, contenente oltre che le caratteristiche anagrafiche (sesso, età, stato civile,
scolarità) diverse domande indaganti lo stato di salute di ogni rispondente rispetto
alla presenza e assenza di cardiopatia ischemica, vasculopatie periferiche o cerebrali,
ipertensione, diabete, oltre che valori di pressione (sistolica o PAS e diastolica o
PAD), la concentrazione all’eventuale ultimo prelievo effettuato negli ultimi 12 mesi
di colesterolo, HDL, LDL, glicemia. Ciascuna informazione raccolta con il
questionario è detta variabile. La natura delle variabili è varia entro uno studio, nel
senso che alcune ‘misurano’ la presenza di determinati stati con cui la caratteristica si
può presentare (basti pensare al colore dei capelli, che può essere nero, marrone,
rosso, biondo), altre ‘misurano’ in termini quantitativi come una determinata
caratteristica si presenta e la esprimono per mezzo di un numero (si pensi alla
pressione sistolica). Formalmente le variabili si dicono:
1) qualitative e si suddividono in nominali e ordinali. Una variabile si dice
nominale dicotomica o politomica quando assume rispettivamente due o più stati
tra loro non ordinabili. A titolo di esempio si ricordino per le variabili nominali
dicotomiche
il
sesso
(maschio/femmina)
23
e
la
cardiopatia
ischemica
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(assente/presente); per quelle nominali politomiche il gruppo sanguigno (A, B,
AB, 0). Quando è possibile individuare un ordine tra gli stati assumibili, la
variabile si dice ordinale: e il grado di istruzione (analfabeta, licenza elementare,
licenza media inferiore, diploma superiore, laurea) o la gravità di un sintomo
(lieve, medio, forte) ne sono un esempio;
2) quantitative o numeriche quando specificano il valore assumibile mediante un
conteggio (come può essere il numero di attacchi anginosi e di gravidanze) o una
misurazione (il peso, l’altezza, il livello di colesterolo). Nel primo caso la
variabile si dice discreta perché può assumere solo valori interi, nel secondo
continua perché potrebbe assumere qualsiasi valore compreso in un intervallo se
il grado di precisione dello strumento di misurazione impiegato fosse
sufficientemente elevato.
L’informazione contenuta in ogni questionario è stato utilmente informatizzata (in un
foglio elettronico Excel) così da ottenere una matrice dei dati, costituita da tante
righe quanti erano i soggetti intervistati (500) e da tante colonne quante erano le
informazioni o variabili raccolte con il questionario. In generale, leggendo una riga
della matrice si ha l’informazione di un soggetto per tutte le variabili, leggendo una
colonna si ha per una stessa variabile l’informazione su tutti i soggetti. Dopo un
accurato controllo di qualità è iniziata la descrizione dei dati.
4.2 La statistica descrittiva
La statistica descrittiva comprende (come già detto) quelle tecniche che consentono
di sintetizzare i dati o variabili raccolte in una ricerca. Secondo la natura delle
variabili indagate sarà corretto l’impiego di una o diverse misure di sintesi.
4.2.1 Le frequenze e i grafici
Per poter rispondere alla domanda: quanti sono gli ipertesi e quanti i normotesi, è
necessario scegliere la colonna della matrice nella quale l’informazione sulla
ipertensione è stata inserita, e andare a contare quante volte compare la parola
‘presente’ e quante volte quella ‘assente’. Ovviamente la somma dei due conteggi
sarà uguale al totale delle osservazioni effettuate.
24
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Così facendo altro non si determina che la distribuzione di frequenza assoluta di una
variabile, da cui si può ricavare quella relativa rapportando il conteggio di ogni
modalità al totale delle osservazioni fatte, e moltiplicando quest’ultima per 100 si
ottiene quella percentuale:
IPERTENSIONE
Presente
Assente
Totale
Frequenza
assoluta
201
299
500
Frequenza
Relativa
201/500=0,40
299/500=0,60
500/500=1,00
Frequenza
percentuale
40%
60%
100%
Leggendo la colonna relativa alla distribuzione di frequenza percentuale (Frequenza
percentuale) si sa che per la variabile ipertensione la frequenza percentuale della
modalità ‘presente’ è del 40 % ossia che l’ipertensione è presente nel 40% dei
soggetti campionati.
Le distribuzioni di frequenza sono
o istogramma a canne d’organo del tipo:
il primo modo con cui vanno
PRESSIONE SISTOLICA
sintetizzate le informazioni, siano
40%
esse variabili qualitative come il
30%
sesso oppure quantitative come la
sarebbe
20%
auspicabile prima raggruppare in
10%
PAS.
classi
In
i
calcolarne
tal
caso
valori
la
osservati
e
distribuzione
di
0%
[110120)
[120130)
[130140)
[140150)
[150160)
[170180)
intervallo di classe di 10 mmHg
frequenza. Poi sulla base di questa
distribuzione, costruire un grafico
Dalla tabella riportata a lato, si deduce
Colesterolo
(mg/100ml)
[140-160)
[160-180)
[180-200)
[200-220)
[220-240)
[240-260)
[260-280)
[280-300)
che la frequenza percentuale per la
classe [160-180) mg/100 ml è 11%, ossia
si
ricava
che
l’11%
dei
soggetti
campionati presentano un valore di
colesterolo compreso tra 160 e 180
mg/100ml.
25
Frequenza
%
4
11
22
24
19
10
7
3
100
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Per le variabili quantitative è possibile determinare la distribuzione di frequenza
cumulata partendo da quella assoluta, oppure relativa o percentuale, come
esemplificato nella tabella sottostante per la distribuzione di frequenza percentuale
del colesterolo raggruppato in classi:
Colesterolo
(mg/100ml)
[140-160)
[160-180)
[180-200)
[200-220)
[220-240)
[240-260)
[260-280)
[280-300)
Frequenza
%
4
11
22
24
19
10
7
3
100
Freq. Cumulata
%
4
4+11=15
4+11+22=37
4+11+22+24=61
4+11+22+24+19=80
4+11+22+24+19+10=90
4+11+22+24+19+10+7=97
4+11+22+24+19+10+7+3=100
La frequenza cumulata percentuale alla classe [160-180) è pari al 15% e ci dice qual
è la percentuale di soggetti che presentano un valore di colesterolo ematico ‘fino a
180 mg/100ml’: infatti, si determina sommando la frequenza percentuale per la
classe [140-160) con la frequenza percentuale per la classe [160-180).
4.2.2 Le misure di sintesi
Nel caso di variabili quantitative sono però calcolabili altre importanti misure di
sintesi che vanno sotto il nome di misure o statistiche descrittive: la media, la
mediana, i percentili, la moda, sono tra le misure di posizione; il range, la varianza, la
deviazione standard, sono alcune misure di dispersione o variabilità. Tali misure
sintetizzano in un unico valore numerico l’informazione raccolta e ciò è
particolarmente vantaggioso nel caso di campioni numerosi, dove è possibile trovare
differenti e svariati valori assunti dalla variabile quantitativa esaminata.
La media aritmetica è la somma dei valori che una variabile assume per ogni unità
statistica osservata divisa per il numero di unità statistiche e si indica con x (si legge
ics sopra segnato) o M quando si tratta di un campione:
n
x=
∑x
i =1
n
26
i
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e con la lettera greca µ (si legge mi) quando si tratta di una popolazione e in tal caso
si parla di parametro.
La mediana è il valore della variabile che divide esattamente a metà la serie ordinata
(in senso crescente o decrescente) delle osservazioni.
I percentili dividono la serie ordinata delle osservazioni in 100 parti, contenenti
ciascuna l’1% delle osservazioni. I più noti sono: il 25° percentile che lascia prima di
sé il 25% delle osservazioni e il 75% dopo, il 50° percentile che lascia il 50% prima e
il 50% dopo, il 75° percentile che lascia il 75% prima e il 25% dopo. Come si può
facilmente dedurre da quanto sopra detto il 50° percentile coincide con la mediana.
La moda è il valore che la variabile assume con maggior frequenza. Può esserci più
di una moda.
Il range è la differenza tra il valori massimo e il valore minimo osservati per una
certa variabile. Tale misura di variabilità tende però a diventare più grande
aumentando il numero di osservazioni e comunque non ci dice quanto siano
‘dispersi’ tra il massimo e il minimo i valori della variabile esaminata. Più utile
sarebbe allora determinare la distanza o scarto di ogni (i-esima) osservazione dalla
media e poi fare la media di queste distanze, così da determinare la distanza media:
∑ (x
i
− x)
n
Purtroppo però il numeratore di questo rapporto, cioè la somma degli scarti delle
osservazioni dalla media, è 0. Per ovviare a questo problema una delle possibilità è
l’elevamento a quadrato di ogni scarto, che porta sempre a valori positivi. La somma
di tali scarti elevati al quadrato è detta anche devianza. A questo punto sarà possibile
calcolare la media dei quadrati degli scarti intorno alla media che è la misura di
sintesi nota come
Varianza =
∑ (x
i
− x)
2
(n − 1)
indicata solitamente con s2, nel caso di un campione, o con σ2 (si legge sigma), se si
tratta di popolazione. Al denominatore anziché n si può mettere (n − 1) ossia i gradi
libertà, ricordando così un solo modo per calcolare la varianza. I gradi di libertà è “il
numero di quantità indipendenti tra tutte quelle osservate, dove per quantità si
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intendono gli scarti dalla media di tutte le n osservazioni”: tenuto conto il vincolo
che la somma degli scarti delle osservazioni dalla media è uguale a zero, noti (n − 1)
scarti si trova per differenza l’nsimo valore.
Come si deduce dalla stessa definizione, la varianza esprime i valori della
dispersione elevati al quadrato. Il modo per ritornare ad esprimere la dispersione
nella stessa unità di misura della media è estrarre la radice quadrata della varianza,
ossia:
s =
2
∑ (x
i
− x)
2
(n − 1)
Così facendo si determina la cosiddetta deviazione standard, indicata con s o DS per
un campione, o σ se si tratta di popolazione.
Per meglio capire quanto sopra spiegato, consideriamo il seguente esempio: si
supponga avere un campione di 8 studenti di medicina da cui è raccolta
l’informazione sull’altezza 171, 168, 174, 172, 180, 175, 176, 177 (in cm). La media
dell’altezza è pari a 174,125 cm. Calcolando gli scarti di ogni osservazione dalla
media e sommandoli (seconda colonna), si otterrebbe zero.
xi
( xi − x )
x
168 − 174,125 =
171 − 174,125 =
172 − 174,125 =
174 − 174,125 =
175 − 174,125 =
176 − 174,125 =
177 − 174,125 =
180 − 174,125 =
−6,125
−3,125
−2,125
−0,125
+0,875
+1,875
+2,875
+5,875
0,000
( xi − x ) 2
37,516
9,766
4,516
0,016
0,766
3,516
8,266
34,516
98,878
Elevando al quadrato gli scarti tale problema si elimina (terza colonna), quindi la
varianza è
∑ (x
i
− x)
2
n −1
=
98,878
= 14,125429 cm2
7
e la deviazione standard sarà la sua radice quadrata pari a 3,76 cm.
Tornando al caso dell’esempio iniziale, nel campione esaminato di 500 individui per
la variabile colesterolo si avrebbe:
x = 203,56 µg/100ml;
mediana=175 µg/100ml;
28
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min=145 µg/100ml;
max=390 µg/100ml;
s=80,66 µg/100ml;
R=245 µg/100ml
Nel caso di variabili quantitative i cui valori sono osservati più di una volta, ossia
con frequenza ripetuta, o riclassificati in classi, allora sarà necessario ‘pesare’ per
tale frequenza tanto nella stima della media quanto in quella della varianza e della
deviazione standard. Precisamente il numeratore della media, della varianza e della
deviazione standard va moltiplicato per la frequenza fi (o fk) con cui il valore xi (o xk)
si osserva:
Media
Variabile con frequenza
ripetuta
Variabile con dati in
classi
∑x
i
fi
Varianza
∑ [( x
k
∑ [( x
i
n −1
n
∑x
− x) 2 ⋅ fi ]
i
Deviazione Standard
fk
∑ [( x
k
− x)2 ⋅ fk ]
n −1
n
− x)2 ⋅ fi ]
n −1
∑ [( x
k
− x)2 ⋅ f k ]
n −1
dove xk è il valore centrale della classe, ottenuto facendo la media aritmetica
dell’estremo superiore e inferiore di ogni classe ([estremo inferiore+estremo
superiore]/2).
Immaginiamo di aver selezionato in modo casuale dalla popolazione delle matricole
della classe delle Professioni Sanitarie tecniche di una data Università Italiana un
campione di 57 studenti, e di averne misurata la statura. Poiché i valori di tale
variabile erano molto diversi tra loro, sono stati riclassificati in classi, ottenendo la
seguente distribuzione di frequenza:
Statura
cm
[170.5-175.5)
[175.5-180.5)
[180.5-185.5)
[185.5-190.5)
[190.5-195.5)
29
fk
10
12
19
10
6
57
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Volendo determinare la statura media e la deviazione standard, si dovrà procedere
prima a calcolare il valore centrale di ciascuna classe (xk) (a titolo esemplificativo
riportiamo
il
calcolo
del
valore
centrale
della
prima
classe:
xk=1=(170.5+175.5)/2=173) e quindi alla stima delle misure di sintesi pesando per la
frequenza:
[xj − xj+1)
fk
xk
xk fk
( xk − x )
[170.5-175.5)
[175.5-180.5)
[180.5-185.5)
[185.5-190.5)
[190.5-195.5)
Σ
10
12
19
10
6
57
173
178
183
188
193
173×10
178×12
183×19
188×10
193×6
− 9.12
− 4.12
0.88
5.88
10.88
x=
( xk − x ) 2
83.1744
16.9744
0.7744
35.5744
118.3744
( xk − x ) 2 f k
831.7440
203.6928
14.7136
345.7440
710.2464
2106.1408
173 ⋅10 + 178 ⋅12 + 183 ⋅19 + 188 ⋅10 + 193 ⋅ 6 10381
=
= 182.12 cm
57
57
s2 =
∑ [( x
k
− x )2 ⋅ f k ]
n −1
s=
∑ [( x
k
=
2106.1408
= 37.6097 cm 2
56
− x)2 ⋅ fk ]
n −1
= 6.1327 cm
Risulta quindi una statura media di 182.12 cm, con una variabilità di 6.13 cm.
La distribuzione di frequenza di una variabile quantitativa è spesso una distribuzione
normale, che graficamente si presenta come una curva a campana simmetrica. Tale
distribuzione normale gode di alcune proprietà: la mediana e la moda coincidono con
la media. Inoltre, tra il valore medio e una deviazione standard è contenuto il 68%
circa delle osservazioni, tra il valore medio e due volte la deviazione standard è
contenuto (circa) il 95% delle osservazioni e tra il valore medio e tre volte la
deviazione standard è contenuto il 99,7% delle osservazioni:
30
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µ ± σ = 68%
µ ± 2σ = 95% µ ± 3σ = 99,7%
Ciò significa che se in una ricerca si sono raccolti 100 valori di peso per un gruppo di
soggetti maschi di 18 anni di età, e la media è 71 Kg con una deviazione standard di
6 Kg, ho l’informazione che circa il 68% dei soggetti del campione ha un peso
compreso tra 65 e 77 chilogrammi, il 95% circa ha un peso compreso tra 59 e 83
chilogrammi, dato che la variabile peso è distribuita normalmente quando raccolta su
gruppi omogenei.
In Appendice A sono riportate le tavole della distribuzione o Curva Normale
Standardizzata.
4.3 La statistica inferenziale
La statistica inferenziale è quella parte della statistica con cui, si cerca di trarre delle
conclusioni sulla popolazione basandosi sulle informazioni osservate in un
campione. Precisamente, la statistica inferenziale è un insieme di tecniche con le
quali si cerca:
di verificare se i risultati ottenuti in una certa indagine sono conformi o meno con
le congetture o le supposizioni (il quesito scientifico) che hanno motivato la
ricerca stessa;
31
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di stimare un parametro della popolazione, partendo dai dati relativi ad un
campione che si suppone appartenere ad essa.
4.3.1 La verifica d’ipotesi e il test statistico
La verifica dell’ipotesi è un metodo per valutare se le differenze osservate tra gruppi
diversi siano dovute alla variabilità biologica e quindi al caso o a differenze delle
sottostanti popolazioni di riferimento.
Per verificare l’ipotesi si ricorre ad una statistica: la statistica test, che è diversa
secondo il tipo di variabili e del problema in esame. Il test statistico è costruito per
verificare l’ipotesi di uguaglianza (o nulla) H0 tra i gruppi, ovvero che le differenze
osservate sono solo dovute al caso. Per ogni statistica test è stata formulata una
distribuzione che rappresenta le probabilità di trovare i diversi valori della statistica
test quando l’ipotesi zero o nulla è vera, cioè quando le differenze sono casuali, sotto
H0 vera. Di seguito è riportata la distribuzione per la statistica test χ2 (caso specifico
per 1 grado di libertà).
5%
95%
3,84
Dalla figura sopra riportata si evince che, sotto l’ipotesi nulla vera, la statistica χ2
può assumere tutti i valori da 0 a +∞, ma la probabilità di trovare valori elevati è più
piccola che quella di trovarne di piccoli. È necessaria allora una regola di decisione,
che consenta di rendere operativo l’uso del test.
La comunità scientifica è d’accordo nel ritenere che valori del χ2 che hanno
complessivamente una probabilità di verificarsi di almeno il 95%, sono più
compatibili con H0 vera e quindi portano ad accettare H0. Valori del test che hanno
32
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solo una probabilità di verificarsi del 5% o inferiore sono considerati troppo rari e
quindi meno compatibili con H0 vera: tali valori porteranno a rifiutare H0. È chiaro
che la decisione di rifiutare H0 non è scevra di rischi di errore, ma si è in grado di
quantificarlo in un p-value o P<0,05: pertanto la probabilità di errore che noi
commettiamo rifiutando H0 è inferiore al 5%. L’errore commesso quando si rifiuta
H0 è comunemente chiamato errore α o di I tipo. Ed ora qualche esempio.
4.3.2 Esempio di applicazione del test χ2
È stato condotto un trial clinico controllato randomizzato per valutare se il nuovo
farmaco potesse essere efficacemente utilizzato per ridurre il rischio di morte nei
pazienti affetti da HIV. Ventidue soggetti sottoposti a terapia con il nuovo farmaco e
22 trattati con placebo furono seguiti per 15 anni. Al termine del periodo di
osservazione si trovò che 11 soggetti erano morti nel gruppo trattato con il nuovo
farmaco e 16 in quello trattato con placebo. Apparentemente sembrerebbe che il
nuovo farmaco sia efficace, data la minor frequenza di morti nel gruppo di soggetti
trattati (11/22) rispetto a quella del gruppo di coloro che ricevettero placebo (16/22):
Nuovo farmaco
11
11
22
Vivo
Morto
Placebo
6
16
22
17
27
44
Supposto corretto il metodo di campionamento si deve oggettivamente verificare se
quanto osservato su un campione di pazienti affetti da HIV sia generalizzabile a tutta
la popolazione (campionata) di pazienti interessati dalla stessa patologia.
Pertanto si formula l’ipotesi statistica:
H0
non esiste associazione tra trattamento ed esito
Quindi si individua il test statistico da utilizzare. Essendo l’outcome di interesse
(morte) una variabile di tipo binario (sì/no), utilizziamo allora il test χ2 per le tavole
di contingenza 2×2
χ2 = ∑
(O − E ) 2
E
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dove O sono le frequenze osservate ed E quelle attese sotto H0 vera. Queste ultime si
ottengono semplicemente moltiplicando il totale di riga per quello di colonna e
dividendo per il totale generale. La frequenza dei pazienti vivi in trattamento sarà:
E1 =
22 × 17
= 8,5
44
per differenza si possono facilmente ricavare tutte le altre frequenze attese e si
costruisce la tabella degli attesi:
Nuovo farmaco
8,5
13,5
22
Vivo
Morto
Placebo
8,5
13,5
22
17
27
44
Con i dati rilevati nel campione esaminato, risulterebbe:
2
2
2
2
(
11 − 8,5)
(
6 − 8,5)
(
11 − 13,5)
(
16 − 13,5)
χ =
+
+
+
2
8,5
8,5
13,5
13,5
=
= 0,74 + 0,74 + 0,46 + 0,46 = 2,4
Controllando sulla tavola della distribuzione χ2 (in Appendice B) in corrispondenza
della riga 1 grado di libertà (essendo una tabella 2×2) il valore ‘calcolato’ non cade
nella colonna 0,05, dove si trova 3,84: ciò significa che il valore ‘calcolato’ è minore
di quello tabulato (ossia cade nella regione di non rifiuto dell’ipotesi nulla) quindi
non si deve rifiutare l’ipotesi nulla di uguaglianza, e concludere che la differenza
riscontrata tra la frequenza di morte dei pazienti trattati con il nuovo farmaco e quella
dei pazienti trattati con placebo potrebbe essere casuale, e non dovuta all’efficacia
del nuovo terapico.
4.3.3 Esempio di applicazione del test t di Student per confrontare due campioni
(test t per dati indipendenti)
Alcuni ricercatori sono interessati a conoscere se il livello medio di acido urico
serico di soggetti con Sindrome di Prader-Willi (gruppo 1) sia diverso da quello di
individui normali. Sono stati esaminati 12 soggetti con la sindrome e 15 senza
ottenendo i seguenti dati:
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Gruppo 1
Gruppo 2
n
x
s
12
15
4,5 mg/100 ml
3,4 mg/100 ml
1 mg/100 ml
1,22 mg/100 ml
I due valori medi suggerirebbero che livelli di acido urico serico sono diversi tra i
soggetti con e senza Sindrome di Prader-Willi. Come visto per il caso precedente,
l’interesse è rivolto non solo ai 27 soggetti con la Sindrome, ma a tutti quelli che
presentano la stessa Sindrome (popolazione campionata). Di conseguenza, si deve
oggettivamente verificare se quanto osservato su un campione di individui sia
generalizzabile a tutta la popolazione (campionata) da cui esso è stato estratto.
Pertanto si formula l’ipotesi statistica:
H0
il livello medio di acido urico serico è uguale nei soggetti con e senza
Sindrome di Prader-Willi
e si individua il test statistico da utilizzare. Essendo l’outcome di interesse (livello di
acido urico serico) una variabile di tipo quantitativo, utilizziamo il test t di Student
per dati indipendenti (supponendo che le varianze siano uguali):
t=
(x1 − x2 )
1
1
s 2p  +
 n1 n 2



dove
(n1 − 1) s12 + (n2 − 1) s 22
s =
n1 + n 2 − 2
2
p
è la varianza pooled, ossia una stima congiunta delle varianze nei due campioni.
Con i dati rilevati nel campione esaminato, risulterebbe:
t=
(4,5 − 3,4)
1 1
1,273504 + 
 12 15 
= 2,52
Controllando sulle tavole della distribuzione t (Appendice C) nella colonna relativa a
α=0,05 per numero di gradi di libertà pari a n1+n2−2=25 si trova un valore pari a
2,06.
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Ecco che il valore ‘calcolato’ è in
termini assoluti maggiore di quello
tabulato (ossia cade nella regione di
rifiuto dell’ipotesi nulla) quindi si deve
2,5%
rifiutare l’ipotesi nulla di uguaglianza, e
2,5%
concludere che la differenza riscontrata
95%
tra i livelli di acido urico serico dei
soggetti con Sindrome di Prader-Willi
sono significativamente diversi da quelli
senza la Sindrome. L’errore di tale
conclusione è P<0,05.
4.3.4 Errori di I e II tipo
Come abbiamo visto, il test statistico non porta a conclusioni certe (vero o falso) ma ci
consente di prendere decisioni in termini probabilistici: non si dimostra che una ipotesi
è vera o falsa, ma che è accettabile o rifiutabile con un errore quantificabile.
Gli errori che possiamo commettere prendendo tale decisione sono:
1)
errore di I tipo (o errore α ) che rappresenta l’errore che noi commettiamo
rifiutando l’ipotesi nulla (H0) quando in realtà questa potrebbe essere vera: è quindi
legato alla funzione di distribuzione del test costruito sotto H0 vera. Rappresenta
anche il livello di significatività del test (P ≤ α).
2)
errore di II tipo (o errore β ): è un errore di tipo logico, che si può verificare
quando accettiamo H0, cioè la non differenza tra i due gruppi, mentre in realtà è
falsa. Il complemento dell’errore β si chiama potenza (1−β) del test e rappresenta la
probabilità di rifiutare H0 quando è falsa.
Ad esempio, in una sperimentazione clinica si vuole valutare l’efficacia del trattamento
A rispetto al trattamento B:
H0
A=B
Il test applicato mi porta a concludere che A è diverso da B quando P< 0,05, perchè la
probabilità di trovare quel valore del test come scostamento casuale da H0 è basso:
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l’errore α <0,05. Se invece il test mi porta ad accettare H0 in quanto P>0,05, allora
concluderò che non c’è differenza d’efficacia. In realtà ciò potrebbe essere dovuto ad
una scorretta pianificazione della ricerca, con troppi pochi casi in rapporto alla
variabilità della variabile in studio, al tipo di scelta dell’errore α, etc.
Pertanto, quando si programma uno studio occorre tener conto di entrambi i rischi di
errore, che sono raffigurabili come nella tabella di seguito riportata, nella quale
l’ombreggiatura indica conclusione corretta del test.
4.4 Associazione tra variabili
È possibile descrivere anziché una variabile la volta, 2 variabili, utilizzando ogni volta
una misura opportuna della statistica bivariata (cosiddetta proprio perché si esaminano
contemporaneamente 2 variabili).
Per descrivere 2 variabili qualitative si costruisce una tabella a doppia entrata, sulle
righe si pongono le modalità di una variabile e sulle colonne quelle della seconda
variabile. Entro ogni cella della tabella si ha la frequenza congiunta, ossia il conteggio
di quanti individui presentano contemporaneamente le 2 caratteristiche esaminate,
mentre i totali di riga o di colonna coincidono con la distribuzione di frequenza della
variabile che si trova rispettivamente sulle righe o sulle colonne.
Per indagare la relazione tra 2 variabili qualitative, detta connessione, si fa un χ2 che
può assumero un valore minimo pari a 0 ed uno massimo pari a [n×min(C-1)(R-1)] dove
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n è il numero totale di osservazioni e min(C-1)(R-1) è il minore tra il numero delle righe
e il numero delle colonne della tabella a doppia entrata o di contingenza.
Per descrivere la relazione tra 2 variabili quantitative si calcola:
A. il coefficiente di correlazione, nel caso di una relazione simmetrica ossia quando le
due variabili variano congiuntamente, e la loro associazione è spiegata da
qualcos’altro;
B. la retta di regressione semplice, se si tratta di una relazione asimmetrica ossia
quando la variazione di una delle due variabili dipende dall’altra.
Quando si vuole indagare una relazione tra due variabili quantitative è sempre buona
regola esaminare dapprima il diagramma di dispersione delle stesse due variabili,
meglio noto con il termine inglese di scatter plot. Supponiamo di avere l’informazione
sui valori di pressione sistolica (PAS) e diastolica (PAD) di 65 pazienti ambulatoriali,
che sono tipiche variabili quantitative.
Volendo indagare se esiste una relazione tra queste due variabili plottiamo, dapprima su
un grafico i dati e otteniamo il seguente diagramma di dispersione:
Sembrerebbe che non esista una buona associazione tra le due variabili dal momento
che la nuvola dei punti non si dispone idealmente come lungo una retta, ma tende a
disperdersi nel piano in modo disordinato. Infatti, calcolando il coefficiente di
correlazione con la seguente formula:
r=
∑ ( x − x )( y − y )
∑ (x − x) ∑ ( y − y)
i
i
2
i
2
i
si ottiene un valore pari a 0,13 che indica una debole associazione diretta, essendo di
segno positivo. Il coefficiente di correlazione può assumere valore compreso tra –1 e
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+1: valori negativi indicano associazione inversa o indiretta, ossia al crescere dei valori
della variabile sull’asse delle ascisse diminuiscono quelli della variabile sull’asse delle
ordinate. Quanto più il valore del coefficiente è prossimo allo zero, tanto più debole o
inesistente (=0) è la relazione, mentre più il valore del coefficiente è vicino a 1 (in
termine assoluto) maggiore sarà la relazione.
Qualora
si
volesse
indagare
una
dipendenza si dovrebbe calcolare la
regressione
semplice
usando
l’equazione:
Y = a + bx
dove a dicesi intercetta e b pendenza
della retta. Quindi si costruisce la
cosiddetta
interpolata
o
linea
di
tendenza:
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APPENDICE
Le sperimentazioni cliniche
L’obiettivo di questi studi epidemiologici è quello di valutare l’efficacia di un
intervento terapeutico. Rappresentano il disegno di studio scientificamente più valido e
potente per la verifica di ipotesi, cioè per verificare la relazione tra trattamento e
modificazione dello stato di malattia. Schematizzando, si articola in 4 fasi:
− I° Fase: farmacologia clinica.
L’obiettivo è valutare sull’uomo un nuovo farmaco (di cui si è già provata la non
tossicità e l’efficacia in sperimentazione di laboratorio e su animali). In tale fase si
studia il metabolismo, la biotollerabilità, si stabilisce il dosaggio, etc. Viene
condotto su pochi soggetti (20-30 volontari sani).
− II° Fase: sperimentazione clinica iniziale dell’effetto del trattamento.
L’obiettivo è quello di verificare l’efficacia terapeutica e la tollerabilità, nonché le
modalità di somministrazione. Anche in questo caso lo studio è effettuato su pochi
casi (30-100 pazienti volontari).
− III° Fase: sperimentazione clinica randomizzata controllata.
L’obiettivo è quello di valutare l’efficacia del nuovo trattamento in modo
conclusivo, evidenziandone gli eventuali effetti collaterali. Si effettua su pazienti
secondo precise regole, che vedremo nel prossimo capitolo.
− IV° Fase: farmaco-vigilanza
Si tratta di studi post-marketing, che si effettuano dopo che il farmaco è entrato in
commercio per monitorizzare la sua efficacia a lungo termine, e la eventuale
comparsa di effetti collaterali.
Le sperimentazioni cliniche controllate randomizzate (Randomized Controlled Trial o
RCT)
Le caratteristiche fondamentali dei clinical trial si possono sintetizzare come segue:
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a) sono studi sperimentali, in quanto il ricercatore somministra il trattamento di cui
vuole valutare l’effetto;
b) sono studi controllati, cioè richiedono un gruppo di controllo, che è costituito da
un gruppo di pazienti con la patologia in studio sottoposti al trattamento
tradizionale o a un placebo (farmaco in tutto simile a quello in studio, ma senza
il principio attivo).
L’efficacia di un trattamento non può essere, infatti, dimostrata in senso
assoluto, ma relativamente ad un altro trattamento. Una serie di fattori oltre al
trattamento potrebbero infatti determinare modificazioni dello stato di malattia:
1. remissioni spontanee (modifiche della storia naturale della malattia);
2. regressione verso la media (da situazioni estreme si tende a ritornare ai
valori abituali);
3. effetto “alone ricerca” dovuto al fatto che chi è inserito in una ricerca è in
genere trattato con più attenzione rispetto a chi non lo è;
4. effetto placebo dovuto all’effetto psicologico di aver assunto un farmaco,
non sapendo che non contiene il principio attivo.
Tutti questi elementi possono portare a modifiche dello stato di malattia, per cui
è necessario il confronto con un gruppo di soggetti che sono sottoposti allo
stesso trattamento ad eccezione del principio attivo. Schematicamente, possiamo
rappresentare il fenomeno così:
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c) sono studi randomizzati. Nelle sperimentazioni cliniche viene randomizzata
(scelta in modo casuale) l’assegnazione del paziente (che risponde ai criteri di
selezione) al trattamento nuovo o al gruppo di controllo (placebo o vecchio
trattamento): ciò per evitare condizionamenti del paziente o del clinico ed
evitare quindi bias di selezione;
d) cecità. In alcuni casi è possibile evitare che il paziente (cecità semplice) o anche
il medico (cecità doppia) sappiano quale trattamento viene somministrato: ciò
per evitare bias di interpretazione.
Le sperimentazioni cliniche, per la loro potenzialità, ma soprattutto per la loro
importanza nel contribuire al progresso della conoscenza scientifica per la cura dei
malati, richiedono una metodologia statistico-epidemiologica rigorosa sia nella
pianificazione che conduzione ed analisi. Occorre definire i criteri di selezione ed
esclusione, la dimensione necessaria, quale gruppo di confronto, quali variabili
raccogliere e come misurarle, qual è l’end point primario e quelli secondari, quali test
statistici utilizzare e che livelli di errore accettare, quali modelli di analisi per la
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valutazione dei fattori prognostici e dei confondenti, come trattare i punti di vista
(approccio pragmatico o approccio esplicativo), i problemi etici e come informare in
modo corretto il paziente, e così via, che sono spiegati nel protocollo della ricerca. La
trattazione di tali argomenti esula dal livello di questo corso.
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