Normale controllo della crescita
cellulare
STOP
STOP
STOP
Cellula normale
Alterato controllo della crescita
cellulare
X
STOP
STOP
STOP
Cellula tumorale
X
Le cellule tumorali presentano alterazioni
cromosomiche
Uomo sano
Uomo affetto da leucemia
I tumori sono il risultato di diverse mutazioni nella cellula:
teoria del doppio HIT
Divisione
cellulare
normale
apoptosi
Danno cellulare- no riparo
Divisione
Cellulare
cancerosa
Prima
Seconda
mutazione mutazione
terza
mutazione
Quarta
mutazione
Crescita incontrollata
La formazione di un tumore richiede diversi
eventi: esempio ca colon
p53
DCC
APC
Demetilazione
Mucosa normale
Iperplasia
K-ras
Displasia Carcinoma in situ Carcinoma invasivo
Requisiti genetici minimi richiesti per lo sviluppo del cancro
Affinchè una cellula diventi trasformata si devono avverare
TRE requisiti:
1- La prima mutazione deve portare un vantaggio SELETTIVO.
2- Sono richieste diverse mutazioni, a livello di multipli geni.
3. La cellula deve presentare INSTABILITA’ GENETICA
Questo consente la presenza di mutazioni a livello di multipli
geni.
Difetti nei meccanismi di riparo al DNA e nella stabilità
cromosomale.
Geni e cancro
Oncogeni ed Anti-oncogeni
I geni che stimolano la crescita in maniera anomala
sono chiamati oncogeni
I geni che bloccano la crescita sono chiamati antioncogeni o oncosoppressori
IL CANCRO E’ DOVUTO A
MUTAZIONI DEI GENI
ONCOGENI
ONCOSOPPRESSORI
“Accelleratori”
Le mutazioni ne fanno
aumentare la funzione
“Freni”
Le mutazioni ne fanno
perdere la funzione
Geni che regolano la divisione cellulare
Geni il cui prodotto
proteico promuove un
aumento del numero di
cellule (oncogeni)
Geni il cui prodotto
proteico induce una
riduzione del numero di
cellule (oncosoppressori).
Oncogeni
= acceleratori
Oncosoppressori = freni
ANTI-ONCOGENI
ONCOGENI
Crescita cellulare
Cellula normale
Proto-oncogèni
Cellula tumorale
Mutazioni
Stimoli mitogenici Stimoli antimitogenici
Fattori di crescita
Adesione alla matrice
extracellulare
Contatto tra cellule
Assenza di fattori di crescita
Assenza di adesione alla
matrice
extracellulare
Oncogèni
Proliferazione indipendente
da stimoli esterni
Oncogèni:
1) Gli oncogèni, geni che provocano il cancro, derivano da i protooncogèni, geni cellulari coinvolti nel regolare i normali processi di
proliferazione cellulare
2) Nel genoma di cellule dei tumori, i proto-oncogèni subiscono
mutazioni in grado di trasformarli in oncogèni. Le alterazioni
geniche che trasformano i proto-oncogèni in oncogèni vengono
definite processo di attivazione.
3) L’oncogène è quindi una versione modificata di un gene cellulare
che acquisisce funzione dominante nel promuove la proliferazione
cellulare
Regolazione
Regolazione
Mutazione
Proto-oncogène
Induzione proliferativa
Oncogène
Induzione proliferativa
Quesiti?
Qual’è la normale funzione dei proto-oncogèni, geni così altamente
conservati tra le specie?
In che modo le mutazioni dei proto-oncogèni osservate nei tumori
“liberano” il potere trasformante rendendoli oncogeni?
Stimolo Mitogenico
Recettore di membrana
Trasduzione del segnale
dalla membrana al citoplasma
e dal citoplasma al nucleo
Replicazione cellulare
Regolazione dell’espressione
delle molecole del ciclo di
divisione cellulare
Innesco del ciclo di
divisione cellulare
Fattori
di crescita
Membrana
citoplasmatica
Recettori di fattori
di crescita
Proteine trasduttrici
del segnale
Nucleo
Fattori trascrizionali
Proteine del ciclo cellulare
Ciclo di
divisione cellulare
Proto-oncogèni attivati in tumori
Membrana
citoplasmatica
Fattori di crescita
Catena b del PDGF: sis, Osteosarcomi
Fattore di crescita fibroblasti:
int2, carc. Vescica, Mammella
Recettori per fattori di crescita
Recettore per EGF: erbB1, carc. Polmone
ErbB2, carc. Mammella, Ovaio, Stomaco,
Polmone
Nucleo
Recettore per GDNF: ret, carc.
Papillifero Tiroide, Men2A, MEN2B,
carc. Midollare Tiroideo Familiare
Recettore per CSF-1: fms, Leucemie
Ciclo di
divisione cellulare
Proto- oncogèni attivati in tumori
Proteine trasduttrici segnale
GTP binding monomeriche: ras, diversi carc.
(Colon, Vescica,Tiroide,Pancreas.)
Membrana
citoplasmatica
GTP
binding eterotrimeriche: as,
.
Adenomi Ipofisari
Fattori trascrizionali
c-myc, N-myc, L-myc, Linfomi,
Neuroblastoma, carc. Polmone
Proteine del ciclo cellulare
Nucleo
Cicline D: PRAD-1, bcl-1,
Adenoma Paratiroideo, Linfomi,
carc. Fegato, Mammella,
Ciclo di
divisione cellulare
Geni soppressori
Classe di geni che controllano negativamente
proliferazione cellulare. Esempi: TP53 e Rb.
la
Mutazioni che inattivano i geni soppressori sottraggono
la cellula al controllo proliferativo e conducono a
crescita non controllata.
Ambedue gli alleli di un gene soppressore devono essere
inattivati affinchè la regolazione della crescita venga
alterata.
Mutazioni che trasformano i protooncogèni in oncogèni
1) Modifiche nella struttura del gene: sintesi di un
prodotto genico qualitativamente anomalo
(iperfunzionante o senza regolazione)
2) Modifiche nella regolazione dell’espressione genica:
aumentata sintesi di proteina normale ma non più
regolabile quantitativamente.
I principali tipi di mutazioni responsabili di entrambe
le condizioni sono: mutazioni puntiformi, riarrangiamenti
cromosomici (inversioni, traslocazioni), delezioni,
amplificazione genica
Traslocazioni cromosomiche
Traslocazione 8>14 del
sarcoma di Burkitt
Traslocazione 9>22 della
leucemia mieloide cronica
(cromosoma Filadelfia)
Da: Robbins Basic Pathology, Saunders 2003
