UNIVERSITA
G. d ANNUNZIO -CHIETIPESCARA
DIPARTIMENTO DI SCIENZE BIOMEDICHE
Sezione di Terapia Medica
CORSO DI PERFEZIONAMENTO
IN
MEDICINA BIOINTEGRATA
www.centrostellamaris.it
Psico-Neuro-EndocrinoImmunologia-Genetica
(PNEIG)
in
Medicina Biointegrata
Programma AA.2010-2011
• Definizione di PNEI. Il Sistema nervoso: le cellule del SN e loro
connessioni; il tronco encefalo, diencefalo, SNV. Sistema
endocrino: gli ormoni, loro funzioni e comunicazioni. Controllo
cerebrale sul Sistema endocrino. Assi neuroendocrini:
ipotalamo-ipofisi, ipotalamo-ipofisi-surreni, ipotalamo-ipofisitiroide, ipotalamo-ipofisi-gonadi. Sistema immunitario: cenni di
immunologia (teoria della selezione clonale, immunità naturale
ed acquisita, sistema HLA, sistema immunitario come organo di
senso, produzione di ormoni da parte del sistema immunitario
(che fungono da mediatori tra cervello e sistema endocrino).
Cervello e psiche. La grande connessione: Sistema nervoso ed
immunità; sistema dello stress; sistema endocrino e cervello.
Endocrinosenescenza e P.N.E.I. DCA prototipo
di PNEIG
endocrinosenescenza
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ENDOCRINO SENESCENZA E P.N.E.I.
~ Invecchiamento dato cronologico.
~ Senescenza dato biologico.
~ Invecchiamento della popolazione.
~ Invecchiamento dei sottogruppi.
~ Cambiamenti mentali e fisici nella senescenza
umana.
~ La senescenza come una malattia per la medicina
dell invecchiamento.
~ Perché il corpo diventa senescente? Cause della
senescenza.
~ Teoria del sistema endocrino senescente.
~ Età e livelli ormonali.
~ Segni di invecchiamento, sintomi di invecchiamento
e malattie da invecchiamento.
(dal CORSO DI SPECIALIZZAZIONE IN MEDICINA ANTI-AGING)
• I MECCANISMI DELL INVECCHIAMENTO E
PREVENZIONE
• ~ Stress ossidativi e radicali liberi.
• ~ Fisiologia dell invecchiamento cerebrale.
• ~ Fisiologia dell invecchiamento
cardiovascolare.
• ~ Fisiologia dell invecchiamento dell apparato
respiratorio.
• ~ Fisiologia dell invecchiamento dell apparato
osteoarticolare.
• ~ Sostanze immunostimolanti.
• Le modificazioni del sistema neuroendocrino
nel corso dell invecchiamento, sebbene
raramente raggiungano l evidenza clinica,
possono tuttavia svolgere un ruolo
nell insorgenza e/o nella progressione di
alterazioni metaboliche, funzionali o cognitive.
Le principali modificazioni neuroendocrine con
possibile ruolo patogenetico riguardano:
• ~ GH
• ~ MELATONINA
• ~ CORTISOLO
• ~ ORMONI TIROIDEI
• Il GH o ormone somatotropo è
una proteina (un peptide lineare
composto da 191 aminoacidi) prodotta
dalle cellule somatotrope dell'ipofisi
anteriore. Ha secrezione pulsatile con picchi più
frequenti e più ampi nelle prime ore di sonno. La sua
secrezione controlla la produzione di somatomedine
(Insulin like Growth Factor-I: IGF-1) da parte dei
tessuti periferici, soprattutto a livello epatico.
• Dopo i 30 anni di età, declina la secrezione diurna di
GH da parte dell ipofisi (livelli notturni delle prime 4
ore di sonno superiori di 2-4 volte rispetto quelli
diurni), accompagnata da caduta della secrezione di
IGF-I con riduzione della massa magra ed
espansione di quella grassa.
AZIONI DEL GH
↑SINTESI PROTEICA : collabora con gli ormoni tiroidei, con gli
ormoni sessuali steroidei e con l'IGF-1 al processo di sviluppo e
accrescimento dell'apparato scheletrico. Garantisce il trofismo
muscolare ed osseo nell'adulto
↓ TESSUTO ADIPOSO: favorisce la mobilizzazione dei grassi,
stimola la lipolisi. Aumenta l'ossidazione degli acidi grassi,
favorendo il dimagrimento e la sintesi di corpi chetonici nei
tessuti
↓ EFFETTI CONTROINSULARI: insulino resistenza ed effetti
iperglicemizzanti con ridotta utilizzazione di glucosio e ridotta
glicogenosintesi
↑PRESSIONE
promuove l'assorbimento di acqua a livello
intestinale e la ritenzione di sodio a livello renale, con
conseguente accumulo di fluidi extracellulari ed ipertensione
• La somatostatina è un ormone di natura
proteica, sintetizzato dall'ipotalamo e da alcune cellule
dell'apparato digerente, soprattutto dalle cellule delta
delle isole di langherans del pancreas. Grazie
all'interazione con i suoi cinque recettori questo
importante ormone regola numerose funzioni
corporee. La somatostatina esercita infatti un potente
effetto inibente sulla secrezione di GH e di prolattina,
di glucagone, insulina, renina, ormoni tiroidei e
cortisolo. La somatostatina viene prodotta anche a
livello del sistema APUD (Amine precursor uptake and
decarboxylation), le cui cellule si trovano a diversi
livelli dell'apparato digerente. La somatostatina
esercita un effetto inibente anche sulla secrezione
gastrica di colecistochinina (CCK), secretina, acido
cloridrico e gastrina.
P, PYY somatostatin,
eptin and ghrelin that
ffect food intake appear
o participate in the
eedback control of
ostprandial pancreatic
ecretion via
ypothalamic centers.
the major role in
postprandial pancreatic
secretion is played by
vagus and gastrin in
cephalic and gastric
phases and by vagus in
conjunction with CCK and
secretin in intestinal phase.
La somatomedina o IGF-1
Il fattore di crescita insulino simile (IGF-1 insuline-like
growth factor), o somatomedina, è un ormone di
natura proteica con una struttura molecolare simile a
quella dell insulina. L IGF-1 importantissimo nei
processi di crescita del bambino e mantiene i suoi
effetti anabolici anche in età adulta. Prodotto
soprattutto a livello epatico, ma anche nei condrociti
che regolano la sintesi di cartilagine, nei fibroblasti e in
altri tessuti. In circolo si lega a speciali proteine
chiamate IGF-BP (IGF-binding proteins o proteine di
trasporto dell IGF1, che ne aumentano l emivita
plasmatica da 10 minuti a 3-4 ore). L IGF-1 ha attività
insulino simile e promuove la proliferazione e la
differenziazione cellulare, soprattutto a livello
cartilagineo e muscolare. Le funzioni biologiche della
somatomedina si svolgono sia con meccanismo
autocrino che paracrino/endocrino
• A livello muscolare esiste una isoforma di IGF-1
chiamata MGF (fattore di crescita meccanico). Come
tutti gli ormoni di natura proteica anche l IGF-1 ha
bisogno di specifici recettori cellulari che si
concentrano soprattutto in alcuni tessuti come quello
muscolare, osseo, cartilagineo, cutaneo, nervoso e
renale. La loro attività è molto simile a quella dei
recettori per l insulina e non a caso, una piccola quota
di somatomedina viene captata proprio dai recettori
insulinici. Accanto all IGF-1 sono state scoperte altre
due proteine, chiamate IGF-2 ed IGF-3 con attività
analoga all'IGF-1. Molte azioni del GH sono mediate
dall IGF-1 e viceversa. Al contrario della
somatotropina (GH) i livelli plasmatici di
somatomedina sono relativamente costanti durante la
giornata e non subiscono le fluttuazioni circadiane
tipiche degli altri ormoni anabolici (GH, testosterone)
• Le concentrazioni di IGF-1 aumentano gradualmente
nell età infantile e nella pubertà, per poi calare
nell età adulta prevenuto da un adeguato livello di
attività fisica. Negli obesi, nonostante i livelli di GH
siano ridotti, i livelli di IGF1 rientrano nella norma.
Deficit di IGF-1 e carenza o ridotta funzionalità dei
suoi recettori: ritardi di crescita (nanismi), insufficienza
epatica, ipotiroidismo e diabete. L IGF-1 è dunque un
potente fattore di crescita cellulare, un ormone dalle
forti proprietà anaboliche. A livello osseo stimola
l attività dei condrociti e degli osteoblasti, interagendo
con il GH. Tale associazione aumenta la ritenzione
dell azoto (bilancio azotato positivo), stimola l attività
delle cellule satellite, favorisce lo smaltimento del
tessuto adiposo in eccesso e migliora la sintesi di
DNA, RNA, collagene ed acido ialuronico, grazie allo
stimolo sull azione dei fibroblasti.
Melatonina
Secreta quasi esclusivamente dalla pineale, una
piccola ghiandola situata dietro il corpo calloso, nella
parte posteriore del terzo ventricolo. Sebbene
l oscurità stimoli e la luce inibisca la secrezione di
melatonina, il ritmo circadiano della melatonina è
indipendente dal ritmo sonno-veglia e ha comunque
un origine endogena. In effetti, il nucleo
soprachiasmatico ipotalamico (SCN), vero orologio
biologico, riceve impulsi luminosi dalla retina
attraverso il fascio retino-ipotalamico, e modula la
secrezione di melatonina.
La pineale può quindi essere considerata come
un trasduttore neuro-endocrino, capace di
trasformare il segnale em in un segnale
ormonale, cioè in produzione di melatonina.
• Nel vecchio, una diminuzione pari al 40-50%
delle concentrazioni plasmatiche dell ormone,
più marcata nelle ore notturne. La melatonina
influenza positivamente la durata e la qualità
del sonno e la velocità di addormentamento,
effetti in parte mediati dalla riduzione della
temperatura corporea, inoltre agisce
direttamente e indirettamente come scavenger
dei radicali liberi e sembra limitare sia la
risposta corticotropinica allo stress che la
crescita spontanea o indotta delle neoplasie.
Ritmo circadiano della melatonina plasmatica.
• Parallelamente alla riduzione dei livelli ematici
di melatonina, anche l escrezione urinaria di 6idrossimelatonina solfato (aMT6s), il principale
metabolita urinario dell ormone, presenta una
diminuzione età-correlata di entità superiore
al 30% rispetto ai livelli dei soggetti giovani.
L entità di tale declino secretorio risulta
significativamente correlata non solo con l età,
ma anche con l entità del deficit cognitivo
valutato mediante Mini-Mental-StateExamination (MMSE), suggerendo che l attività
secretoria della pineale possa rivestire un ruolo
non solo nel processo di invecchiamento, ma
anche nelle modificazioni età correlate delle
performances cognitive.
Escrezione urinaria di aMT6s durante il
giorno e la notte (% delle 24 ore).
Bioritmo nei centenari indice di longevità
Asse ipotalamo-ipofisi-surrene
• L attività del HPA dipende dall integrazione di fattori
nervosi, neuroendocrini ed immunologici, e
dall integrità dei sistemi di feedback.
Schematicamente, il CRH ipotalamico stimola il
rilascio da parte dell ipofisi anteriore di ACTH, che a
sua volta innesca la secrezione di glucocorticoidi
(cortisolo o corticosterone, a seconda della specie) e
di androgeni (DHEA), da parte della corticale
surrenale. Il DHEA, o deidroepiandrosterone, è un
ormone prodotto dalla corticale surrenale in risposta
all ormone ipofisario ACTH (negli uomini una piccola
quota viene prodotta dai testicoli). Il DHEA può essere
considerato il capostipite degli ormoni steroidei, poiché
l organismo lo utilizza per produrre ormoni sessuali
(testosterone, estrogeni, progesterone) e cortisolo.
• Il DHEA, che a sua volta è l ormone steroideo più
abbondante nel sangue, viene invece prodotto a
partire dal colesterolo. Ecco i passaggi biochimici che
portano alla formazione del testosterone. Colesterolo
-> Pregnenolone -> DHEA -> Androstenedione
->Testosterone. Come precursore comune degli
ormoni steroidei il DHEA regola numerose funzioni
corporee:
• regolazione e stimolazione delle funzioni sessuali,
della libido e dei caratteri sessuali secondari
• regolazione e stimolazione della produzione di mielina
• aumento della forza e delle masse muscolari (IGF-1)
• mantenimento del trofismo osseo
• regolazione del metabolismo, con effetto prevalente
sulla lipolisi a scopo energetico
Livelli progressivamente maggiori di glucocorticoidi
sopprimono l espressione ipotalamica di CRH,
attraverso un feedback negativo che si realizza a
livello di specifici recettori situati nell ipofisi stessa,
nell ipotalamo e nell ippocampo. L attività di questo
feedback negativo, fondamentale per modulare
l ampiezza e la durata dell attivazione dell asse HPA
in risposta allo stress, è possibile grazie alla presenza
nel sistema nervoso centrale di recettori specifici per
cortisolo o corticosterone, distinti in recettori per i
mineralcorticoidi (MR), ad alta affinità ed espressi
soprattutto nell ippocampo, e recettori per i
glucocorticoidi (GCR), con affinità per gli stessi 10
volte inferiore rispetto ai precedenti, particolarmente
abbondanti nell ipotalamo, nell ipofisi e nella
corteccia frontale.
La secrezione di cortisolo rimane relativamente
costante con il passare degli anni con tendenza anzi
all aumento dei livelli ematici soprattutto durante le
ore serali e notturne, mentre al contrario il pattern
secretorio del DHEA e del DHEAS mostra un chiaro
declino età-correlato. Questa modificazione etàdipendente della secrezione corticosurrenalica, pur
non raggiungendo generalmente l evidenza clinica,
espone tuttavia l anziano agli effetti catabolici a livello
periferico e neurotossico nel SNC di concentrazioni
anche solo relativamente aumentate di cortisolo, non
controbilanciate da adeguati livelli di DHEAS. La
secrezione di DHEA, che raggiunge il picco tra la fine
della pubertà ed i 25-30 anni per poi diminuire,
rientrerebbe sicuramente tra i parametri utilizzabili per
stabilire la reale età biologica di una persona.
• Rispetto ai giovani di controllo, gli anziani sani
e dementi presentavano valori di cortisolo
significativamente più elevati durante le ore
serali e notturne, cioè nel periodo di massima
sensibilità dell asse agli input stimolatori ed
inibitori. Al contrario, la secrezione di DHEAS
diminuiva significativamente in funzione
dell età e risultava ancora più compromessa in
presenza di demenza senile. In effetti, in
considerazione del potenziale neurotossico del
cortisolo, che favorisce la degenerazione e la
morte neuronale in particolare a livello
ippocampale, e del ruolo protettivo del DHEAS
sulla sopravvivenza neuronale e gliale,
appare evidente come il progressivo
incremento del rapporto cortisolo/DHEAS
possa svolgere un ruolo importante nella
patogenesi delle malattie neurodegenerative
dell anziano.
Il deficit cognitivo è caratterizzato da una
iperproduzione di TNFa da parte delle cellule
Natural Killer (NK), correlata alla ridotta
sensibilità al feedback steroideo, e dal mancato
effetto soppressivo dei glucocorticoidi sul
rilascio di TNFa e di IFNg dalle cellule NK.
Queste modificazioni immunoneuroendocrine
potrebbero svolgere un ruolo patogenetico nella
comparsa e progressione dei processi
neurotossici/apoptotici dei neuroni colinergici
Rapporto molare cortisolo/DHEAS.
Androgeni
• Nell organismo femminile i principali sono il
Testosterone, l Androstenedione ed il
Deidroepiandrosterone solfato (DHEAS)
principalmente corticosurrenalico. Essi agiscono
attraverso i recettori intracellulari specifici; il
testosterone non è l ormone attivo a livello
recettoriale, ma bensì lo è il diidrotestosterone (DHT),
che si forma nella cellula bersaglio in seguito a
riduzione enzimatica operata dalla 5riduttasi.
Nell uomo, in alcuni tessuti (pelle, prostata e
vescicole seminali), il Testosterone agisce
praticamente come preormone, in quanto a livello
cellulare l azione viene svolta dal DHT. In altri organi il
Testosterone esercita invece la sua azione androgena
direttamente. L attività biologica degli altri androgeni
come l Androstenedione, il Deidroepiandrosterone
solfato e l Androsterone, confrontata con quella del
Testosterone, è molto ridotta (da 5 a 20 volte).
• Nell uomo il Testosterone, prodotto dalle
cellule di Leydig nei testicoli, stimola la
spermatogenesi, la crescita e la funzione delle
ghiandole sessuali secondarie e la crescita dei
peli; agisce inoltre da anabolizzante sui muscoli
e sulle ossa. Il Testosterone è veicolato nel
circolo sanguigno da una b globulina, designata
con il nome di Testosterone binding globulin
(circa il 98 % è legato). La quota libera è
considerata la parte metabolicamente attiva dei
livelli totali di Testosterone. Il DHEAS e
l Androstenedione vengono elaborati nella
zona reticolare del corticosurrene attraverso la
via biosintetica che parte dal Pregnenolone ed
arriva al Testosterone.
• L Androstenedione da origine a quella piccola
parte di Testosterone secreta dal
corticosurrene mentre a livello testicolare è un
prodotto di trasformazione del Testosterone
stesso. E il più importante androgeno secreto
dall ovaio e ciò avviene da parte delle cellule
luteiniche e della granulosa. Può essere
eliminato sotto forma di estere dell acido
glucuronico e/o solforico oppure, dopo varie
trasformazioni, entra a fare parte del gruppo dei
11 ossi 17 chetosteroidi. Durante il ciclo
mestruale i livelli aumentano in fase
preovulatoria (quando il contributo ovarico è
preponderante); anche per l androstenedione
esiste un ritmo circadiano analogo a quello del
• Il Deidroepiandrosteronesolfato (DHEAS) è un
ormone secreto sotto forma di solfato (coniugazione in
C3), in massima parte dalla corteccia surrenale: i suoi
precursori si possono considerare il Colesterolsollfato, il Pregnenolonlsolfato e il 17aOHProgesteronesolfato. Il DHEAS viene eliminato con
le urine dove costituisce la quota maggiore dei 17a
chetosteroidi. Il ruolo del DHEAS nell ambito della
ghiandola surrenale è quello di effettore enzimatico
in quanto, in equilibrio con il DHEA (non coniugato),
regola l attività di due enzimi di fondamentale
importanza per la biosintesi steroidea surrenale: la 3bdeidrogenasi e la 11-bidrossilasi. Un altro importante
ruolo intrasurrenale è quello di substrato (per
l Androstenedione e quindi per il Testosterone) e di
prodotto di detossicazione della ghiandola surrenale,
interpretabile come riserva e come scarico metabolico
della corteccia surrenale.
• Il DHEAS si può inoltre considerare un precursore
degli Estrogeni a livello placentare, dove viene
concentrato sia il DHEAS proveniente dalla corteccia
surrenale fetale, sia quello che si forma dalla
steroidogenesi placentare. I livelli di concentrazione
nell adulto rimangono pressoché costanti fino a 45-50
anni, dopodiché si ha un progressivo decremento.
• Il Diidrotestosterone (DHT) è l androgeno più
potente. Viene secreto direttamente dal surrene e
dall ovaio, oltre che derivare in parte dalla
conversione periferica del Testosterone. Nei tessuti
viene metabolizzato a sua volta in Androstenediolo. Il
DHT aumenta progressivamente dalla nascita fino
alla fine della pubertà. Non ci sono significative
modificazioni dei suoi livelli plasmatici durante il ciclo
*
*
*
*
*
biosintesi degli
androgeni a
partire dal
colesterolo
*
*
metabolismo
degli androgeni
Asse ipotalamo-ipofisi-tiroide
• Ogni tappa della biosintesi e della liberazione degli
ormoni tiroidei è regolata dalla secrezione di
tireotropina (TSH) da parte dell ipofisi anteriore, a sua
volta sottoposta all azione stimolatoria del
Thyreotropin Releasing Hormone (TRH), l ormone
ipotalamico di rilascio della tireotropina. La secrezione
di TSH è frenata da incrementi anche molto piccoli dei
livelli circolanti di ormoni tiroidei e incrementata da
riduzioni anche lievi della concentrazione di T3 e di
T4, cosicché la fisiologica produzione di ormoni tiroidei
varia entro limiti piuttosto ristretti. Nell organizzazione
fisiologica dell asse ipotalamo-ipofisi-tiroide, si
riconosce al TRH il ruolo di stabilire il set point della
regolazione da parte degli ormoni tiroidei sulla
secrezione di TSH.
• La T4 viene poi convertita in T3 a livello di diversi
tessuti, ad opera di specifiche monodeiodasi. È noto
che gli ormoni tiroidei sono potenti modulatori della
termogenesi adattativa, influenzando numerosi aspetti
del metabolismo energetico e inoltre svolgono un ruolo
di primaria importanza nello sviluppo fisico e mentale,
non solo in utero o durante l infanzia, ma anche
nell adulto. I recettori nucleari per la T3 sono infatti
ampiamente rappresentati nel sistema nervoso
centrale, ed in particolare nei neuroni, con maggiori
concentrazioni nell amigdala e nell ippocampo, dove
più della metà della T3 presente deriva dalla
deiodazione locale della T4 per azione della desiodasi
di tipo II.
• Anche nell anziano la funzione tiroidea è stata
oggetto di numerosi studi, motivati sia
dall importanza degli ormoni tiroidei per
l omeostasi dell organismo, sia dalle
similitudini esistenti tra i segni e sintomi
dell ipotiroidismo e le caratteristiche cliniche
dell invecchiamento. I risultati di questi studi,
tuttavia, sono piuttosto discordanti sia per i dati
concernenti le modificazioni morfologiche della
tiroide sia per i livelli ematici ed il metabolismo
degli ormoni tiroidei. L invecchiamento
fisiologico non sembra quindi associarsi a
modificazioni significative della funzione
tiroidea.
Correlazioni lineari tra età e funzione
tiroidea.
• LA FITOTERAPIA ALLA LUCE DELL ENDOCRINO
SENESCENZA
• ~ Le piante medicinali attive sulla tiroide.
• ~ Pregnenolone, GH, Dhea: le sostanze naturali ad
azione stimolante.
• ~ Piante medicinali ed ormoni femminili.
• ~ Piante medicinali ed ormoni maschili.
• ~ Trattamento fitoterapico dell insulino resistenza.
•
• LA TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA
• ~ Gli ormoni bio-identici.
•
• ESERCIZIO FISICO E IMPATTO SULL ASSETTO
ORMONALE
•
• IMPORTANZA DELLA LUCE E DEL SONNO
• I TEST DEI POLIMORFISMI GENETICI
• ~ Polimorfismi genetici che predispongono ai
disturbi neurologici e alla malattia di Alzheimer.
• ~ Polimorfismi genetici che predispongono alle
malattie cardiovascolari.
• ~ Polimorfismi genetici che predispongono al
cancro della prostata.
• ~ Polimorfismi genetici degli ormoni steroidei
che predispongono al cancro della mammella.
• ~ Prevenzione e trattamento.
• ~ Polimorfismi genetici che predispongono
all osteoporosi: Prevenzione e trattamento.
•
•
•
•
•
LA NUTRIZIONE ANTIAGING
~ Importanza fisiologica dell indice glicemico dietetico.
~ Indice glicemico dietetico: implicazione del cuore.
~ Carico glicemico nella dieta: infiammazione silente.
~ Gli acidi grassi omega 3, azione antinfiammatoria e
Anti-Aging.
• ~ Dieta e risposte ormonali.
•
• NUTRIZIONE E SISTEMA ENDOCRINO
• ~ L importanza della forma fisica per la salute e la
longevità.
• ~ I cibi tossici.
• DEI DISTURBI PISCHICI E SESSUALI
• ~ Effetti della terapia ormonale sulla stanchezza
cronica.
• ~ Effetti della terapia nutrizionale sulla stanchezza
cronica.
• ~ Effetti della terapia ormonale sulla depressione.
• ~ Effetti della terapia nutrizionale sulla depressione.
• ~ Effetti della terapia ormonale sul sonno.
• ~ Effetti della terapia nutrizione sul sonno.
• ~ Effetti della terapia ormonale sulla sessualità.
• ~ Effetti della terapia nutrizionale sulla sessualità.
• ~ Effetti della terapia ormonale sulla memoria.
• ~ Effetti della terapia nutrizionale sulla memoria.
•
• Nell organismo giovane-adulto efficiente
controllo omeostatico delle funzioni vitali e
capacità di adattamento a variabili dipendenti
dall interazione gene ambiente, come la
brusca interruzione della produzione di
estrogeni e progesterone in menopausa, e il
declino continuo della secrezione surrenalica di
Dihydro-Epiandosterone (DHEA) e del suo
solfato (DHEAS), ben evidente in entrambi i
sessi.
L invecchiamento si associa ad una serie di
modificazioni nella composizione corporea e a
declino dello stato funzionale: riduzione della
massa e della forza muscolare, aumento della
componente adiposa. Maggior rischio di
fragilità, cadute, fratture e comorbilità. A livello
periferico lo squilibrio tra fattori anabolici e
catabolici favorisce l insorgenza di osteoporosi
e di atrofia muscolare, nonché la tendenza alla
centralizzazione dell adipe, responsabili di
disabilità, patologie cardiovascolari e diabete
mellito;
Nell invecchiamento la riduzione dei tassi di
secrezione ormonale viene in gran parte
compensata dalle contemporanee modificazioni
del volume di distribuzione, dell emivita
biologica, del trasporto ematico e del
metabolismo ormonale, nonché dei rapporti fra
ormoni e recettori specifici, riconducibili
essenzialmente a variazioni dei rapporti fra
segnali nervosi e segnali endocrini, piuttosto
che a primitive alterazioni delle strutture
endocrine.
• L invecchiamento è associato ad infiammazioni
croniche multiple di basso grado (inflammaging)
• L assetto genetico costituzionale e l infiammazione
cronica sistemica interagiscono nel provocare danni
tessutali permanenti a lungo termine. In particolare, le
variazioni geniche correlate alla produzione delle
citochine influenzano il rischio di mortalità e di
patologie legate alla senescenza. Studio su centenari
siciliani, un notevole incremento della trascrizione
genica e della produzione di Interleuchina 10 rispetto
ad individui giovani di controllo. IL-10 è nota citochina
ad azione antinfiammatoria. La presenza di un
genotipo antinfiammatorio nei centenari suggerisce
che l infiammazione cronica rappresenti un
fondamentale marker predittivo di mortalità e
morbilità nella senescenza. Non esistono geni della
senescenza ("senescence genes"), bensì un pattern
geni che assicurano la longevità ("longevity assurance
genes").
• TEORIA DELLO STRESS OSSIDATIVO
• In condizioni fisiologiche gli organismi viventi
"aerobi" producono "radicali liberi
dell ossigeno, con danno irreversibile delle
strutture biologiche. Ai radicali liberi si
oppongono i cosiddetti "meccanismi
antiossidanti" (enzimatici:
superossidodismutasi, catalasi, glutatione
perossidasi; non enzimatici: vitamina E,
vitamina C, beta carotene). Quando questo
stato di equilibrio si altera, si determina lo stato
di "stress ossidativo che, persistendo
cronicamente, causa progressivo
invecchiamento organico.
• TEORIA DEL DANNEGGIAMENTO DEL
DNA
• Il DNA può essere danneggiato da una vasta
serie di agenti, di origine esogena ed
endogena. Le cellule dispongono di una
serie di meccanismi per riparare tali danni,
evitando, così, la trascrizione degli stessi
sull RNA e nella sintesi di proteine. La
capacità di riparazione del DNA sarebbe
positivamente correlata alla longevità in
alcune specie di Mammiferi. Essa si
ridurrebbe progressivamente con
l invecchiamento, determinando un graduale
aumento del numero di errori.
• TEORIA NEURO-ENDOCRINA
• La senescenza è interpretata come
l espressione di una progressiva
disregolazione del Sistema Neuroendocrino,
sistema integrato di adattamento a stimoli
stressogeni esterni, finalizzato al mantenimento
dell equilibrio omeostatico dell organismo.
Numerose sono le modificazioni, riscontrate in
corso di senescenza, che potrebbero
supportare questa teoria. Tuttavia, è difficile
stabilire quanto sia causa e quanto
conseguenza del processo di invecchiamento.
• TEORIA IMMUNOLOGICA
• L invecchiamento è conseguenza della
disregolazione del Sistema Immunitario,
con produzione di autoanticorpi e ridotte
capacità di difesa verso aggressioni
esogene.
TEORIA UNIFICANTE
• La teoria attualmente accettata, definita
"unificante", rappresenta una moderna sintesi delle
precedenti. Nessuna delle teorie su esposte è in
grado isolatamente di spiegare il fenomeno
dell invecchiamento nella sua complessità, pur
contenendo elementi di validità. Secondo questa
ipotesi si accetta a priori che l invecchiamento
dipenda da fattori sia genetici che ambientali.
L organismo, esposto all azione di agenti lesivi, sia
endogeni che esogeni, tenta di eliminarli e di
mantenere l omeostasi. Le cellule hanno, quindi,
sviluppato una serie di meccanismi di difesa e di
riparazione ("network antiinvecchiamento ). L ipotesi
prevede che l invecchiamento sia dovuto al
deterioramento del network e che la diversa longevità
delle varie specie dipenda dal livello di efficienza di
questo sistema, controllato, a sua volta, dai geni.
• Importanti osservazioni sono state recentemente
addotte a supporto del concetto che la senescenza sia
caratterizzata dal progressivo incremento dei livelli di
infiammazione cronica sistemica. La ricerca
denominata the INCHIANTI study , conclusa nel
2004, indica che i soggetti anziani presentano
aumentata produzione e livelli elevati di IL-6, PCR
e IL-1 versus soggetti giovani in buona salute.
L infiammazione cronica è associata
significativamente alla riduzione della performance
fisica. Con l avanzare dell età, risulta evidente la
disregolazione di alcune citochine proinfiammatorie.
Nella regolazione della risposta infiammatoria allo
stress fondamentale il ruolo della IL-1e TNF-alfa che
la promuovono e dell IL-10, che la smorza .
A normal wild type male
mouse is shown to the
left and a mouse with
IL-6 gene knockout is
shown to the right.
Esercizio fisico e invecchiamento
L esercizio fisico ha un effetto diretto sul macchinario
molecolare del cervello. Far correre topi o ratti in modo
volontario su una ruota evita lo stress da corsa forzata
e l esercizio volontario aumenta la produzione di
brain-derived neurotrophic factor (BDNF) e di altri
fattori neurotrofici. Il BDNF è una piccola proteina
secreta dai neuroni, appartiene alla famiglia delle
neurotrofine il cui capostipite è nerve growth factor
(NGF). Esse possono stimolare la genesi di nuove
cellule neuronali e aumentare la resistenza del
cervello al danno supportando la sopravvivenza e la
crescita neuronale. Inoltre, il BDNF aumenta
l apprendimento e le prestazioni mentali in quanto
regola l efficacia delle sinapsi e della plasticità
cerebrale.
La risposta all esercizio fisico non è ristretta ai sistemi
motorio-sensitivi come il cervelletto, le aree motorie e
sensitive primarie della corteccia o i gangli della base.
Anzi la corsa volontaria sulla ruota aumentava i livelli
di BDNF nell ippocampo, una struttura associata con
le funzioni cognitive superiori.
• I livelli di BDNF dopo la corsa rimangono elevati anche
dopo settimane nel midollo spinale, cervelletto e
corteccia cerebrale. Poiché anche l apprendimento fa
aumentare il BDNF, e viceversa, stimoli che inducono
la produzione di BDNF, come l esercizio fisico,
possono aumentare l apprendimento. La corsa
aumenta una forma di memoria a lungo termine
chiamata Long Term Potentiation (LTP) e aumenta la
capacità di ricordare dei punti di riferimento geografici
per orientarsi nello spazio.
• Recentemente, l analisi genomica (microarray di
oligonucleotidi ad alta densità) ha dimostrato che, oltre
ad aumentare i livelli di BDNF l esercizio induce
l espressione di altri geni noti per la loro capacità
plastica del cervello. Altri fattori trofici indotti
nell ippocampo dall esercizio fisico, tra i quali il nerve
growth factor (NGF) e il fibroblast growth factor-2
(FGF-2), subiscono aumento transitorio e meno
robusto del BDNF. In conclusione, l esercizio fisico
rappresenta un semplice mezzo per preservare le
funzioni cerebrali e promuovere la plasticità del
cervello attraverso il mantenimento di livelli elevati di
BDNF nelle cellule nervose.
Tutte le neurotrofine codificano per una pre-pro-proteina poi
traslocata nel reticolo endoplasmatico e processata da proteasi
a dare un prodotto maturo. La loro specificità dipende
dall attivazione di tre differenti recettori tirosin-chinasici,
ognuno specifico per una o più neurotrofine, che a loro volta
attivano diverse risposte all interno della cellula. Un altro
recettore comune a tutte le neurotrofine, e in particolare alla
sequenza della pro-proteina è p75, responsabile
dell attivazione di altri pattern di risposta cellulare.
