Lezione - Scuola di Scienze della Salute Umana

!"#$%$&'()
*'#$%$&'()
+(#,-'().'.,/#,)
3'.,%%')4')$-&(/'55(5'$/,)4,%%()1(#,-'().'.,/#,)
2-&(/'"1')
*,%%9%,)
2-&(/'),)(66(-(7)
*$16(-71,/7)"9:;0,%%9%(-')
8,""97)
+(0-$1$%,0$%,)
<#-91,/7)4')"#94'$)
*$/)-(-'""'1,),00,5'$/'=)%,)0,%%9%,)"$/$)#-$66$)6'00$%,)6,-),"",-,).'"#,)(4)$00>'$)/94$?)'/)/,""9/)0("$)
"')69@)0(6'-,)%()%$-$)"#-9A9-()'/#,-/(B)200$--,)C9'/4')'16',&(-,)!"#$%&#%'"=)0>,)'/&-(/4'"0(/$)%,)
"#-9A9-,) ,) /,) -,/4(/$) (66-,55(:'%') (%%D$00>'$) ') 6(-70$%(-') 4') "#-9A9-(B) 3() 0(6(0'#E) 4') -,/4,-,)
4'"7/&9':'%')')4,A(&%')4')9/()"#-9A9-()"')4,F/'"0,)$"&%()*"%+,?)%()-'"$%95'$/,)"')1'"9-()4(%%()4'"#(/5()
1'/'1()0>,)4,.$/$)(.,-,)49,)69/7)6,-),"",-,)6,-0,6'7)0$1,)",6(-(7)#-()%$-$.
)-./012.13.45671819:/86812.1
6.4:;5<.:-8)
G)µ1)H)GIGJJJ)11)
G)/1)H)GIGJJJ)µ1)
G)K)H)GIGJ)/1)
%==>.:1537-:L)1'/'1()4'"#(/5()
6,-0,6'#()M-()49,)$&&,N)GJJ)µ1)OJ=G)
11P)
!.=6:4=:9.:1:?=:L)1'/'1()4'"#(/5()
6,-0,6'#()M-()49,)$&&,N)QJJ)/1)OJ=Q)
µ1P)
!.=6:4=:9.:18;8@6:-.=:L)1'/'1()
4'"#(/5()6,-0,6'#()M-()49,)$&&,N)G)
/1)
+'0-$"0$6'$),%,A-$/'0$)
+'0-$"0$6'$)
)))))$N0$)
*,%%9%,L)R$-1,=)4'1,/"'$/')
S-0>'#,A9-()&,/,-(%,)4,%%()0,%%9%()
3() "$"#(/5() .'.,/#,) 0$"7#97.() 4,%%,) 0,%%9%,)
6-,/4,)'%)/$1,)4')96:/:9;74371
3() 0,%%9%() T) 0'-0$"0-'A() '/) "96,-F0',) 4(%%()
383A67-719;7437B=710>,)-,&$%()&%')"0(1:')0$/)
%D(1:',/#,),"#,-/$?))
C9,%%() (/'1(%,=) T) 4'.'"() '/) 49,) 0$16(-71,/7)
6-'/0'6(%'=)'%)=./:9;7437)81.;)-5=;8:B))
!%) 0'#$6%("1() "') 6-,",/#() 0$"7#9'#$) 4() 9/() M(",)
$N0(1,/#,) $1$&,/,() (%) 1'0-$"0$6'$) $N0$=) %$)
.7;:9;7437) ,) 4() (%09/,) "#-9A9-,) .'"':'%') (%)
1'0-$"0$6'$=)
4,A,)
2.C868-<.7<.:-.1
=./:9;7437B=>8),)"944'.'",)'/):6D7-5;.181.-=;54.B))
!%) 0'#$6%("1() 0$/7,/,) '%) =./:4=>8;8/6:=) 9/)
"'"#,1() 4') "#-9A9-,) F%(1,/#$",) 0>,) -,&$%() %()
M$-1(),)6,-1,A,)%()1$:'%'#E)4,%%()0,%%9%(B))
B)
!%)-5=;8:)T)"'#9(#$)4')"$%'#$)0,/#-(%1,/#,=)1()'/)#(%9/')
76') 0,%%9%(-') 69@) (""91,-,) 6$"'5'$/,) ,00,/#-'0(B) UD)
&,/,-(%1,/#,)9/'0$=)#9A(.'()(%09/')76')0,%%9%(-')"$/$)
6$%'/90%,(7B) !) &%$:9%') -$""'=) "$/$) 6-'.') 4') /90%,$B) !%)
/90%,$)T)4,%'1'#(#$)4()9/)-'.,"71,/#$)1,1:-(/$"$)
4,A$) .-E:;5=6:1 -5=;8768=) 0>,) %$) ",6(-() 4(%)
0'#$6%("1(?) 0$/7,/,) 9/() "$"#(/5() 0$%$-(:'%,) 0$/) ')
0$%$-(/7):("'0')4,A()=6:37B-7=),)9/$)$)6'V)"#-9A9-,)
$) M$-1(5'$/') &-(/9%(-') () 0$/#$-/') (--$#$/4(7) 4,A,)
-5=;8:;.B) 3() =6:37B-7) -(66-,",/#() 9/) 1$4$) 4')
(66(-'-,) 4,') =6:3:4:3.=) 0>,) 0$16('$/$) 0$1,) #(%')
49-(/#,) %() 4'.'"'$/,) 0,%%9%(-,) ,) "$/$) ') 6$-#(#$-') 4,')
0(-(A,-'),-,4'#(-'B))
+,1:-(/()0,%%9%(-,)
3()1,1:-(/()0,%%9%(-,)T)9/()"$N%,)6,%%'0$%()0>,)-'.,"#,)%())
#9A()C9(/#()%()0,%%9%(),)0>,)%()",6(-()4(%%W(1:',/#,)0'-0$"#(/#,B)
*$16$"'5'$/,L)
(P  3'6'4')OXJYP)
:P  Z-$#,'/,)O[JYP)
0P  \%90'4')OG;QYP)
+,1:-(/()0,%%9%(-,L)M9/5'$/')
(P  ],%'1'#(5'$/,)4,%%()0,%%9%()
:P) )S4,"'$/,)#-()0,%%9%,)
0P  ^'0$/$"0'1,/#$)"6,0'F0$)4')
GP)))+$%,0$%,)'"$%(#,B))
QP)))*,%%9%,B)
_P))<#-9A9-,),`#-(0,%%9%(-'B)
4P)Z,-1,(:'%'#E)",%,N.(L))
) ) )GP)4'a9"'$/,)",16%'0,)O$"1$"'P)
) ) )QP)4'a9"'$/,)1,4'(#()
) ) )_P)#-("6$-#$)(N.$)O()"6,",)4,%%W,/,-&'()4,%%()0,%%9%(P))
*'#$6%("1()
) !%) 0'#$6%("1() T) 9/) "'"#,1() 6$%'M("'0$)
0$"7#9'#$) 4() 9/() M(",) $N0(1,/#,)
$1$&,/,() 4,/$1'/(#() .7;:9;7437) 4$.,)
"$/$) '11,-",) M("') 1$-M$%$&'0(1,/#,)
4,F/'#,)C9(%')&%'):6D7-5;.),)&%').-=;54.B))
B))
!/0%9"')
\%') '/0%9"') "$/$) .'"':'%') /,%) 0'#$6%("1() "$%$) '/) (%09/,) 0,%%9%,?) '16$-#(/7) 6,-)
6$-#(-,)()#,-1'/,)%()M9/5'$/,)4')(%09/')76')0,%%9%(-'))1()/$/)'/4'"6,/"(:'%')6,-)%()
.'#()4,%%()"#,""()0,%%9%(B)8-()&%')'/0%9"')-'0$-4'(1$)'%)&%'0$&,/$),)')%'6'4')0>,)",-.$/$)
,/#-(1:')6,-)1(#,-'(%,)4')-'",-.()
\%'0$&,/$)
3'6'4')
\%')$-&(/9%')
\%') $-&(/9%') (""$%.$/$) () M9/5'$/') '/4'"6,/"(:'%') 6,-) '%)
1(/#,/'1,/#$)4,%%().'#()0,%%9%(-,),)"$/$)9:'C9'#(-')0'$T)"')#-$.(/$)
'/)#9N)')76')0,%%9%(-')/90%,(7B)
^':$"$1')
S)4,"#-(L)^!b2<2+!)%':,-'))
/,%%$)'(%$6%("1()
!)-':$"$1')/$/)(&&-,&(7)()1,1:-(/,)"$/$)
%() ",4,) 4') "'/#,"') 4,%%,) 6-$#,'/,) "#-9A9-(%')
/,0,""(-',)(%)1(/#,/'1,/#$)4,%%()
.'#()0,%%9%(-,)
S)"'/'"#-(L)^!b2<2+!)(4,"')(%%,)
1,1:-(/,)4,%)-,70$%$),/4$6%("1(70$)
-9.'4$B)
)!)-':$"$1')(""$0'(7)(%%,)1,1:-(/,)4,%)-,70$%$)"$/$)
4,69#(7)(%%()"'/#,"')4')6-$#,'/,)",0-,#$-',=)4')C9,%%,)4,%%()
1,1:-(/()4').(-')$-&(/9%'B)<'()')-':$"$1')(""$0'(7)()
1,1:-(/,)"'(=)"6,""$=)C9,%%')%':,-')(66('$/$)'/)0(#,/,%%,)
4,N)6$%'-':$"$1'=)0>,)6$""$/$)#(%$-()(""91,-,)9/()
0(-(A,-'"70()M$-1()()"6'-(%,B))
^':$"$1'L)M9/5'$/')
!) -':$"$1') "$/$) &%') $-&(/9%') 0>,)
,a,A9(/$) %() "'/#,"') 6-$#,'0(B)
3W'//,"0$) 4,%%() "'/#,"') 6-$#,'0(=)
%W(%%9/&(1,/#$) 4,%%() 0(#,/()
6$%'6,674'0()%()#,-1'/(5'$/,)4,%%()
"'/#,"') (..,/&$/$) '/) 6-,",/5() 4')
6-$#,'/,)
0>'(1(#,)
-'"6,N.(1,/#,) M(A$-') 4W'/'5'$=)
4W(%%9/&(1,/#$),)4')#,-1'/(5'$/,B
^,70$%$),/4$6%("1(70$)
!"#!$%&'(#(!
%)*(+#,-.,&'(!!
!/!0),!$%1%!
1$2*2.%)-2(),#%!
!*2!',32145!!
!6%!',3214!+(--()(!
!,--0.%$%!#,!
7($.,!*2!!
!,8!9)!-,''(!
,++2,:1(!
!;'2-1%$),8!
!<8!9)!'2#2)*$(!
!;10<0#(8!
!'8!9),!-7%$,!
!;3%-'2'(#,8!
^,70$%$),/4$6%("1(70$)
^,70$%$),/4$6%("1(70$)-9.'4$)
O0$/)-':$"$1'P)M$-1(#$)
6-,.(%,/#,1,/#,)4()0'"#,-/,)
^,70$%$),/4$6%("1(70$)%'"0'$)
O",/5()-':$"$1'P)M$-1(#$))
6-,.(%,/#,1,/#,)4()#9:9%'),).,"0'0$%,)
!"#$%&'(&)(#*+#,-.#$&(/%+-.0#$&+-'+$+#
!# $&(*(1# *+# )%'&%2+(-%# %".3(&.4# *.+# &+3()(5+# *%"# &%4'("(#
%-*($".)5.4'(# &,6+*(# 7898:# &.;;+,-;(-(# "%# '+)/%&-%# *%"# <(";+#
.""=+-/%&-(# *+# 6%)'+'("%# $&(*(>%# $%&# ;%55.2+(-%# *."# 898?# @,&.-/%# +"#
/&.)$(&/(#.>&.6%&)(#+"#<(";+A#+"#$&(*(>(#)%'&%/(&+(#$&(6%-+%-/%#*."#898#
),3+)'%# ,"/%&+(&+# 5(*+B'.2+(-+?# @.""C.$$.&./(# *%"# <(";+# )+# *+)/.''.-(#
$+''("%# 6%)'+'("%# %# $+D# ;&.-*+# 6.',("+# '(-*%-).-4A# E,%)/=,"45+# $(+#
5./,&.-(# .# ;&.-,"+# )%'&%/(&+?# F,%)/%# G(&5.2+(-+# )+# .66+'+-.-(# ."".#
5%53&.-.# '%"",".&%# B-'HI# # ".# "(&(# 5%53&.-.# )+# G(-*%# '(-# ".#
5%53&.-.#'%"",".&%#%#"C+-/%&-(#*+#'+.)',-.#G(&5.2+(-%#6+%-%#$()/(#+-#
'(5,-+'.2+(-%# '(-# "C%)/%&-(# *(6%# &+6%&).# +"# ),(# '(-/%-,/(J# E,%)/(#
$&('%))(#K#*%>(#!"#$%&#"%'#
S66(-(#$)4,%)\$%&')
3W(66(-(#$) 4,%) \$%&')
M$-1() 9/() "$-#() 4')
-,70$%$)'/#$-/$)
(%)/90%,$B)
S66(-(#$)4,%)\$%&')
S%)1'0-$"0$6'$)
,%,A-$/'0$)'%)\$%&')
-'"9%#(),"",-,)M$-1(#$)
4(L)
(P)*'"#,-/,)4'"6$"#,))
'/)6'%()
:P)c,"0'0$%,)
0P)c(09$%')0$/#,/,/7)
6-$4$N)4')",0-,5'$/,)
^,70$%$),/4$6%("1(70$)%'"0'$)
a) Demolizione del glicogeno
b) Biosintesi dei lipidi di membrana
c) Biosintesi degli ormoni steroidei
a partire dal colesterolo.
d) Generazione di gradienti ionici
grazie all’immagazzinamento di
ioni calcio.
d) Nelle cellule epatiche le
membrane del REL, provvedono
alla definitiva detossificazione di
alcune sostanze che possono
essere dannose per l'organismo-)
+'#$0$/4-')
Definizione: I mitocondri
sono organuli presenti in
tutte le cellule eucariotiche,
caratterizzati da speciali
proprietà tintoriali, e da una
struttura peculiare.
I mitocondri
possono essere
evidenziati anche
con tecniche
specifiche e
sofisticate
Microscopia ottica: si
presentano come
corpiciattoli acidofili
+'#$0$/4-')
+'#$0$/4-'$)
0$/)0-,"#,))
()M$-1())
%(1'/(-,)
Al microscopio elettronico i mitocondri
si presentano come formazioni la cui
parete è costituita da due membrane
concentriche
e
continue,
dette
rispettivamente
membrana
mitocondriale esterna e membrana
mitocondriale interna. Tra le due è
interposto uno spazio di 8-20 nm, detto
camera mitocondriale esterna, e
all’interno della membrana interna vi è
un più ampio spazio, detto camera
mitocondriale interna, che contiene
materiale elettrondenso detto matrice
mitocondriale
+'#$0$/4-'$))
0$/)0-,"#,))
()M$-1()
#9:9%(-,)
+'#$0$/4-')
R9/5'$/'L)
(P  *$/#,/&$/$)9/),%,.(#$)/91,-$)4')
,/5'1')0(6(0')4')$""'4(-,)1$%,0$%,)
$-&(/'0>,)4,&-(4(/4$%,)(4)(0C9(),)
(/'4-'4,)0(-:$/'0(),)%':,-(/4$)
,/,-&'()0>,).',/,)0$/.,-7#()
)'/),/,-&'()0>'1'0()1,4'(/#,)
M$"M$-'%(5'$/,)4,%%WS]Z)'/)S8ZB)
:P )<'/#,"')4,%)&-966$)U+UB)
O,1$&%$:'/(P)
0P )<'/#,"')4')$-1$/')"#,-$'4,'B)
4P  S00919%$)4')'$/'):'.(%,/7)O*(%0'$PB)
3'"$"$1')
R$-1(5'$/') -$#$/4,&&'(/7) 6-,",/7) /,%) 0'#$6%("1() () 0$/#,/9#$) ,%,A-$/4,/"$)
O"09-$P)0$/#,/,/7)'/)&,/,-,)'4-$%("')O$..,-$)9/()'/#,-()M(1'&%'()4'),/5'1')0(6(0')4')
4,&-(4(-,)1$%,0$%,P)
+'0-$"0$6'$)$N0$)
+'0-$"0$6'$),%,A-$/'0$)
3'"$"$1')
3() M9/5'$/,) 4,') %'"$"$1') T)
0$--,%(#()
(%%()
FGH%#"I%&"1
$..,-$)
J)
(%%W'/&,"7$/,) 4() 6(-#,)
4,%%()
0,%%9%()
4')
1(#,-'(%,) .'"':'%,) (%)
1'0-$"0$6'$)
$N0$)
O6(-70$%(#$PB)1
*'#$"0>,%,#-$)
!%) 0'#$"0>,%,#-$) T) 9/) "'"#,1())
F:-'%%(-,) 0>,) 0$"7#9'"0,)
%W'16(%0(#9-()4,%%()0,%%9%(B))
3()1'0-$"0$6'(),%,A-$/'0()
>() 6,-1,""$) 4') '/4'.'49(-,) ')
1'0-$#9:9%') 4(%%,) -'1(/,/7)
"#-9A9-,) F%(1,/#$",) 4,A,)
-'"6,N.(1,/#,L)
1'0-$F%(1,/7)0$/#-(N%')
F%(1,/7)'/#,-1,4')
!%)/90%,$)
A) 
L'asportazione
del
nucleo
mediante
micromanipolazione determina entro un tempo
limitato la morte della cellula, che inoltre perde la
capacità di riprodursi.
B) La forma del nucleo è di solito correlata con quella
della cellula ma talora può essere invece
irregolare o bizzarra.
C) 
La posizione del nucleo è variabile ma è in
generale caratteristica per ogni tipo cellulare. D) 
Nella maggior parte delle cellule il nucleo è unico
(cellule mononucleate); tuttavia in particolari
circostanze si osservano più nuclei.
F)
Quasi tutte le cellule hanno il nucleo, ne sono un eccezione ad esempio i globuli rossi. ](%)0'0%$).'#(%,)(%)0,%%9%(-,)
!)0$16$/,/7)4,%)/90%,$)
(P 
:P 
0P 
4P 
!/.$%90-$)/90%,(-,)
*-$1(7/()
d90%,$%')
*(-'$%'/M()
3()0-$1(7/()
struttura di base della
cromatina è essenzialmente
una catena flessibile di unità
ripetitive di forma cilindrica
dette nucleosomi, costituiti da
un tratto di DNA avvolto
attorno a due molecole di
ciascuno dei 4 istoni H2A, H2B,
H3,
H4,
costituenti
un
ottamero. I nucleosomi sono
uniti tra loro da brevissimi
filamenti di DNA. 2)  La catena nucleosomica si
spiralizza ulteriormente fino a
raggiungere il massimo nella
metafase
della
divisione
mitotica con la formazione dei
cromosomi.
1)
La
*-$1$"$1'L)/$75',)
Nella specie umana si trovano 46 cromosomi; di questi, 22 paia
consistono di cromosomi identici in tutti gli individui, l'ultimo paio
invece è costituito da cromosomi identici negli individui di sesso
femminile e diversi tra loro negli individui di sesso maschile. I cromosomi in cui i due membri della coppia sono uguali in tutti gli
individui sono detti autosomi o cromosomi somatici, gli altri due sono
detti eterocromosomi o cromosomi sessuali. Nei mammiferi di sesso
femminile i cromosomi sessuali per la loro forma sono detti cromosomi
X; negli individui di sesso maschile si trovano un cromosoma X ed un
altro più piccolo che per la forma è detto cromosoma Y. Un corredo di cromosomi pari ad un membro per ogni coppia di
cromosomi (cioè per l'uomo, 23 cromosomi, cioè 22 autosomi più X o
22 autosomi più Y, come si verifica nei gameti) è detto aploide; un
corredo pari a due membri per ogni coppia di cromosomi, come si
verifica in quasi tutte le cellule cosiddette somatiche (cioè al di fuori
dei progenitori dei gameti) e negli elementi più immaturi delle cellule
cosiddette germinali (cioè da cui derivano i gameti ) è detto diploide.
Ciascuna
cellula
di
un
organismo
pluricellulare ha una vita di durata definita.
L’organismo deve generare nuove cellule
destinate a rimpiazzare quelle che a mano
a mano muoiono. Le cellule eucariotiche
proliferano mediante un processo di
divisione
cellulare
detto
mitosi
o
cariocinesi.
L'intervallo della vita di una cellula posto
tra 2 mitosi successive è detto interfase, o
intercinesi. La durata del ciclo cellulare è
variabile da un tipo cellulare all’altro. Si
riconoscono in un ciclo cellulare le
seguenti fasi:
Fase
G1
Questa
fase
segue
immediatamente la divisione cellulare;
durante la fase G1 la cellula recupera le
dimensioni della cellula madre. Fase S Durante questa fase si ha la
duplicazione del DNA e, correlata con
questa, la sintesi degli istoni e di altre
proteine della cromatina. Fase G2 E' una fase che precede
immediatamente la mitosi e durante la
quale la cellula completa il corredo di
molecole necessario per la mitosi stessa.
*'0%$)0,%%9%(-,)
*,%%9%,)Z-$0(-'$70>,),)U90(-'$70>,)
*,%%9%,)Z-$0(-'$70>,),)U90(-'$70>,)
*,%%9%,)Z-$0(-'$70>,),)U90(-'$70>,)
*,%%9%,)Z-$0(-'$70>,),)U90(-'$70>,)
Mitosi (cellula eucariotica)
Scissione binaria (cellula procariotica)
!"#$%"&$'("')*)*+$,"*#"'&-++.+$/"'
0*)*+$,"*#"'&-++.+$/"1 '
'
'''''''''''''''''''''''''''''''''''''''' '
'
'
'
''''''''''''''''' '
'
'
'
''''''''''''' ''
'
'
'
''''''''''''''''' '
'
'
'
''''''''''''''' '
'
'
'
'
'
'
'
'
'
'
'
'
'
'
'
'
'
''''''''''''''' '
0*)*+$,"*#"'&-++.+$/"'"#'-A)$#A"*#-1'
'&*%)$/G%-#9*'5-/%"#$G7*1' '
'
'
'
''''''''''''
'
'
'
'
'
'
'
'
'
'23'&-++.+-'A9$%"#$+"'
'?3'&*%)$/G%-#9*'"#'-A)$#A"*#-'
'
''''''''''''''''''
'
'8"#'7"7$&-')/*+";-/$,"*#-3'
'
'&-++.+-'&I-'&*%)+-9$#*'"+''
'''''''''
'''''
'7*+9$'("H-/-#,"$9-3>''
''''''''''
'&*%)$/G%-#9*'%$9./$G7*1'
'
'23'4*55-6-'$'/"##*7*''
'8%*/9$+"9:'-')/*+";-/$,"*#-'"#'-<."+"=/"*3>'
'?3'@#'-A)$#A"*#-'
'8B')/*+";-/$,"*#-'C'%*/9$+"9:3>'
'D3'E*#'A*55-6-'$'/"##*7*'
'8&-AA$,"*#-'$F7"9:')/*+";-/$G7$'.#$''
''''''''''''''''''
'("H-/-#,"$%-#9*>''
J-/A*'"'9-AA.G1'+-'&-++.+-'A9$%"#$+"'
Cellule staminali
!"#$%!&'()*K'"#'5/$(*'&"*L'("'($/-'*/"5"#-'$')"M')*)*+$,"*#"'&-++.+$/"K'"#'5-#-/$+-'$'
9.6-'<.-++-'("'.#'9-AA.9*>'
'
''''''
'&*!&'()*+*77-/*'&-++.+-'&$)$&"'("'($/-'*/"5"#-'$'9.6-'+-')*)*+$,"*#"'&-++.+$/"+
(-++N*/5$#"A%*>'
'
'''''''
#)%!&'()*,'"#'5/$(*'("'($/-'*/"5"#-'$('.#'.#"&*'G)*'&-++.+$/-'&$/$6-/"AG&*'$++N"#9-/#*'
("'.#'9-AA.9*>'
E-&/*A"'-'O)*)9*A"'
1) E-+'&*/A*'(-+'("H-/-#,"$%-#9*'-'(-++*'A7"+.))*'-('$#&I-'#-++N*/5$#"A%*'$(.+9*'%*+9-'&-++.+-'
%.*"*#*K'.#$'7*+9$'&*%)".9*'"+'+*/*')-/&*/A*'("H-/-#,"$G7*'-'A7*+9$'+$';.#,"*#-'&I-'$'+*/*'&*%)-9->'
P.-A9*')/*&-AA*'L'#-&-AA$/"*'$'%$#9-#-/-'+N-<."+"=/"*'(-++-')*)*+$,"*#"'&-++.+$/">'QA"A9*#*'7$/"'G)"'("'
%*/9-'&-++.+$/->'
?3' 'R$'&-++.+$').S'A.="/-'.#'($##*'($'$5-#G'-A9-/#"'&I-'($'A*+*'=+*&&$'9.6-'+-'A.-'$F7"9:'-'#-'
(-9-/%"#$'"#T#-'"+'("A;$&"%-#9*K'A"')$/+$'$++*/$'("')(-$&.%>''
D3
'O+9/-'7*+9-'+$'%*/9-'$//"7$'$+'9-/%"#-'("'.#')/*&-AA*'$F7*'-'A"')$/+$'("'%*/9-')/*5/$%%$9$K'&"*L'&I-'
A"'A7*+5-'A-&*#(*'.#')/*5/$%%$'&*%)+-AA*'-'A9-/-*G)*U'<.-A9*'G)*'("'%*/9-'&-++.+$/-')/-#(-'"+'
#*%-'("'/!&!'&.%'$'%*G7*'(-++-'A.-'%$#";-A9$,"*#"'%*/;*+*5"&I-K'"#'<.$#9*'A-%=/$'&I-'$('.#'&-/9*'
).#9*'+$'&-++.+$'V&$($'7"$W'($++$'A.$'A-(->'P.-A9*'L'A*)/$6.6*'-7"(-#9-')-/'+-'&-++.+-'&I-'A"'9/*7$#*'
A.'.#$'A.)-/T&"->'
O)*)9*A"'
0/"#&")$+"';$A"'(-++X$)*)9*A"'
$3 'R$'&-++.+$'A"'&*#9/$-'-')-/(-'"+'&*#9$6*'&*#'+-'&-++.+-'7"&"#-U''
=3 'R$'&/*%$G#$'#.&+-$/-'7$'"#&*#9/*'$'&*#(-#A$,"*#->''
&3 'E-+'&"9*)+$A%$'A"';*/%$#*'$/--'&*#9-#-#G'7-A&"&*+-')"M'*'%-#*'("+$9$9-K'
%-#9/-'"+'/-A9*'(-+'&"9*)+$A%$'A"';$'$AA$"')"M'(-#A*'&I-'("'#*/%$>'4.++$'
A.)-/T&"-'&-++.+$/-'A"')*AA*#*';*/%$/-'(-++-')/*9/.A"*#"'/*9*#(-55"$#GK'
(-6-'V=+-=AWK'&I-')*"'A"'("A9$&&$#*'($+'/-A9*'(-++$'&-++.+$>''
(3 'E-++-';$A"'A.&&-AA"7-'+$'&-++.+$'A"'("A5/-5$'"#';/$%%-#G'&-++.+$/"'&"/&*#($G'($'
%-%=/$#$'&I-'&*#9-#5*#*'&"9*)+$A%$K'*/5$#.+"'"#9/$&-++.+$/"'-'/-A"(."'(-+'
#.&+-*>''
@'9-AA.G'
0(..#'&+ (!%'("%/"(1' !"#$%&'%"( )*( !+,,&,+( *( -&%&"( !".%*/"( %0*( ,"0"1( '-2,'!*%+( .+,( 0'3+#$-+.%"( )+,,+(
#&2+04!'(+(!*3'%5(!"02"0++(+(.+,,*(#+!0+6'".+7(
0(..#'&+-&))(23&1+!*0*%
4/)5#(K' "%)6/1' 8&')'( 9'",":'!'( !".%+.+.$( +,+-+.$( !"02&#!",*$( +( !"00+,*$( *'( %+##&$( !"..+;3'( 2+0(
#3',&22"(+-90'".*,+1("0':'.+()&0*.%+(,*(3'%*(+(<&.6'".+7(
=(:,"9&,'(0"##'(%0*#2"0%*."(,>"##':+."()*'(2",-".'(*'(%+##&$7(
=(:,"9&,'(9'*.!?'(20"33+)"."(*,,>'.%+:0'%5(9'",":'!*()+,,>"0:*.'#-"(%0*-'%+(,>*/&*6'".+()'(-+!!*.'#-'(
)'( )'<+#*( )'0+;( !".%0"( -'!0""0:*.'#-'( 2*%":+.'( ( )'( 3*0'*( .*%&0*( +( !".%0"( !"02'( +#%0*.+'( 20+3'"(
#&2+0*-+.%"()+,,+(9*00'+0+(!"#$%&'%+()*,,+(!&%+(+()*,,+(-&!"#+7((
@+(2'*#%0'.+(20"33+)"."(*,,>+-"#%*#'7(
A,'(+,+-+.$(!"02&#!",*$()+,(#*.:&+()+0'3*."()*(!+,,&,+(#%*-'.*,'(#'%&*%+(.+,(-')",,"("##+"7(B*(
C&+#%+(!+,,&,+(.+()+0'3*."(*,%0+(!?+(20",'<+0*."(3'3*!+-+.%+(D!+,,&,+('.(+#2*.#'".+E(+(!?+('.'6'*."(*(
)'F+0+.6'*0#'(3+0#"(3*0'+()'0+6'".'7(G>(2"##'9',+()'#$.:&+0+(+,+-+.$(!"#$%"&"
$"'(%"&"(!?+(!"-2'"."(*,!&.+(%*22+(20",'<+0*$3+(+(
)'F+0+.6'*$3+(.+:,'("0:*.'(,'.<"')'7(
0(..#'&+7#.-&"/$(1+!*0*/+0'66*%"()*(!+,,&,+(+()*(490+(*,,&.:*%+(#2+!'*,'66*%+(.+,,*(!".%0*6'".+7(
0(..#'&+)($3&.&1+!*0*/+0'66*%"()*(!+,,&,+(#2+!'*,'66*%+(.+,,*(0'!+6'".+1(+,*9"0*6'".+(+(%0*#-'##'".+(
)+:,'('-2&,#'7(
R*' A7"+.))*' ("' .#' #.*7*'
"#("7"(.*'I$'"#","*'&*#'+$'
;-&*#($,"*#->' !./$#9-'
<.-A9*' )/*&-AA*' (.-'
&-++.+-'
$+9$%-#9-'
A)-&"$+",,$9-K'
+*'
A)-/%$9*,**3' -' +N*7*&"9*'
A"' "#&*#9/$#*' ;*/%$#(*'
+*',"5*9->'
R$' 5$%-9*5-#-A"' I$' .#$' )/-&"A$' 7$+-#,$'
5-#-G&$K' "#' <.$#9*' &*%)*/9$' +$' /"(.,"*#-' (-+'
#.%-/*' (-"' &/*%*A*%"' $' %-9:' ("' <.-++*' (-++$'
&-++.+$' A*%$G&$K' &"*L' )-/' +$' A)-&"-' .%$#$' ($'
YZ'$'?D'&/*%*A*%"K'$6/$7-/A*'"+')/*&-AA*'(-++$'
%-"*A">''
'R$'%-"*A"'A"'$6.$'$6/$7-/A*'(.-'("7"A"*#"'
&-++.+$/"'A.&&-AA"7->'R$')/"%$'("7"A"*#-'%-"*G&$'
L' &$/$6-/",,$9$' ($++$' A-5/-5$,"*#-' (-5+"'
*%*+*5I"'("'*5#"'&*))"$'#-++-'(.-'&-++.+-'T5+"->'
E-++$' A-&*#($' ("7"A"*#-' %-"*G&$' "' (.-'
&/*%$G("' ;/$9-++"' ("' *5#"' &/*%*A*%$' A"'
A-)$/$#*'A-5/-5$#(*A"'#-++-'(.-'&-++.+-'T5+"->'
' !./$#9-' +$' )/*;$A-' (-++$' )/"%$' ("7"A"*#-'
%-"*G&$' 8-' )/-&"A$%-#9-' (./$#9-' +*' A9$("*' ("'
)$&I"9-#-3' $77"-#-' "+' &/*AA"#5' *7-/' *77-/*' +*'
A&$%="*' ("' A-5%-#G' ("' &/*%$G("' 9/$' "' (.-'
&/*%*A*%"'*%*+*5I"'$))$"$G>