Antibioticoresistenza
Università
Università degli Studi di Cagliari
Dipartimento di Neuroscienze “B. B. Brodie”
Brodie”
Sezione di Farmacologia Clinica
1
Antibioticoresistenza
Antibioticoresistenza:
stipite batterico in grado di moltiplicarsi in presenza di concentrazioni di
farmaco che sono inibitorie per la maggior parte degli stipiti della stessa
specie
oppure
in grado di moltiplicarsi in presenza di concentrazioni del farmaco pari a
quelle massime raggiungibili nel corso dell’impiego terapeutico.
1.
2.
3.
Mancato raggiungimento del sito bersaglio
Inattivazione del farmaco
Alterazione del bersaglio
Naturale
Acquisita
Uno stipite batterico è resistente ad un farmaco quando è in grado
di moltiplicarsi in presenza di concentrazioni del farmaco che
risultano inibitorie per la massima parte degli stipiti della stessa
specie o, operativamente, quando è in grado di moltiplicarsi in
presenza di concentrazioni del farmaco pari a quelle massime
raggiungibili nel corso dell’impiego terapeutico.
Un antibiotico è efficace quando raggiunge il sito bersaglio, si lega
ad esso e interferisce con le sue funzioni. Le tre cause principali
della resistenza agli antibiotici sono il mancato raggiungimento del
sito bersaglio, l’inattivazione del farmaco e l’alterazione del
bersaglio
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Antibioticoresistenza
Naturale
Insensibilità a un farmaco che si estende a tutti gli stipiti di una data specie:
• Al microrganismo può mancare la struttura su cui agisce l’antibiotico
OPPURE
• La parete cellulare o la membrana citoplasmatica
microrganismo sono impermeabili a un antibiotico
di
un
L’antibiotico-resistenza naturale: è’ una condizione di generale
insensibilità ad un farmaco che si estende a tutti gli stipiti di una
data specie:
• al microrganismo può mancare la struttura su cui agisce
l’antibiotico
• La struttura della parete cellulare o la membrana citoplasmatica
di un microrganismo sono impermeabili a un antibiotico.
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Antibioticoresistenza
Acquisita
Selezione clonale sotto la pressione selettiva esercitata dal farmaco.
L’intervallo di tempo che intercorre fra l’introduzione in terapia e lo sviluppo
di
resistenze
è
inversamente proporzionale
alla frequenza
d’uso
dell’antibiotico.
• cromosomiali: trasmissione verticale (mutazioni spontanee)
• extracromosomiali: trasmissione orizzontale (batteriofagi, plasmidi,
trasposoni)
La resistenza può essere acquisita per mutazione e selezione con
trasmissione verticale del tratto alle cellule figlie. Perché la
mutazione possano generare resistenza, la mutazione non deve
essere letale e non deve alterare in maniera apprezzabile la
virulenza. Il mutante d’origine o la sua progenie devono essere
trasmessi in modo diretto; altrimenti la mutazione si deve
ripresentare in un altro mutante all’interno di un ceppo sensibile.
Nella trasmissione orizzontale dei fattori di resistenza da una cellula
donatrice, spesso è coinvolto un batterio di specie diversa.
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Antibioticoresistenza: fattori responsabili
Selezione di geni di resistenza agli antibiotici (virtualmente) in tutti i
batteri patogeni
Aumento della popolazione
(immunocompromessi)
ad
alto
rischio
di
infezione
Aumentata sopravvivenza dei soggetti con malattie croniche che
richiedono terapie e ospedalizzazioni prolungate
Luoghi di congregazione che fungono da reservoir di batteri multiresistenti
Mancanza di una rapida diagnosi batteriologica
Eccessivo uso di antibiotici
Sorana Segal-Maurer et al. Current perspectives on multidrug-resistant bacteria.
Epidemiology and Control Infectious Disease Clinics of North America Volume 10,
Issue 4, 1 December 1996, Pages 939-957
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Antibioticoresistenza: le problematiche
•
i patogeni resistenti stanno emergendo e si stanno diffondendo più
rapidamente rispetto alle precedenti decadi
•
la resistenza è un problema mondiale, che interessa sia i Paesi
sviluppati sia in via di sviluppo, che si diffonde rapidamente tramite i
viaggi internazionali
•
il trattamento delle infezioni causate dai microbi resistenti è
compromesso dai costi proibitivi dei farmaci di “nuova generazione” o
dalla riduzione complessiva dell’efficacia dei farmaci antimicrobici
The World Health Organization (WHO), 1998
La World Health Organization (WHO), ha affermato che il
problema della resistenza agli antimicrobici è complessa e
sarebbero necessarie diverse possibili soluzioni. La sorveglianza e
l’educazione sono parte della soluzione insieme alla
regolamentazione dell’uso di antimicrobici e la ricerca per
sviluppare nuovi farmaci attivi.
R. Finch and P. A. Hunte. Antibiotic resistance - action to
promote new technologies. Report of an EU Intergovernmental
Conference
held
inBirmingham,
UK,12–13
December
2005.Journal
of
Antimicrobial
Chemotherapy
(2006)58,
Suppl.S1,i3-i22
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Antibioticoresistenza
•
è necessario aumentare l’impegno per ridurre la diffusione dei ceppi
resistenti sia nell’ambiente sia negli ospedali – miglioramento dell’igiene
e riduzione dell’uso degli antibiotici
•
la sorveglianza della resistenza è un fattore chiave e il miglioramento
della tecnologia è necessario per migliorare le potenzialità dei dati di
sorveglianza e informare i clinici
•
diagnosi rapida, specifica e sensibile
•
stime più accurate del rapporto costo-efficacia degli antibiotici
•
i vaccini disponibili sono sotto-utilizzati, in particolare per gli organismi
resistenti agli antimicrobici
•
sono richiesti incentivi per incoraggiare la collaborazione fra le
compagnie farmaceutiche più grandi e le piccole compagnie
biotecnologiche, che sono più innovative e potrebbero produrre nuovi
farmaci, vaccini e mezzi diagnostici.
EU Intergovernmental Conference, 2005
R. Finch and P. A. Hunte. Antibiotic resistance - action to
promote new technologies. Report of an EU Intergovernmental
Conference
held
inBirmingham,
UK,12–13
December
2005.Journal
of
Antimicrobial
Chemotherapy
(2006)58,
Suppl.S1,i3-i22
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Antibioticoresistenza: meccanismi
Mancato raggiungimento del sito bersaglio
Inattivazione del farmaco
Alterazione del bersaglio
Un antibiotico è efficace quando raggiunge il sito bersaglio, si lega
ad esso e interferisce con le sue funzioni.
Le tre cause principali della resistenza agli antibiotici sono il
mancato raggiungimento del sito bersaglio, l’inattivazione del
farmaco e l’alterazione del bersaglio.
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Antibioticoresistenza: Mancato raggiungimento del
sito bersaglio
Riduzione/blocco dell’ingresso nella cellula tramite
Mutazione, assenza, perdita delle porine
Blocco del trasporto attivo causato da:
mutazioni
condizioni ambientali
Trasporto esterno del farmaco
mediante
pompe di
efflusso
Mancato raggiungimento del sito bersaglio
La membrana esterna dei batteri gram-neg impedisce l’ingresso
delle grandi molecole polari nella cellula. Le piccole molecole polari,
come quelle di molti antibiotici, penetrano nella cellula attraverso
canali composti da proteine delle porine. L’assenza, le mutazioni o
la perdita dei canali porinici possono rallentare o bloccare l’ingresso
del farmaco nella cellula, riducendo la concentrazione del farmaco a
livello del sito d’azione.
Se il bersaglio è intracellulare e il farmaco necessita di un trasporto
attivo attraverso la membrana, le mutazioni o le condizioni
ambientali che bloccano questo meccanismo di trasporto possono
causare resistenza.
Gli antibiotici beta lattamici che penetrano nelle cellule e non sono
attaccati dalle beta lattamasi possono essere catturati da un
sistema di efflusso e portati al di fuori riducendo la concentrazione
intracellulare del farmaco attivo.
L’inibizione delle pompe di efflusso può essere ottenuta con diverse
modalità: inibizione dei processi che regolano l’espressione delle
pompe di efflusso; inibizione dell’assemblaggio delle componenti
che costituiscono la pompa; blocco dei canali della membrana
esterna con riduzione dell’energia di efflusso;
blocco
specifico/diretto del sito dell’antiporto; blocco indiretto/generale
tramite il collasso dei meccanismi di produzione dell’energia;
tramite la creazione di un’inibizione (competitiva e non) con una
molecola non antibiotica che presenta affinità per i siti delle pompe
di efflusso.
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Antibioticoresistenza: Inattivazione del farmaco
Produzione di enzimi che modificano l’antibiotico
(aminoglicosidi)
Produzione di β lattamasi (β- lattamici)
Mancata conversione del
metabolita inattivo nel
metabolita attivo (Mycobacterium tubercolosis)
L’ inattivazione del farmaco è il secondo meccanismo principale di
resistenza farmacologica. La resistenza dei batteri agli
aminoglicosidi e ai betalattamici è spesso il risultato della
produzione di enzimi che modificano gli aminoglicosidi e di
betalattamasi. Una variante di questo meccanismo è la mancata
conversione dell’isoniazide nel suo metabolito attivo.
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Antibioticoresistenza: Alterazione del bersaglio
Mutazioni del bersaglio naturale (fluorochiloni)
Modificazioni del bersaglio (macrolidi, tetracicline)
Sostituzione
del
bersaglio
naturale
e
sensibile
(stafilococchi meticillino-resistenti)
Le alterazioni del bersaglio possono essere dovute a mutazioni del
bersaglio naturale (fluorochinoloni), a modificazioni del bersaglio
(macrolidi e tetracicline per protezione ribosomale), sostituzione del
bersaglio naturale e sensibile con un’alternativa resistente
(resistenza alla meticillina negli stafilococchi). Questo meccanismo
di resistenza è dovuto a un ridotto legame del farmaco al bersaglio
o dalla sostituzione del bersaglio naturale con un nuovo bersaglio
che non lega il farmaco.
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Antibioticoresistenza: penicilline
MECCANISMO D’AZIONE delle penicilline: inibizione della sintesi del
peptidoglicano e del mantenimento delle forma allungata del batterio
Meccanismi di resistenza alle penicilline
1. Resistenza intrinseca per differenze strutturali delle PBP
2. Incapacità del farmaco di penetrare a livello del sito
d’azione
3. Trasporto del farmaco tramite le pompe di efflusso
4. Inattivazione enzimatica degli antibiotici β-lattamici tramite
le β- lattamasi
La maggior parte dei batteri contiene le PBP (penicillin binding
proteins: proteine che partecipano all’assemblaggio della parete
cellulare), ma non tutti gli antibiotici beta-lattamici sono in grado di
uccidere o bloccare tutti i batteri. Infatti, sono stati individuati
numerosi meccanismi di resistenza batterici attivi contro questi
farmaci. La resistenza può essere intrinseca, dovuta a differenze
strutturali delle PBP, oppure il ceppo batterico sensibile può
acquisire la resistenza mediante lo sviluppo di PBP con diminuita
affinità per l’antibiotico. Affinché il microrganismo diventi resistente
è necessario che diminuisca l’affinità di numerose PBP, questo si
può determinare in seguito alla ricombinazione tra diverse specie
di batteri.
Incapacità del farmaco di penetrare a livello del sito di azione
Nei gram+ il peptidoglicano è localizzato in prossimità della
superficie cellulare le piccole molecole degli antibiotici possono
raggiungere facilmente gli strati più esterni della membrana
plasmatica e venire a contatto con le PBP. Nel caso dei batteri
gram- gli antibiotici possono entrare solo tramite le porine. Il
numero e le dimensioni delle porine variano in base nei diversi
gram-. La Pseudomonas aeruginosa è costitutivamente resistente
a diversi antibiotici perché priva delle porine elevata permeabilità.
Inattivazione da beta-lattamasi
I differenti microorganismi possono elaborare diverse betalattamasi. In generale i gram+ elaborano un’elevata quantità di
beta-lattamasi che secernono nello spazio extracellulare, mentre i
gram- possiedono le beta-lattamasi nello spazio periplasmico una
posizione strategica per la protezione nei microganismi.
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Antibioticoresistenza: cefalosporine
MECCANISMO D’AZIONE delle cefalosporine: inibizione della sintesi
del peptidoglicano e del mantenimento delle forma allungata del batterio
Meccanismi di resistenza alle cefalosporine
1. Mancato raggiungimento del bersaglio
2. Modificazione delle PBP
3. Intervento delle β- lattamasi
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Antibioticoresistenza: aminoglicosidi
MECCANISMO D’AZIONE: degli aminoglicosidi: inibizione della sintesi
proteica
Meccanismi di resistenza degli aminoglicosidi
1. Mancata
penetrazione
dell’antibiotico
attraverso
la
membrana esterna
2. Bassa affinità del farmaco per il ribosoma batterico
3. Inattivazione del farmaco da parte di enzimi microbici
4. Mancata
penetrazione
dell’antibiotico
attraverso
la
membrana interna
L’inattivazione del farmaco tramite fosforilazione e acetilazione
costituisce il meccanismo più importante. Un meccanismo di
resistenza naturale è legato al fatto che il farmaco entra nella
cellula tramite un meccanismo attivo ossigeno-dipendente ,
pertanto i batteri anerobi sono resistenti perché privi di ossigeno.
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Antibioticoresistenza: macrolidi
MECCANISMO D’ AZIONE dei macrolidi: inibizione della sintesi proteica.
Meccanismi di resistenza ai macrolidi
1. Efflusso del farmaco per mezzo di un meccanismo attivo di
pompa
2. Sintesi inducibile o costitutiva di una metilasi che modifica il
bersaglio
3. Idrolisi dei macrolidi mediata da esterasi
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Antibioticoresistenza: chinoloni
MECCANISMO D’AZIONE dei chinoloni: inibizione della sintesi e della
trascrizione del DNA
Meccanismi di resistenza ai chinoloni
1. Cambiamenti
conformazionali
della
DNA
girasi
che
riducono la capacità di legame con i chinoloni
2. Modificazione della permeabilità delle membrane esterne
(riduzione delle porine)
3. Trasporto attivo al di fuori del batterio mediante sistemi di
efflusso
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![Uso consapevole e responsabile del farmaco [file]](http://s1.studylibit.com/store/data/001045538_1-441096cddf8aff1cad86c21da01e88f4-300x300.png)
