fattori in grado di modificare le risposte ai farmaci

FATTORI IN GRADO DI
MODIFICARE LE RISPOSTE
AI FARMACI
Mariapia Vairetti
Dipartimento di Medicina Interna e Terapia Medica
Sezione di Farmacologia e Tossicologia Cellulare e Molecolare
I: Peso corporeo e altezza
Ampiezza della risposta funzione della concentrazione di
farmaco al sito d azione
Concentrazione si correla al volume di distribuzione
Maggiore il volume di distribuzione e minore la
concentrazione nei diversi distretti
Il volume apparente di distribuzione direttamente
proporzionale al peso corporeo
I: Peso corporeo e altezza
Dose: quantit di farmaco capace di produrre una
determinata risposta nel 50% dei soggetti di una
popolazione compresa tra 18-65 anni dal peso di circa 70
Kg
Per individui estremamente magri o obesi l aggiustamento
della posologia deve tener conto del diverso rapporto
acqua/massa corporea
Obesi: acqua 50% del peso; Magri: acqua 70% del peso
I: Peso corporeo e altezza
Indice pi preciso: area della superficie
corporea calcolata sulla base di peso
ed altezza
Obesit e farmaci altamente lipofili:
accumulo
II: Et
Nella prima parte della vita l et correlata alla massa
corporea
L et maggiormente pu modificare l azione del farmaco:
bambino e anziano
In genere aumentata risposta per modificazione nell assorbimento, distribuzione, biotrasformazione e/o escrezione
Et : Neonato
Sistemi enzimatici responsabili delle normali conversioni
metaboliche e delle biotrasformazioni sono immaturi: es.
glucuronazione
Esempi:
Bilirubina o farmaci come l esobarbitale: poco o niente metabolizzati
Cloranfenicolo: emivita 24 ore nel bambino ripetto 3-4 ore
nell adulto
ZIDOVIDINA (antivirale per HIV): maggiore emivita
Maturazione veloce: dopo 1-8 settimane simili all adulto;
massima capacit entro l anno.
Et : Neonato
Diffusione passiva aumentata a causa dell immaturit delle
barriere anatomiche
Sistema enzimatico del Citocromo P450 varia con l et :
diversi isoenzimi che a volte sono maggiori nel feto.
Et : Neonato
Neonato ≠ Piccolo adulto
Et : Bambino
Escrezione renale dei farmaci meno efficiente
Maggiore acqua corporea
maggior volume di
distribuzione
meno farmaco arriva al rene
Volume totale di sangue filtrato dal rene nell unit di tempo
minore
Emivita dell inulina 3 volte maggiore.
Farmaci secreti dalle cellule tubulari renali: acido paraamminoippurico eliminato lentamente per ridotto trasporto
attivo
Effetto farmacologico amplificato o prolungato o entrambe
anche dopo aggiustamento della posologia
Et : Bambino
Esempio A: farmaci somministrati per via endovenosa
concentrazione vicina a quella prevedibile, ma
concentrazione efficace potr persistere pi a lungo
Esempio B: Somministrazione lenta (sottocutanea)
la
concentrazione al picco determinata dalla velocit di
assorbimento RAPPORTATA a quella di eliminazione
Bambino - Adulto
Anziano
Incidenza di patologie, politerapia con aumento delle
interazioni, diversa funzionalit degli organi
Riduzione dell effetto di primo passaggio
Variazioni della distribuzione e del legame con proteine
plasmatiche (riduzione albumina)
Declino della funzionalit renale (inizia dopo 30 anni, 50% a
90 anni): riduzione della clearance renale della creatinina
endogena
Clearance renale di molte sostanze declina in modo lineare
con l avanzare dell et
Gli anziani hanno un
rischio di sviluppare patologie
iatrogene quasi doppio rispetto ai soggetti più giovani.
1
ricovero
su
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Anziano
Scarsezza di studi specifici di farmacologia clinica
nell anziano.
Variazioni note: involuzione degli organi e delle funzioni
Variazioni NON note; recettori e/o loro funzioni
Variazioni ormai note: modificazioni farmacocinetiche
Sesso
Effetto terapeutico con dosi inferiori nella
femmina rispetto al maschio
Minore peso corporeo; diversa composizione
massa.
Durante gravidanza sconsigliato qualsiasi
farmaco
Soltanto circa la met dei pazienti che escono da uno
studio medico con una prescrizione assume il
farmaco secondo le direttive indicate.
I bambini sono meno portati degli adulti a seguire un
piano terapeutico.
Le persone pi anziane possono assumere diversi
farmaci contemporaneamente; il regime terapeutico
pu essere complesso e difficile sia da ricordare sia
da seguire, aumentando quindi la probabilit di
un'interazione farmacologica indesiderata
CAUSE DI MANCANZA DI COMPLIANCE
Legate al paziente
Incomprensione delle istruzioni della
prescrizione
Dimenticanza
Negazione della malattia o del suo significato
Mancanza di fiducia nell'efficacia del farmaco
Riduzione, variabilit o scomparsa della
sintomatologia
Timori sull'assunzione dei farmaci (p.es.,
effetti indesiderati, dipendenza)
Preoccupazioni di natura economica
Apatia
Difficolt materiali (p.es., a deglutire
compresse o capsule, ad aprire flaconi, a
seguire in ogni punto la prescrizione)
Legate al farmaco
Effetti indesiderati (reali o supposti)
Complessit del regime terapeutico
(p.es., somministrazioni frequenti, molti
farmaci di versi)
Farmaci con aspetto simile
Odore o sapore sgradevole
Precauzioni poco gradite o troppo
restrittive (p.es., eliminazione dell'alcol o
dei formaggi)
Conseguenze della mancanza di
compliance
Senza la collaborazione del paziente, anche il miglior piano terapeutico
destinato a fallire.
La mancanza di compliance pu peggiorare la qualit della vita, oltre ad
aumentare il costo dell'assistenza sanitaria.
La mancanza di compliance responsabile di 125000 decessi per
malattia cardiovascolare ogni anno. Se i pazienti assumessero i loro
farmaci secondo le prescrizioni, potrebbe essere evitato fino al 23% dei
ricoveri.
Esempi: La mancata assunzione di un farmaco cardiologico pu
provocare aritmie e arresto cardiaco; la mancata assunzione di un
antiipertensivo pu causare un ictus; non assumere le dosi prescritte di
un antibiotico pu causare la riaccensione di un'infezione e pu portare
alla selezione di batteri resistenti al farmaco.
Metodi per migliorare la compliance
pi probabile che i pazienti si attengano alle prescrizioni se hanno
fiducia nel medico.
La chiarezza della prescrizione e le spiegazioni sui motivi per cui il
trattamento necessario e su cosa ci si possa attendere da esso (p. es.,
un ritardo nella comparsa del beneficio clinico o l'insorgenza di effetti
collaterali sistemici).
Incoraggiare i pazienti a porre domande e a esprimere le loro
preoccupazioni pu aiutarli ad adattarsi alla gravit della loro malattia e a
soppesare in modo consapevole i vantaggi e gli svantaggi di un regime
terapeutico. Essi devono essere esortati a riferire al loro medico
qualunque effetto indesiderato o inaspettato prima di modificare o
interrompere il trattamento da soli.
Gli infermieri possono individuare e aiutare a risolvere i problemi di
compliance: possono accorgersi di un errore di comprensione o di
qualche timore da parte del paziente.
Individui appartenenti ad una stessa popolazione
omogenea rispondono ai farmaci in maniera
diversa ed altamente imprevedibile.
Diversit sia quantitativa che qualitativa
IDIOSINCRASIA:
Il termine viene dal greco idiosynkrasia, composto
da idios (proprio, particolare) e sykhrasis
(costituzione, temperamento).
DNA-Gene-Cromosoma
IERI:
Anormale reazione dell’organismo a determinate
sostanze
OGGI:
abnorme
risposta
individuale
al
Farmaco
geneticamente determinata
Farmacogenetica: branca della farmacologia che studia le
modificazioni della risposta al farmaco su base genetica
Variazioni genetiche della risposta ai farmaci.
Fra i soggetti normali, i parametri cinetici spesso
variano notevolmente: l attivit degli enzimi che
metabolizzano i farmaci; le velocit di eliminazione
dei farmaci variano da quattro a pi di quaranta
volte
Numerosi studi condotti su gemelli e gruppi
familiari hanno dimostrato che i fattori genetici
sono i principali responsabili di queste ampie
variazioni osservabili tra un individuo e l'altro.
La capacit intrinseca di eliminare un farmaco pu
essere differente fra un paziente e l'altro.
Un paziente con un metabolismo rapido pu
richiedere dosi pi elevate e pi frequenti per
raggiungere le concentrazioni terapeutiche;
Un paziente con un metabolismo lento pu avere
bisogno di dosi pi basse e meno frequenti per
evitare la tossicit , specialmente nel caso di
farmaci con un ristretto margine di sicurezza.
Variabilit farmacocinetica
Acetilazione: in circa il 50% della popolazione degli USA,
l'inattivazione dei farmaci da parte della N-acetiltransferasi epatica
avviene lentamente. Tali individui (acetilatori lenti) richiedono un tempo
pi lungo per metabolizzare i farmaci eliminati per acetilazione e sono
quindi pi suscettibili agli effetti indesiderati di questi farmaci (p. es.,
neuriti periferiche da isoniazide, antitubercolare).
Nel resto della popolazione, l'acetilazione avviene rapidamente.
Rispetto agli acetilatori lenti, tali individui richiedono dosi pi elevate o
pi frequenti dei farmaci che vengono acetilati (es., l'isoniazide) per
ottenere la risposta terapeutica desiderata.
Variabilit farmacocinetica
Ossidazione: in circa il 5-10% della popolazione bianca
nordamericana ed europea, la biotrasformazione ossidativa della
debrisochina ridotta; se queste persone assumono debrisochina per
l'ipertensione, vanno soggette a un aumento del rischio di tossicit
.
Circa il 50% dei giapponesi, dei cinesi e degli individui di altre
popolazioni asiatiche ha un deficit di aldeide deidrogenasi 2, un enzima
coinvolto nel metabolismo dell'etanolo. In queste persone, l'ingestione
di alcol provoca un aumento notevole dell'acetaldeide ematica e la
comparsa di effetti indesiderati (p. es., arrossamento del volto,
aumento della frequenza cardiaca).
Variabilit farmacocinetica
Deficit di glucoso-6-fosfato deidrogenasi (G6PD): la G6PD
fondamentale per le reazioni di riduzione che avvengono all'interno dei
GR, destinate al mantenimento dell'integrit del citoscheletro. I pazienti
con deficit di G6PD, che si osserva nel 10% circa dei maschi di razza
nera, presentano un aumento del rischio di sviluppare anemia
emolitica quando vengono trattati con farmaci ossidanti, come gli
antimalarici (p. es., la clorochina), l'aspirina.
Deficit di glutatione sintetasi: nei pazienti con deficit di glutatione
sintetasi eritrocitaria (un difetto simile al deficit di G6PD, ma pi raro), i
farmaci ossidanti causano anemia emolitica. Maggior tossicit al
paracetamolo.
FINE