LE MOLTE FACCE DELLA
GENETICA DELLE
POPOLAZIONI
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Genetica delle popolazioni
a.a. 11-12 prof. S. Presciuttini
Molti intenti diversi
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Nella genetica delle popolazioni coesistono intenti diversi, da
quello dello sviluppo di modelli puramente teorici (genetica
matematica) a quello della definizione del rapporto fra variabilità
genetica e adattamento (genetica ecologica), a quello dello studio
della struttura genetica delle popolazioni indipendentemente dalla
variazione morfologica (genetica demografica), a quello dello
studio dell'associazione quantitativa fra polimorfismi genetici e
malattie (epidemiologia genetica), a quello della gestione delle
risorse naturali (genetica della conservazione), a quello della
selezione dei prodotti di piante e animali più utili all'uomo
(miglioramento genetico), a quello dell'attribuzione di un dato
campione di DNA all'individuo che ne è stato la fonte (genetica
forense).
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a.a. 11-12 prof. S. Presciuttini
Genetica teorica
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La genetica delle popolazioni è forse la disciplina biologica che più
si è avvantaggiata dell'apporto della matematica
L'accettazione della genetica stessa come valida disciplina
scientifica è stata in larga parte dovuta agli sviluppi della teoria
matematica della selezione naturale e dello studio della
correlazione fra consanguinei che soprattutto Fisher, Haldane e
Wright, svilupparono negli anni 20 del secolo scorso, e che
culminarono in tre opere pubblicate quasi contemporaneamente:
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The genetical theory of Natural Selection (Ronald H. Fisher, 1930)
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Evolution in Mendelian Populations (Sewall Wright, 1931)
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The causes of Evolution (John B.S. Haldane, 1932)
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Un semplice modello matematico
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Uno dei modelli matematici più semplici che si possano
formalizzare nella genetica delle popolazioni riguarda la situazione
di due ceppi batterici B1 e B2 che si trovino a crescere nello stesso
mezzo di coltura
Se la divisione cellulare non è sincronizzata, e l'incremento delle
masse batteriche (M1 e M2 ) per unità di tempo sono rispettivamente
w1 e w2, le due masse varieranno nel tempo seguendo la dinamica
dM1/dt = w1M1 e dM2/dt = w2M2. Ora, noi siamo interessati a come
varia la proporzione relativa dei due ceppi nel corso del tempo. Se
chiamiamo p la proporzione di cellule del ceppo B1, cioè p = M1/
(M1 + M2), si trova che
dp/dt = sp(1 – p), dove s = w1 – w2
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La crescita logistica
La forma dell'equazione dp/dt = sp(1 – p) è
quella dell'equazione logistica. Nella forma
integrata,
l'andamento di p nel corso del tempo è
rappresentato da una curva sigmoide, che ha
una fase di aumento della velocità di crescita
seguita da una fase di rallentamento, con il
raggiungimento di un asintoto a tempi infiniti.
Se ragioniamo nei termini della genetica delle
popolazioni, possiamo pensare che A1 sia un
nuovo allele vantaggioso che si origina per
mutazione in una popolazione batterica in cui
esiste solo l'allele A2
0 .9
0 .8
s = 0 .1 0 0
0 .7
fr e q u e n z a a lle lic a
1
pt =
1− p0 −st
1+
e
p0
1
s = 0 .0 7 5
0 .6
0 .5
0 .4
0 .3
s = 0 .0 5 0
0 .2
0 .1
0
0
50
100
g e n e r a z io n i
Aumento della frequenza di un allele
con p0 = 0.01 nel corso delle prime 100
generazioni di selezione favorevole
costante (s)
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I passaggi dell'integrazione
Da: http://www.zoology.ubc.ca/~bio301/Bio301/Lectures/Lecture11/Overheads.html
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Il significato del modello
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Che cosa abbiamo imparato da questo esercizio?
Il modello ci fornisce una risposta controintuitiva rispetto alla
dinamica di A1 nella popolazione
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è ovvio che la sua frequenza aumenterà nel corso delle generazioni, ma
l'aumento della frequenza sarà più lento quando essa è vicina a 0 o vicina a
1, rispetto a quando essa è vicina a 0,5
ciò significa che se le mutazioni favorevoli accadono casualmente nel
corso del tempo ci possiamo attendere di osservare più alleli rari che alleli
con frequenze intermedie
al limite, la completa sostituzione di A2 con A1 non avviene mai, perchè
più l'allele si avvicina alla fissazione, più la velocità del suo aumento
diminuisce
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I modelli matematici nella genetica delle popolazioni
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Il modello appena descritto è molto semplice, e può essere arricchito in
vari modi, considerando ad esempio popolazioni diploidi con
coefficienti di selezione variabile per genotipo, grandezze della
popolazione finita, fluttuazione dei coefficienti di selezione, ecc., ma la
conclusione cui siamo arrivati è interessante e non ovvia.
Qual è dunque il ruolo della modellistica matematica nella genetica delle
popolazioni? Qualcuno può sostenere che la matematizzazione di un
problema dia semplicemente veste quantitativa a conclusioni che sono
raggiungibili col ragionamento puramente qualitativo. L'esempio visto
mostra che questo non è vero; in generale, in molti casi è avvenuto che
siano state raggiunte conclusioni sbagliate sulla base del ragionamento
intuitivo, quando la teoria matematica ha poi fornito uno schema
concettuale che ha dato risposte più adeguate.
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Genetica ecologica
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La genetica ecologica si occupa della genetica dei caratteri
ecologicamente importanti, ovvero di quei caratteri che sono in
relazione con la fitness, come la sopravvivenza e la riproduzione, o
che più in generale, sono importanti nel determinare l'adattamento
degli individui al loro ambiente naturale, sia biotico che abiotico.
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La genetica ecologica si pone dunque l'obiettivo di determinare quali
sono le variabili ambientali che determinano una variazione della
fitness a seconda della variazione fenotipica degli individui. La
variazione genetica che non risulta in variazione fenotipica fra
individui è di interesse solo marginale per la genetica ecologica
La parola chiave di questa disciplina è il termine “adattamento”. Da
nome astratto, questa parola è diventata nome concreto: “un
adattamento” è un carattere fenotipico che si è evoluto come risposta
ad una precisa pressione selettiva.
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Il polimorfismo del colore in Cepaea
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Un esempio classico di studi di genetica ecologica sono quelli del colore e
delle striature delle chiocciole del genere Cepaea, che sono caratteri molto
variabili all'interno della stesse popolazioni e sono controllati da una serie di
allelli multipli di loci strettamente concatenati
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Gli uccelli che le predano scelgono più spesso gli individui a guscio molto colorato, e
tuttavia questi “morfi” non vengono mai totalmente eliminati dalle popolazioni. È
possibile che esistano meccanismi di vantaggio dell'eterozigote e di selezione dipendente
dalla frequenza che mantengono elevato il polimorfismo genetico (e fenotipico) per
questo carattere. L'eliminazione completa di certi morfi, favorendone altri più adatti a
condizioni momentanee, sarebbe deleterio per la specie che diventerebbe tanto
specializzata da non essere più in grado di rispondere a condizioni ambientali diverse.
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Ecological genetics and natural selection in molluscs
Jones JS., Science 1973 182(112):546-52
Polymorphic snails of the genus Cepaea have been widely used for research in ecological
genetics. Natural selection by selective predation is important in controlling morph frequencies
in some populations of C. nemoralis in England. The importance of environmental selection in
affecting other patterns of local genetic differentiation of population structure (area effects) is a
matter of controversy. Some authors emphasize divergent evolution of whole gene pools
between area effects, while others feel that climatic selection acting on individual loci is
important. Analysis of 500,000 C. nemoralis snails from throughout Europe shows that there is
a strong positive association between gene frequencies at the shell color locus and mean
summer temperature, but that no climatic correlations are obvious at other loci. Another
species, C. vindobonensis, which has a much simpler system of polymorphism than does C.
nemoralis, was investigated in Yugoslavia, in a region where there is known to be intense
microclimatic differentiation because of the accumulation of cold air in frost hollows. There
was a striking tendency for snails with lightly pigmented shell bands to be found in places with
a warm microclimate. Physiological and behavioral experiments demonstrate that this is due
primarily to differential energy absorption from sunshine by the different shell phenotypes. As
in C. nemoralis, other C. vindobonensis phenotypes show no detectable association with the
environment. It is possible that genes whose frequencies cannot be related to environmental
selection may have evolved strong linkage interactions with other genes in the population's
gene pool. Selection by the ecological environment and the genetic environment may therefore
both be important in controlling the genetic structure of snail populations
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Genetica demografica
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La genetica demografica è in qualche modo opposta alla genetica ecologica in
quanto gli oggetti predominanti di studio sono i loci selettivamente neutrali,
quelli la cui variazione genetica per definizione non ha conseguenze sul sulla
fitness dei diversi genotipi
Le frequenze alleliche di tali loci fluttuano nel tempo e nello spazio solo per
effetto del caso, e ciò significa che un campione sufficientemente grande di
tali loci consente di stimare i parametri demografici delle popolazioni, dalla
grandezza effettiva, ai livelli di strutturazione, al tempo di divergenza
Una grande parte degli studi di genetica delle popolazioni sono di fatto
“genetica demografica”, in quanto hanno lo scopo esplicito di determinare la
struttura delle popolazioni e risolvere le incertezze tassonomiche basandosi
sullo studio di marcatori neutrali
Probabilmente per questo l'espressione demographic genetics non è molto
usata, essendo forse preferito semplicemente il termine population genetics
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Epidemiologia genetica
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L'epidemiologia classica e la genetica classica sono discipline in un certo
senso contrapposte, in quanto la prima si occupa di malattie comuni la cui
causa predominante è di origine ambientale, mentre la seconda si occupa di
malattie rare la cui causa scatenante è quasi esclusivamente di origine genetica
L'epidemiologia genetica si trova all'interfaccia fra queste due discipline in
quanto si occupa di malattie relativamente comuni che hanno una importante
componente di suscettibilità genetica. Newton Morton, uno dei padri fondatori
della disciplina, nel suo libro Genetic Epidemiology (1982) ne dà le seguente
definizione: “una scienza che tratta con l'eziologia, la distribuzione e il
controllo delle malattie in gruppi famigliari, e con le cause ereditarie delle
malattie nelle popolazioni”
Le varianti genetiche che si dimostrano specificamente associate a determinate
malattie diventano, nell'epidemiologia genetica, semplici fattori di rischio, la
cui interazione con gli altri fattori determina alla fine la presenza/assenza della
malattia in soggetti specifici.
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I metodi dell'epidemiologia genetica
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Studi di aggregazione famigliare: esiste una componente genetica
per la malattia di interesse, che sia indipendente dall'eventuale
condivisione di ambienti specifici predisponenti? Esiste un
aumento di rischio per i parenti degli affetti?
Analisi della segregazione: qual è il modello genetico più
verosimile che rende conto dell'aggregazione famigliare
(oligogenico – uno o pochi geni di suscettibilità – o poligenico)?
Analisi di linkage (concatenazione): dove si trova il gene di
suscettibilità sulla mappa genetica?
Studi di associazione: quali alleli di quali loci sono associati alla
malattia?
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I Genome-Wide Association Studies
Il sequenziamento dei genomi ci ha
messo a disposizione centinaia di
migliaia di polimorfismi di singolo
nucleotide (SNP, pronunciato “snip”),
e gli avanzamenti della biotecnologia
consentono attualmente di tipizzare un
singolo individuo anche per un
milione di SNP a costi ragionevoli. Il
tipo più comune di approccio negli
studi GWA è quello caso-controllo, in
cui vengono confrontati due grandi
campioni di individui, rispettivamente
i sani e gli affetti dalla condizione di
interesse
La figura riporta i risultati di uno studio sulla suscettibilità all'asma nella popolazione adulta
giapponese (Hirota et al, 2011). Ciascuna colonna colorata rappresenta uno dei 22 autosomi
umani, e il colore è in realtà costituito da circa 460.000 punti, ciascuno dei quali mostra la
probabilità (in ordinata) che un dato SNP sia associato alla malattia. Lo studio comprendeva
1.532 pazienti e 3.304 controlli e ha portato all'identificazione di 3 nuovi loci di suscettibilità
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Miglioramento genetico
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Il miglioramento genetico delle piante e degli animali di interesse
economico è stato praticato fino ad anni molto recenti
esclusivamente al livello fenotipico, operando prevalentemente su
caratteri a variabilità continua, trascurando le caratteristiche della
variabilità genetica sottostante
Ciò era reso possibile dal fatto che in ambienti costanti e controllati
le correlazioni dei caratteri fra consanguinei consentono di
calcolarne l'ereditabilità; a sua volta, il valore dell'ereditabilità
consente di calcolare l'incremento della media di un carattere nella
prole conoscendo la differenza fra la media dei genitori scelti per la
riproduzione e quella della popolazione generale
Quindi per questa via si potevano (e si possono) impiantare
programmi di selezione economici perché dall'esito prevedibile.
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I QTL
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Con l'avvento della genomica è ora possibile tentare di decifrare l'”architettura
genetica” di ciascun dato carattere. È lo stesso approccio che
nell'epidemiologia genetica porta all'identificazione dei loci i cui alleli sono
associati più o meno fortemente allo sviluppo di un fenotipo
Tuttavia mentre i caratteri dell'epidemiologia genetica sono usualmente trattati
come dicotomici (presenza/assenza), nel miglioramento genetico i caratteri
sono per loro natura quantitativi
Questo ha portato all'uso del termine Quantitative Trait Loci (QTL) per gli
oggetti principali di indagine di questa disciplina.
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Genetica della conservazione
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La genetica della conservazione si pone l'obiettivo di minimizzare il
rischio di estinzione delle specie minacciate. Deriva in larga parte dalla
genetica demografica, ma ha la sua peculiarità. Fra gli obiettivi specifici
si possono elencare:
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l'identificazione di specie o popolazioni che si trovano a rischio a causa
della ridotta variabilità genetica
l'identificazione di situazioni di frammentazione delle popolazioni che
possono ridurre a livelli critici la grandezza effettiva
la definizione delle unità di gestione all'interno delle specie
la gestione della riproduzione delle piccole popolazioni allo scopo di
minimizzare l'inincrocio
lo sviluppo e il mantenimento di banche tissutali e di DNA per scopi legali
(commercio illegale di animali e di loro parti) e per preservare
l'informazione genetica di piante o animali che possono non esistere più in
futuro.
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Genetica forense
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La genetica forense ha due aspetti principali, che riguardano sia l'uomo che gli
animali, che si possono riassumere nei due termini “criminalistica” e
“indagine di paternità”
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Nel primo caso l'obiettivo è di determinare la probabilità che una particolare
traccia biologica, raccolta generalmente sul luogo in cui è avvenuto un reato,
appartenga ad un dato individuo noto per altra ragione;
nel secondo caso si tratta di determinare la probabilità che un dato individuo sia
effettivamente il padre biologico di un pretendente. I due aspetti differiscono in
quanto il primo è basato sull'identità genetica dei due campioni messi a confronto,
mentre il secondo si basa sull'accertamento di un rapporto di parentela biologica
fra due dati individui
All'atto pratico, un ventaglio enorme di situazioni diverse ricade nell'uno o
nell'altro campo, ma tutti i casi sono accomunati dal fatto che un giudice deve
ad un certo momento emettere una sentenza in cui l'analisi del DNA assume
spesso un ruolo decisivo.
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