Infezioni virali

Infezioni virali
IAH AC – Infezioni virali
© IAH 2007
Le infezioni virali rappresentano una delle cause principali di insorgenza delle
malattie trattate nell’ambito della pratica generale. Dal punto di vista
omotossicologico, nella maggior parte dei casi, le infezioni virali devono essere
prese in considerazione in modo molto serio poiché, per definizione, sono
omotossine intracellulari che causano spesso la morte cellulare ad opera dei
meccanismi di difesa cellulare diretti contro le cellule infettate dai virus. Nella
Tavola delle sequenze patologiche, le infezioni virali rientrano inizialmente nella
fase di impregnazione, ma potrebbero causare la fase di degenerazione e
persino quella di dedifferenziazione entro un lasso di tempo relativamente breve.
L’infezione virale è associata spesso all’insorgenza di complicanze, che
potrebbero essere sovrainfezioni batteriche, ma anche complicanze più gravi
definite sindrome post-virale (analogamente a quanto si osserva in caso di
infezioni causate da EBV).
La medicina convenzionale dispone soltanto di alcuni rimedi per il trattamento
delle infezioni virali comuni, mentre prevede strategie più avanzate per l’inibizione
di infezioni virali gravi (es. triplice terapia nell’ambito del trattamento dell’AIDS).
Pertanto, per il medico di medicina generale, le infezioni virali comuni possono
essere trattate soltanto con un approccio sintomatico, per esempio abbassando
la febbre e controllando il processo infiammatorio.
1
Il virus
• Questo termine, che deriva dal latino, significa veleno.
È l’omotossina intracellulare esogena più diffusa.
• Piccola entità genetica dotata di un involucro proteico o capsula
• Non è considerato un organismo o entità vivente
© IAH 2007
2
Un virus è una particella microscopica di dimensioni estremamente piccole che,
per il processo di riproduzione, infetta determinate cellule di un organismo
vivente. I virus possono riprodursi soltanto infettando una cellula ospite e, di
conseguenza, non sono in grado di riprodursi da soli, a differenza dei batteri. I
virus sono costituiti principalmente da materiale genetico incapsulato in un
involucro proteico, definito capside. In base alla classe a cui appartengono, i
virus sono in grado di infettare un’ampia varietà di organismi: eucarioti (animali,
lieviti, funghi e piante) e procarioti (batteri).
Il termine “virus” deriva dal latino e significa veleno (sinonimo: venenum).
È tuttora aperto un dibattito per stabilire se un virus sia o meno un organismo
vivente, dato che non possiede tutte le caratteristiche peculiari tipiche di un
organismo vivente (fra cui il processo appropriato di riproduzione). La maggior
parte degli scienziati ritiene che i virus siano entità non viventi.
2
I microrganismi più importanti
•
•
•
•
Batteri
Virus (10-6 e 10-8 metri)
Funghi
I microrganismi più semplici sono
• Prioni
• Viroidi
© IAH 2007
3
I virus appartengono alla classe dei microrganismi che vengono, in realtà, ancora
studiati per stabilire se siano o meno organismi viventi. Lo stesso discorso vale
per i viroidi e i prioni. Tuttavia, è necessario fare una chiara distinzione e
differenziazione tra i vari tipi di microrganismi, al fine di evitare qualsiasi
confusione a tale riguardo.
La differenza principale tra i batteri e i virus consiste nella modalità di
proliferazione o di autoreplicazione. I virus non sono in grado di riprodursi da soli
(dato che hanno bisogno di una cellula ospite per farlo), a differenza dei batteri.
Si potrebbe affermare che un virus assomiglia maggiormente a uno dei
microrganismi più semplici, per esempio ai viroidi e ai prioni, rispetto ai batteri o
ai funghi.
Le dimensioni dei virus variano da 10-6 a 10-8 metri, ovvero sono comprese tra un
micrometro e 10 nanometri.
3
Caratteristiche specifiche dei virus
• Specificità
• Affinità
• Autonomia
• Meccanismi di autodifesa
• Capacità di proliferazione
© IAH 2007
4
I virus possiedono alcune caratteristiche peculiari. Innanzitutto, sono microrganismi specifici, per cui sono
necessari meccanismi specifici di difesa per combatterli. Mentre i neutrofili possono uccidere molti tipi
diversi di batteri, i virus innanzitutto devono essere ‘legati‘ ad un anticorpo estremamente specifico per
potere innescare una risposta anticorpale.
I virus evidenziano anche un’affinità, un tropismo cellulare, poiché ricercano soltanto alcune cellule
specifiche di tessuti od organi da potere utilizzare come cellula ospite e non invadono altri tipi di cellule
dell’organismo. Da tale affinità deriva la sintomatologia specifica riscontrabile in diverse infezioni virali, dato
che ogni virus causa l’insorgenza di una patologia cellulare in tessuti ben definiti.
L’autonomia dei virus indica la capacità di questi microrganismi di rimanere in uno ‘stato competente’
persino per diversi anni, quando non possono riprodursi. Contrariamente a quasi tutti gli organismi viventi, i
virus non necessitano di sostanze nutritive né di respirazione. Persino in condizioni di totale isolamento,
questi microrganismi possono mantenere il loro potenziale tossico e possono attivarsi quando è presente
nell’ambiente una cellula del tipo giusto. D’altra parte, i virus dipendono totalmente dalle cellule per
riprodursi, il che conferisce loro un grado inferiore di autonomia rispetto ai batteri che si dividono in
presenza di condizioni adeguate.
I virus si difendono in vari modi dalle condizioni ambientali e dai meccanismi di difesa propri dell’organismo,
attivati in presenza di questi microrganismi. Tale autodifesa rappresenta uno dei problemi principali nel
mantenere l’immunità contro questi microrganismi. I meccanismi noti di difesa dei virus includono:
- Inibizione del complesso maggiore dell’istocompatibilità (Major Histocompatibility Complex – MHC): il virus
penetra nella cellula, senza indurre l’eliminazione della cellula ospite ad opera dei linfociti T citotossici a
causa dell’inibizione della marcatura dell’MHC di tale cellula.
- Distacco dagli anticorpi: gli anticorpi appropriati vengono prodotti una volta uniti e il virus ‘se ne distacca’.
- Mutazione: il virus muta con il passare del tempo, pertanto gli anticorpi sintetizzati non sono più utili.
- Infezione delle cellule immunitarie: il virus utilizza una cellula immunitaria come cellula ospite e, in tale
modo, crea un problema di difesa contro se stesso all’interno dell’organismo
I virus proliferano ‘riprogrammando’ il materiale genetico della cellula ospite per riprodursi.
4
Meccanismi di difesa dei virus
• Mutazione
• Inibizione dell’MHC
• Incapsulamento
• Utilizzo di una cellula immunitaria come cellula ospite
© IAH 2007
5
Inoltre, il virus protegge se stesso contro i meccanismi di difesa attuati dall’organismo ospite. A
tale scopo, il virus adotta quattro strategie principali:
1. Mutazione: con il passare del tempo, il virus muta in modo che l’immunità acquisita con la
formazione di anticorpi specifici non è più in grado di neutralizzare questo microrganismo. Di
conseguenza, un’eventuale contatto successivo con un virus (pressoché) identico non viene
riconosciuto dall’immunità presente e il paziente contrae l’infezione, ammalandosi
nuovamente.
2. Inibizione dell’MHC: alcuni virus sono in grado di penetrare nelle cellule degli organi, inibendo
la presentazione delle loro caratteristiche ad opera dell’MHC. Di conseguenza, una cellula
infettata non evidenzia lo stato di infezione nel suo MHC e NON viene rilevata da una cellula
citotossica. In tale modo, la cellula tissutale continua a riprodurre il virus, senza essere
eliminata dalle apposite cellule immunitarie.
3. L’“incapsulamento” è il fenomeno per cui un virus respinge l’anticorpo a cui è stato appena
legato. In tale modo, il virus può continuare a invadere le cellule e non è ‘marcato’ per
l’eliminazione definitiva mediante fagocitosi.
4. L’utilizzo di una cellula immunitaria, come cellula ospite, rappresenta una strategia di
protezione estremamente pericolosa del virus, perché i meccanismi di difesa dell’organismo
vengono indeboliti in vari modi. Le cellule ospite infettate del sistema immunitario sono
eliminate da altre cellule immunitarie e il rilascio di mediatori immunitari è ridotto a causa di
una diminuzione del numero.
5
Una cellula immunitaria di per sé potrebbe rappresentare una
cellula ospite per le infezioni virali
Linfociti B
Virus di Epstein-Barr
Gamma herpes virus di origine murina
Virus della malattia bursale infettiva
Linfociti T
Virus linfotropico umano a cellule T di tipo 1 e
2
HIV
Virus del morbillo
Herpes virus Saimiri
Herpes virus umano di tipo 6
Macrofagi
Virus Visna
HIV
Citomegalovirus
Virus associato all’enzima lattato deidrogenasi
© IAH 2007
6
Come indicato nella diapositiva precedente, un meccanismo di autodifesa può
consistere nello scegliere una cellula immunitaria come cellula ospite. Questa è
una situazione alquanto complessa e pericolosa per l’organismo, dato che le
cellule immunitarie sono cruciali per la difesa del corpo. Quando i virus hanno
un’affinità per le cellule immunitarie e le utilizzano come cellule ospiti, la difesa è
doppiamente indebolita: in primo luogo perché la cellula immunitaria infettata
deve essere eliminata e in secondo luogo a causa del processo di
autoreplicazione delle stesse cellule immunitarie.
La mononucleosi (infezione causata da EBV) è un esempio valido di come un
virus potrebbe minare un intero sistema nell’infezione post-virale da EBV. L’HIV
rappresenta sicuramente l’esempio classico, ma vengono registrate molte altre
infezioni virali gravi.
Tutte queste forme di infezioni virali hanno una caratteristica in comune: prima
viene attuata la terapia per inibire la proliferazione virale, maggiori sono le
probabilità di ottenere una guarigione senza gravi conseguenze a lungo termine
per il paziente. Anche in questo caso, si ha a che fare con il numero di cellule
infettate in un arco temporale e con l’indebolimento del sistema immunitario,
giorno dopo giorno.
6
Alcune malattie causate da virus
• AIDS
• linfoma di Burkitt
• varicella
• raffreddori
• febbre da zecche del Colorado
• dengue
• encefalite
• erpete febbrile
• verruche genitali
• gastroenterite
• herpes genitale
• rosolia
• epatite
• influenza
© IAH 2007
• leucemia
• carcinoma epatico
• morbillo
• mononucleosi
• parotite
• poliomielite
• rabbia
• herpes zoster
• vaiolo
• febbre emorragica virale
• verruche
• febbre gialla
• ecc...
7
Questo è un elenco parziale delle malattie causate da virus. In base al tipo di
microrganismo virale e al tipo di cellule utilizzate come cellule ospiti, la malattia
diventa più o meno pericolosa per la vita. Infatti, nessuna delle infezioni virali
deve essere trascurata, anche se non causa sintomi gravi, poiché i danni
intracellulari sono sempre importanti dal punto di vista omotossicologico e una
cellula danneggiata è imprevedibile nella sua possibile evoluzione, quando non
viene eliminata dal sistema di difesa opportuno.
7
Classificazione delle specie virali (classificazione
di Baltimore)
• Virus a DNA
• Virus a dsDNA (herpes, vaiolo, …)
• Virus a ssDNA (parvovirus B19, …)
• Virus a RNA
• Virus a dsRNA
• Virus a +ssRNA (epatite C, SARS, …)
• Virus a -ssRNA (morbillo,
ds: filamento doppio
parotite …)
• Virus a trascrizione inversa di
DNA-RNA
• Virus a RNA-RT (HIV-1, …)
• Virus a DNA-RT (epatite B, …)
© IAH 2007
Ss: filamento singolo
+ss: filamento singolo positivo
-ss: filamento singolo negativo
RT: trascrizione inversa
8
Virus a DNA
Gruppo I: questi virus sono costituiti da DNA a doppio filamento e includono le famiglie virali quali
Herpesviridae (esempi: HSV1 (herpes orale), HSV2 (herpes genitale), VZV (varicella), EBV (virus
di Epstein-Barr), CMV (Citomegalovirus)), Poxviridae (vaiolo) e molto batteriofagi dotati di coda.
Anche il mimivirus è stato incluso in questo gruppo.
Gruppo II: questi virus sono costituiti da DNA a filamento singolo e includono le famiglie virali
quali Parvoviridae e l’importante batteriofago M13.
Virus a RNA
Gruppo III: questi virus sono costituiti da genomi di RNA a filamento doppio (es. rotavirus). Tali
genomi sono sempre segmentati.
Gruppo IV: questi virus sono costituiti da genomi di RNA a filamento singolo di senso positivo.
Molti virus conosciuti rientrano in questo gruppo, fra cui i picornavirus (una famiglia virale che
include virus ben noti, es. il virus dell’epatite A, gli enterovirus, i rinovirus e il virus della malattia
del piede e della bocca), il virus della SARS, il virus dell’epatite C, il virus della febbre gialla e il
virus della rosolia.
Gruppo V: questi virus sono costituiti da genomi di RNA a filamento singolo di senso negativo. I
virus letali dell’Ebola e di Marburg sono componenti ben noti di questo gruppo, unitamente al virus
dell’influenza, al morbillo, alla parotite e alla rabbia.
Virus a trascrizione inversa
Gruppo VI: questi virus sono costituiti da genomi di RNA a filamento singolo e si riproducono
utilizzando la trascrittasi inversa. I retrovirus sono inclusi in questo gruppo, di cui fa parte anche
l’HIV.
Gruppo VII: questi virus sono costituiti da genomi di DNA a filamento doppio e si riproducono
utilizzando la trascrittasi inversa. Il virus dell’epatite B rientra in questo gruppo.
8
Proliferazione virale
© IAH 2007
9
I virus animali a DNA (fra cui gli herpes virus) penetrano nell’organismo ospite attraverso
l’endocitosi, il processo mediante il quale le cellule assorbono sostanze dall’ambiente esterno.
Spesso, in seguito ad un contatto fortuito con un recettore appropriato di superficie situato su una
cellula, il virus penetra nella cellula, il genoma virale viene rilasciato dal capside e le polimerasi
della cellula ospite iniziano a trascrivere l’mRNA virale. Nuovi virioni vengono assemblati e
rilasciati in circolo mediante la lisi cellulare oppure l’espulsione dalla membrana cellulare.
I virus animali a RNA possono essere inclusi in approssimativamente quattro gruppi diversi in
base al relativo meccanismo di replicazione. La polarità dell’RNA determina fondamentalmente il
meccanismo di riproduzione, nonché se il materiale genetico è costituito da un filamento singolo o
doppio. Alcuni virus a RNA sono in realtà costituiti da DNA, ma utilizzano un intermedio di RNA
per riprodursi. I virus a RNA dipendono ampiamente dall’RNA replicasi, codificata dal virus, per
creare copie dei loro genomi.
I virus a trascrizione inversa sono microrganismi che si riproducono utilizzando il processo di
trascrizione inversa, che consiste nella formazione di DNA a partire da uno stampo di RNA. I virus
contenenti genomi di RNA utilizzano un intermedio di DNA per riprodursi, mentre quelli che
contengono genomi di DNA usano un intermedio di RNA durante la replicazione dei genomi.
Entrambi i tipi di virus a trascrizione inversa utilizzano l’enzima trascrittasi inversa per eseguire la
conversione dell’acido nucleico.
Alla fine, i risultati sono comunque identici:
-Il virus è riprodotto dalla cellula e la moltiplicazione dei virus infetta altre cellule simili
-La cellula infettata ha perso la sua caratteristica utile per l’organismo e deve essere eliminata
-I virus riprodotti innescano i meccanismi di difesa umorale volti a creare anticorpi specifici, al fine
di impedire la penetrazione dei virus nelle cellule e di potenziare il processo di eradicazione virale
-Si verifica una perdita funzionale del tessuto colpito a causa del funzionamento errato delle
cellule.
9
La progressione di un’infezione virale
R
i
s
p
o
s
t
a
Virus
Antibody
Tc cell
NK
cell
0
2
4
6
8
10
12
14
Tempo trascorso dall‘infezione (giorni)
Reazione di difesa ad un’infezione virale
© IAH 2007
10
La progressione del processo di proliferazione virale avviene per stadi. Dopo la contaminazione,
si osserva una fase di incubazione, durante la quale il virus si diffonde.
Dal primo momento in cui le cellule dell’organismo vengono infettate, le cellule citotossiche,
attirate dall’epitopo virale dell’MHC di classe I, iniziano a distruggere le cellule danneggiate. Non è
stato ancora stabilito con precisione in che modo le cellule natural killer siano anche in grado di
rilevare le cellule infettate, senza alcuna variazione dell’MHC (in caso di infezione causata da
virus che inducono l’inibizione dell’MHC, come meccanismo di autodifesa).
Eliminando le cellule infettate, i processi di proliferazione o replicazione del virus sono fortemente
inibiti. I virus liberi, che si muovono continuamente nei liquidi corporei, non possono essere
eliminati tramite attività aspecifiche di difesa e comportano la produzione di anticorpi specifici.
Questa è la funzione che viene svolta dalla difesa umorale in presenza di infezioni virali. I linfociti
B iniziano a sintetizzare immunoglobuline specifiche che si legano ai virus e li rendono inoffensivi,
li “contrassegnano” e li “preparano” ad essere eliminati dal sistema immunitario. Pertanto, dopo la
comparsa della risposta anticorpale, i virus ‘liberi’ possono essere eliminati. L’unico problema
consiste nel fatto che occorrono diversi giorni o persino un periodo di tempo più lungo per
produrre gli anticorpi, un lasso di tempo in cui il virus cerca di conseguenza un’altra cellula ospite
per cui ha affinità.
In seguito ad un’infezione, la memoria dell’anticorpo specifico permane e viene acquisita
l’immunità contro il virus. Se tale virus non muta, l’immunità potrebbe durare per tutta la vita.
10
Protezione dell’organismo a 2 livelli
• Distruzione delle cellule
infettate
• MHC classe I
• IFN
• Cellule NK
• Linfociti T citotossici
• Distruzione del virus
• MHC classe II
• Meccanismi specifici di
•
•
•
© IAH 2007
difesa
Produzione di IgG (in
prevalenza)
Attacco di Ig al virus
Fagocitosi (meccanismo
aspecifico di difesa)
11
È possibile stabilire, in conclusione, che i meccanismi di difesa attivati contro i virus agiscono su
due livelli: cellulare e umorale.
I meccanismi di difesa cellulare sono focalizzati sulle cellule infettate e inibiscono la proliferazione
virale, distruggendo principalmente i centri di riproduzione dei virus. Le mutazioni dell’MHC classe
I sulle cellule tissutali attivano l’intervento dei linfociti T citotossici (cellule citotossiche) e persino
delle cellule NK (cellule Natural Killer). Dato che ciò avviene quasi fin dall’esordio dell’infezione
virale, l’efficienza di questi due tipi di cellule immunitarie è fondamentale nell’inibire il processo di
proliferazione. Accanto alle cellule T citotossiche e alle cellule NK, anche la secrezione di
interferone da parte dei linfociti T svolge un ruolo fondamentale nell’inibire il virus. L’interferone ha
proprietà antivirali, possiede caratteristiche protettive per le cellule e potenzia in generale la difesa
contro il virus. La difesa cellulare è mediata dalle cellule TH-1.
Dall’altra parte, parallelamente alla difesa cellulare, viene innescata una difesa mediata dalle
cellule TH-2. Data la marcatura dell’MHC classe II sulle cellule immunitarie (es. cellule presentanti
l’antigene - Antigen Presenting Cell, APC), viene impostata una difesa specifica per l’antigene, in
questo caso per il virus, principalmente mediante la produzione di anticorpi. Questa difesa
umorale induce una risposta anticorpale tra l’immunoglobulina e l’antigene, diretta contro un virus
inoffensivo, pronto ad essere distrutto dal sistema immunitario aspecifico.
Questi due tipi di difese (umorale e cellulare) si attenuano o si fondono l’una nell’altra. Se una
delle due è assente o carente, non è possibile attuare alcuna difesa efficiente. Questo è il caso
dell’AIDS dovuta ad un’infezione da HIV, in cui viene infettato un numero troppo elevato di linfociti
T e l’organismo non è più in grado di attuare una reazione adeguata di difesa. Alla fine, il paziente
affetto da AIDS non è più in grado di proteggersi persino contro una banale infezione batterica,
virale o micotica, e può morire in seguito ad essa.
11
Interferone: fonti e fattori di induzione
Property
Alpha
Beta
Gamma
Previous
designations
Leukocyte IFN
Fibroblast IFN
Immune IFN
Type I
Type I
Type II
Viruses
(RNA>DNA)
Viruses (RNA>DNA)
dsRNA
Antigens,
Mitogens
Fibroblasts, epith.
cells
T-lymphocytes,
NK-cells
Inducers
dsRNA
Principal source
Leukocytes,
Epithelium
© IAH 2007
12
Secondo quanto riportato in precedenza, l’interferone svolge un ruolo
fondamentale nell’ambito della difesa antivirale. Sono noti tre gruppi principali di
interferone: IFN-α, IFN-β e IFN-γ. In passato, il termine “Tipo I” veniva utilizzato
per indicare IFN-α e IFN-β, mentre IFN-γ veniva indicato come interferone di Tipo
II. In testi vecchi di letteratura, viene usata rispettivamente la seguente
terminologia: “interferone leucocitario”, “interferone fibroblastico” e “interferone
immunitario”.
I virus a RNA a doppio filamento (ds RNA) inducono la secrezione di interferone
alfa e beta. Questo vale anche per la maggior parte degli altri virus. Altri antigeni
(incluse altre classi virali) e mitogeni stimolano la secrezione principalmente di
interferone gamma.
L’interferone è secreto da diversi tipi di cellule, principalmente dalle cellule
immunitarie. L’interferone alfa viene prodotto prevalentemente dalle cellule
epiteliali e da un vasto gruppo di leucociti. L’interferone beta è secreto dai
fibroblasti presenti nella matrice extracellulare (Extracellular Matrix – ECM) e
dalle cellule epiteliali. Sia i linfociti T sia le cellule NK secernono l’interferone
gamma.
12
IFN-γ
• Induce l’MHC classe I (cellule organiche)
• Attivazione dei macrofagi, aumento del processo di fagocitosi
• Attività antivirale
• Inibizione della proliferazione virale mediante una protezione
diretta delle cellule contro l’invasione virale
• Inibisce la difesa mediata dalle cellule TH-2, mentre favorisce la
via mediata dalle cellule TH-1 (eliminazione delle cellule
infettate)
© IAH 2007
13
L’interferone gamma dovrebbe suscitare un interesse particolare, dato che viene
prodotto in presenza di tutte le infezioni virali. L’interferone gamma potenzia
contemporaneamente diversi livelli di difesa.
IFN-γ induce l’MHC classe I, presentando proteine virali specifiche ai linfociti T e
generando le difese delle vie delle cellule TH-1 e TH-2 contro l’antigene.
Indirettamente, attraverso l’induzione delle cellule TH-1, viene potenziata l’attività
cellulare di difesa esplicata dai macrofagi. IFN-γ crea uno stato antivirale e
favorisce la via delle cellule TH-1, inibendo quella delle cellule TH-2,
nell’equilibrio TH-1/TH-2. Di conseguenza, all’inizio di un’infezione virale, i linfociti
T citotossici sono molto attivi nell’eliminare le cellule tissutali infettate. Inoltre,
IFN-γ induce la ‘chiusura‘ delle cellule di fronte all’invasione virale.
13
Inibitori
Virus
Cellule NK
APC
Attivanti
TH-2
Cellule
dendritiche
motivo
Mastociti
IL-4
TH-0
IL-12
Eosinofilo
IL-10
TH-1
IFN-γ
IL-2
IFN-γ
IL-2
IFN-γ
linfocita
B
IgG2a
TH-2
IFN
-γ/
TN
Fβ
IL-12
IL-4 IL-5
IL-3
IL-4
IL-6 IL-13
IL-10
linfocita
B
cellula T
citotossica
macrofago
attivazione
attivazione
Mastocita
Altre classi
di Ig
crescita
© IAH 2007
La risposta immunitaria è regolata da un numero elevato di mediatori. Sebbene le
funzioni dell’equilibrio TH1/TH2 inducano azioni diverse, entrambe sono in grado
di “controllare” e inibire reciprocamente le loro azioni. Un percorso TH1-mediato
inibisce il percorso TH2 attraverso il rilascio di interferone gamma e, viceversa,
la cellula TH2 può inibire il percorso TH1 attraverso il rilascio di interleuchina 10.
Al di sopra di TH1 e TH2 si trova la cellula regolatrice (cellula TH3 o Treg), che
attraverso il rilascio del fattore di crescita trasformante beta può inibire entrambi i
percorsi TH1 e TH2.
In funzione della difesa cellulare o umorale vengono attivati immunociti diversi. In
entrambi i percorsi, l’attività della cellula terminale di questa cascata influenza
l’input del percorso. I macrofagi stimolano l’attività TH1 attraverso il rilascio di IL12, ma sono a loro volta attivati dal rilascio di IFN-γ e TNF-β, entrambi rilasciati
dalla cellula TH1. In questo modo si crea un circuito.
Un circuito analogo si osserva nel percorso TH2. Le mastcellule inducono
l’attività TH2 che, attraverso il rilascio di interleuchina 3, 4 e 10, attiva a sua volta
le mastcellule.
Concludendo, si può affermare che i percorsi TH1 e TH2, attraverso un feedback
positivo, stimolano il loro stesso circuito, che è inibito solo dall’azione reciproca
tra TH1 e TH2 e dall’effetto di regolazione e supervisione delle cellule Treg.
Azione di IFN
• “Il legame di IFN con i relativi recettori determina la trascrizione
di un gruppo di geni che codificano per le proteine antivirali
implicate nella prevenzione della replicazione virale all’interno
della cellula. Di conseguenza, la cellula sarà protetta contro
l’infezione virale finché le proteine antivirali non vengono
degradate, un processo che richiede parecchi giorni.”
• IFN funge da protettore cellulare e inibisce la
proliferazione virale!!!
© IAH 2007
15
Il blocco di una cellula, in caso di invasione e di replicazione virale, è prodotto
mediante l’attivazione di alcuni geni, in seguito alla stimolazione di specifici
recettori per l’IFN. Attivando questi geni, la cellula sintetizza proteine che
impediscono o bloccano la riproduzione del virus al suo interno. Questa forma di
protezione può durare per diversi giorni dopo l’attivazione dei recettori, pertanto
la cellula è ‘fuori uso‘ per la proliferazione virale.
Per motivi validi, è possibile affermare che l’interferone funge da protettore
cellulare e inibisce, in molti modi indiretti, la proliferazione o la riproduzione dei
virus.
15
Impieghi clinici degli interferoni
Interferon
Therapeutic use
Hepatitis B (chronic)
Hepatitis C
IFN-alpha, IFNbeta
Herpes zoster
Papilloma virus
Rhino virus (prophylactic only)
Warts
Lepromatous leprosy
IFN-gamma
Leshmaniasis
Toxoplasmosis
Chronic granulomatous disease (CGD)
© IAH 2007
16
Nell’ambito della medicina convenzionale, l’interferone viene impiegato per il
trattamento di molte malattie. L’elenco riportato sopra non è completo, ma
fornisce una panoramica delle varie applicazioni.
16
Effetti collaterali comuni causati dall’impiego
di IFN
Tossicità a carico di:
• reni
fegato
midollo osseo
cuore
Effetti collaterali
• Febbre
Malessere
Astenia
Dolori muscolari
© IAH 2007
17
L’impiego della citochina interferone nell’ambito della medicina convenzionale
(come farmaco) comporta alcuni rischi ed effetti collaterali. Dato il forte impatto
sui meccanismi di regolazione che controllano le difese, si riscontrano diversi
effetti collaterali, per cui questo tipo di farmaco rappresenta una seconda scelta. I
pazienti che assumono l’interferone, come farmaco, lamentano spesso la
comparsa improvvisa di febbre intermittente. Si avverte spesso una sensazione
generale di malessere e di astenia, per cui il paziente rifiuta questo tipo di
terapia. Inoltre, la mialgia rappresenta un disturbo molto importante associato
all’impiego di interferone (farmaco).
L’impiego di interferone, sicuramente in seguito ad un trattamento a lungo
termine, potrebbe causare gravi problemi. È notoriamente tossico per il fegato, i
reni, il cuore e persino il midollo osseo. Questo è uno dei motivi per cui
l’interferone viene impiegato nell’ambito medico per un breve periodo di tempo,
perlomeno il più breve possibile.
17
Anticorpi
Specificità
Tipo di Ig
© IAH 2007
18
La caratteristica principale dei meccanismi specifici di difesa e di immunità è la produzione di
immunoglobuline, o anticorpi, che sono antigene-specifiche.
Un anticorpo è una proteina di grandi dimensioni, a forma di Y, che viene utilizzata dal sistema
immunitario per individuare e neutralizzare i corpi estranei (antigeni), fra cui batteri e virus. Ogni
anticorpo riconosce un antigene specifico tipico del bersaglio, perché le due estremità della "Y"
dell’anticorpo contengono un “paratopo” (una struttura simile ad una serratura) che è specifico per
un particolare “epitopo” (struttura simile ad una chiave) presente su un antigene, il che consente a
queste due strutture di unirsi perfettamente, come una chiave in una serratura. Questo
meccanismo preciso di legame consente ad un anticorpo di contrassegnare un microbo o una
cellula infetta per l’attacco che verrà sferrato da altri componenti del sistema immunitario oppure
per neutralizzare direttamente il proprio bersaglio (es. bloccando un elemento di un microbo che è
essenziale per l’invasione e la sopravvivenza). La produzione di anticorpi rappresenta la funzione
principale del sistema immunitario umorale.
Un anticorpo è costituito da una catena pesante costante e da una catena leggera variabile, con
una sede specifica per il “paratopo”, su cui sono presenti i siti di legame.
Le immunoglobuline legate alla membrana sono presenti soltanto sulla superficie dei linfociti B e
promuovono l’attivazione di queste cellule, in seguito al legame con l’antigene specifico, e la
successiva differenziazione in plasmacellule per la produzione di anticorpi o in cellule della
memoria che rammentano l’antigene estraneo durante esposizioni future. Nella maggior parte dei
casi, è necessaria l’interazione del linfocita B con un linfocita T-helper per indurre l’attivazione
completa del linfocita B e, di conseguenza, la sintesi degli anticorpi avviene dopo il legame con gli
antigeni.
18
Meccanismi di difesa dell’organismo ospite e
bersagli: riassunto
Meccanismo di difesa
dell’organismo ospite
Effettore
Bersaglio dell’effettore
Reazioni aspecifiche
iniziali
Febbre
Replicazione virale
Fagocitosi
Virus
Infiammazione
Replicazione virale
Attività delle cellule NK
Cellula infettata dal virus
Interferone
Replicazione virale, immunomodulazione
Linfociti T citotossici
Cellula infettata dal virus
Macrofagi attivati
Virus, cellula infettata dal virus
Linfochine
Cellule infettate dal virus,
immunomodulazione
Risposte immunitarie
cellulo-mediate
Citotossicità cellulare
anticorpo-dipendente
Risposte immunitarie
umorali
Cellula infettata dal virus
Anticorpo
Virus, cellula infettata dal virus
Anticorpo + complemento
Virus, cellula infettata dal virus
© IAH 2007
19
I meccanismi di difesa dell’organismo ospite possono essere suddivisi in 3
strategie che vengono adottate dal sistema immunitario. Ogni strategia
inibisce uno o più aspetti della proliferazione virale.
1. La reazione aspecifica iniziale di difesa è mediata principalmente dalle cellule
TH-1 ed è responsabile del processo di fagocitosi, dell’infiammazione,
dell’attività delle cellule natural killer, dell’aumento dell’attività delle cellule
citotossiche, della produzione di interferone (specialmente IFN gamma) e
dell’innalzamento della temperatura corporea (la febbre produce un effetto
inibente sul virus).
2. Il secondo livello è rappresentato da una reazione cellulare
immunocompetente. Si osservano un’ulteriore attivazione dei macrofagi e un
aumento dell’attività di fagocitosi, il rilascio di linfochine e un incremento della
citotossicità diretta contro i siti contrassegnati dagli anticorpi.
3. Al terzo livello, una risposta mediata dalle cellule TH-2 potenzia la difesa
umorale, principalmente mediante la produzione e il rilascio di anticorpi.
Inoltre, il sistema del complemento amplifica il processo di citolisi, induce i
mediatori infiammatori e alla fine produce l’opsonizzazione degli antigeni.
Lo scopo principale è eliminare le cellule infette e/o legare gli antigeni agli
anticorpi in modo che possano essere ulteriormente eliminati.
19
Problemi associati alle infezioni virali
• Benché la medicina convenzionale disponga di diversi farmaci
per combattere le infezioni, sono disponibili in commercio poche
strategie efficaci per combattere la proliferazione virale.
• Il trattamento sintomatico delle infezioni virali favorisce spesso il
virus e non l’organismo (es. la febbre ha un effetto inibente sul
virus). I farmaci antipiretici abbassano la febbre e, di
conseguenza, inibiscono l’efficacia della difesa mirata
dell’organismo contro il virus.
• I meccanismi di regolazione contro qualsiasi infezione sono
correlati a mediatori presenti in dosi infinitesimali. L’intervento
con qualsiasi sostanza inibente, somministrata in dosi elevate,
altera il sistema di autoregolazione per un lungo periodo di
tempo e incrementa persino il rischio verso una rigidità della
regolazione.
© IAH 2007
20
Benché il trattamento sintomatico abbia apparentemente un effetto terapeutico
elevato a breve termine, in realtà spesso i virus sfruttano la soppressione dei
meccanismi di regolazione e permangono più a lungo all’interno dell’organismo,
infettando un numero maggiore di cellule. Soltanto un approccio terapeutico,
attuato nel pieno rispetto dei processi di autoregolazione del corpo umano, può
potenziare, mediante lievi correzioni, l’efficacia dei meccanismi di difesa propri
dell’organismo. A tale scopo, i farmaci omotossicologici agiscono a livello della
secrezione di mediatori essenziali nell’ambito del processo di regolazione
dell’attività antivirale, esplicata dal sistema immunitario.
In nessun caso, il blocco di un’infiammazione di origine virale può essere
considerato un rimedio curativo, poiché il processo flogistico è finalizzato ad
eliminare l’antigene. In effetti, la febbre può essere pericolosa, se è
estremamente elevata, ma deve essere considerata come un meccanismo mirato
di difesa poiché tenta di inibire la proliferazione del virus.
L’effetto dell’inibizione virale, simile ad una cascata, è quasi logaritmico. Ogni
cellula che non è stata infettata è una cellula risparmiata, che ha minori
probabilità di riprodurre il virus, comporta livelli inferiori di attività delle cellule
citotossiche e NK, un numero minore di anticorpi da produrre, un processo
inferiore di fagocitosi richiesto per purificare la matrice, un numero minore di
sintomi, …
20
Virus e tumori maligni
Virus
Tumore maligno
Virus di Epstein-Barr
Linfoma di Burkitt
Alcuni tumori maligni del naso e
della gola
Altri tipi di linfoma (nei pazienti
affetti da AIDS)
Virus dell’epatite B e C
Carcinoma epatico
Herpes virus 8
Sarcoma di Kaposi (nei pazienti
affetti da AIDS)
Linfomi dei linfociti B (nei pazienti
affetti da AIDS)
Papillomavirus umano
© IAH 2007
Carcinoma della cervice uterina
21
Al momento, soltanto alcuni virus danneggiano notoriamente le cellule ospiti,
alterando il processo di divisione cellulare che può evolvere in senso neoplastico.
Anche in questo caso, l’elenco è infinito e probabilmente nuove ricerche
individueranno altri virus che possono essere responsabili dell’insorgenza di
tumori maligni. Da questo punto di vista, non ci si deve sorprendere perché
un’infezione virale è un’intossicazione intracellulare, persino intranucleare. Una
volta che la funzione dei geni è alterata o mutata, l’esito è imprevedibile. Se un
sistema immunitario indebolito non reagisce adeguatamente per distruggere ed
eliminare la cellula infetta, si innesca una “bomba a orologeria”.
21
Il farmaco migliore contro i virus è
l’immunità acquisita
Vaccinazione versus esperienza di vita
© IAH 2007
Sono disponibili alcune vaccinazioni contro determinati virus e sembra assolutamente logico
utilizzarle senza alcuna esitazione. Tuttavia, ultimamente la vaccinazione è diventata una
questione molto controversa a causa dei benefici palesi a breve termine, ma delle possibili
conseguenze enormi per l’umanità nel lungo termine.
Oltre all’efficacia di una vaccinazione nel sviluppare l’immunità, altri parametri possono esercitare
un’influenza in questo ambito, fra cui l’età del paziente. I soggetti più anziani devono fare fronte
alla senescenza del sistema immunitario, che rende estremamente esigue le probabilità di
sviluppare un’immunità di copertura totale in seguito ad una vaccinazione (vedi IAH AC – Il
sistema immunitario nei soggetti anziani).
È noto, nell’ambito della medicina convenzionale, che un contatto minore con i microrganismi
mediato dalle cellule TH-1 (in seguito a vaccinazioni, all’impiego di antibiotici, di FANS, …)
determina un’espressione maggiore della reazione mediata dalle cellule TH-2 in una fase più
avanzata della vita (es. allergie). Soltanto le infezioni naturali, contratte nel corso della vita,
producono un equilibrio adeguato di TH-1/TH-2 e lo sviluppo efficace dell’immunità.
Pertanto, dal punto di vista omotossicologico, ad eccezione di alcuni virus assolutamente
pericolosi per la vita e di alcune condizioni geografiche o climatiche (denutrizione, razza, …),
l’immunità migliore deve essere acquisita mediante il contatto effettivo con il virus. La terapia deve
essere focalizzata su reazioni immunitarie ben controllate. Anche in questo caso, la terapia di
regolazione sembra essere l’unica alternativa ragionevole.
Il dibattito sulla sicurezza di molte vaccinazioni non è ancora concluso e vengono pubblicati
regolarmente articoli e studi relativi al pericolo o alla sicurezza della terapia vaccinale. È un
problema quasi di natura etica e sussiste tuttora il dubbio sul fatto se consigliare o meno ad
un’intera popolazione di vaccinarsi con un antigene per proteggere alcuni individui, non
conoscendo l’eventuale effetto di tale vaccinazione in questa generazione e in quelle future per
tale popolazione, oppure se è più sicuro per l’intera popolazione tentare di trattare soltanto i pochi
soggetti infetti. Anche in questo caso, si riscontra un modo di pensare a breve termine
nell’approccio della medicina convenzionale.
22
Farmaco
Impieghi comuni
Effetti collaterali
Acyclovir
Herpes genitale,
herpes zoster
e varicella
Gli effetti collaterali sono esigui
Amantadina
Influenza di tipo A
•
•
•
•
•
•
Cidofovir
Famciclovir
Infezioni da
citomegalovirus
Herpes genitale,
herpes zoster
e varicella
© IAH 2007
Nausea o inappetenza
Nervosismo
Sensazione di testa vuota
Discorsi incomprensibili
Instabilità
Insonnia
• Danni renali
• Conta bassa dei globuli
bianchi
Gli effetti collaterali sono esigui
23
Accanto al trattamento di “profilassi” volto a prevenire l’insorgenza di infezioni
virali, è prevista anche un terapia antivirale che deve essere attuata in caso di
infezione. Nelle diapositive seguenti, vengono prese in esame le molecole
comuni impiegate nell’approccio della medicina convenzionale per il trattamento
di diverse infezioni virali. Soltanto alcuni farmaci causano effetti collaterali di
entità estremamente lieve.
23
Fomivirsen
Retinite da
citomegalovirus
Foscarnet
Infezioni da
citomegalovirus
e virus herpes
simplex
Ganciclovir
Infezioni da
citomegalovirus
Conta bassa dei globuli bianchi
Interferone
alfa
Epatite B e C
• Sintomi simil-influenzali
• Soppressione del midollo
osseo
• Depressione o ansia
Oseltamivir
Influenza di tipo A
eB
Nausea e vomito
Penciclovir
Herpes facciale
Gli effetti collaterali sono esigui
Ribavirina
• Virus respiratorio
sinciziale
• Epatite C
Rottura dei globuli rossi,
che causa la comparsa di
anemia
© IAH 2007
Lieve infiammazione agli occhi
• Danni renali
• Attacchi epilettici
24
24
Simile ad amantadina, ma
problemi più lievi a livello del
sistema nervoso
Rimantadina
Influenza di tipo A
Trifluridina
Cheratite da
herpes simplex
Valacyclovir
Herpes genitale,
herpes zoster
e varicella
Gli effetti collaterali sono esigui
Valganciclovir
Infezioni da
citomegalovirus
Conta bassa dei globuli bianchi
Vidarabina
Cheratite da
herpes simplex
Gli effetti collaterali sono esigui
Zanamivir
Influenza di tipo A
eB
(polvere inalata)
Irritazione delle vie respiratorie
© IAH 2007
• Bruciore agli occhi
• Gonfiore delle palpebre
25
25
Inibizione della proliferazione virale
nell’ambito del trattamento
omotossicologico
© IAH 2007
L’approccio terapeutico deve essere basato sull’immunomodulazione, come un
approccio isolato nelle infezioni virali acute, come la seconda fase dei 3 pilastri
del trattamento omotossicologico nelle infezioni recidivanti croniche o nella
sindrome post-virale. Come esempio principale degli effetti immunomodulanti
indotti da un farmaco omotossicologico impiegato nel trattamento delle infezioni
virali, vale la pena di studiare l’immunostimolatore Engystol.
26
I tre pilastri dell’omotossicologia
DISINTOSSICAZIONE
E DRENAGGIO
IMMUNOMODULAZIONE
© IAH 2007
ATTIVAZIONE
CELLULARE
27
Dato che il tempo gioca a sfavore della cellula quando si tratta di un’infezione
virale o “intossicazione” virale, prima si effettuano la disintossicazione e il
drenaggio, meglio è per la cellula. Per questo motivo, il primo pilastro del
trattamento omotossicologico, il drenaggio e la disintossicazione, rappresenta
una fase essenziale.
Il secondo pilastro è l’immunomodulazione. Dato che il processo molto rapido di
detissificazione della matrice extracellulare è un sistema di difesa attivo ed
efficiente, l’immunomodulazione è molto importante in un protocollo di
trattamento omotossicologico, specialmente in caso di infezioni recidivanti
croniche o di sindromi post-virali. L’attivazione o la regolazione delle reazioni
immunitarie comportano non soltanto il fatto di porre il sistema immunitario sul
corretto livello mirato di azione, ma anche di mantenere i sintomi clinici
dell’infiammazione entro livelli accettabili per il paziente oppure di stimolare un
sistema immunitario non reattivo.
La morte cellulare, indotta dalle cellule T citotossiche, comporta un indebolimento
del tessuto. Per migliorare la qualità di vita del paziente, è necessario attuare il 3°
pilastro del trattamento omotossicologico, che è il supporto cellulare e la
regolazione degli organi. In questo modo, vengono ottimizzate le funzioni cellulari
delle cellule sane, compensando la perdita funzionale causata dalle cellule
infettate dai virus.
27
Immunomodulatore principale
nell’ambito del trattamento delle
infezioni virali: Engystol
© IAH 2007
Tra i vari trattamenti omotossicologici, il principale immunomodulatore efficace
nell’inibire la proliferazione di determinati virus è Engystol. Questo farmaco
agisce principalmente sulla secrezione dei mediatori regolatori che vengono
rilasciati in circolo durante un’infezione virale. In base alle ricerche realizzate,
questo prodotto è risultato attivo su diversi parametri della difesa immunitaria
dell’organismo e vale la pena di esaminare più da vicino i diversi aspetti di questo
farmaco.
28
Antiviral Activity of Engystol.
An in vitro analysis. (Attività
antivirale di Engystol.
Analisi in vitro). Oberbaum M,
Glatthaar-Saalmüller B et al.
Journal of Alternative and
Complementary Medicine
2005;11(5):855-62
© IAH 2007
Ricerche di base realizzate recentemente, come indicato in precedenza, hanno
dimostrato l’efficacia di Engystol nell’inibire la proliferazione di diversi virus.
29
Engystol®
80
[%] inibiz.
60
relat.*
40
20
0
Herpes-SV
Rhino-V14
Adeno-V5
Influ-AV
Resp-SV
*Controllo positivo = 0%; Engystol® diluito 1/2
© IAH 2007
30
In confronto al placebo, Engystol ha inibito la proliferazione di diversi virus in
colture cellulari (studio in vitro). Il virus herpes simplex (HSV-1) è stato inibito
quasi dell’80%. L’adeno-5-virus (A5V) è stato inibito pressoché del 60%, mentre il
virus respiratorio sinciziale (RSV) quasi del 40%. È stato osservato un livello
inferiore di inibizione in associazione al rinovirus V14 e al virus influenzale
(influenza di tipo A).
Benché questo studio non abbia indicato un profilo farmacodinamico per gli effetti
misurati, i risultati emersi sono sufficientemente chiari per potere stabilire un
effetto antivirale (indiretto) di Engystol.
30
Effects of the homeopathic
preparation Engystol® on
interferon-γ production by human
T-lymphocytes. (Effetti del farmaco
omeopatico Engystol® sulla
produzione di interferone γ ad opera
dei linfociti T umani). Enbergs H,
Immunological Investigations
2006; 35:19-27
© IAH 2007
Ricerche di base molto recenti hanno dimostrato uno dei vari possibili effetti
farmacodinamici di Engystol. Secondo quanto indicato in precedenza, questo
farmaco omeopatico agisce a livello dei mediatori, regolando la reazione
immunitaria contro le infezioni virali.
31
I linfociti T secernono fino al 24% in
più di interferone γ durante la terapia
con Engystol, in confronto al
placebo.
© IAH 2007
In colture di linfociti T umani, Engystol ha dimostrato di indurre un aumento della secrezione di
interferone gamma da parte delle cellule T. Nelle diapositive precedenti, è stato già spiegato
l’effetto protettivo cellulare e antivirale di questa citochina. In confronto al placebo, Engystol ha
incrementato la secrezione di interferone gamma fino al 24%. Come indicato in precedenza, tale
livello più elevato di secrezione determina:
- Induzione dell’MHC classe I (cellule organiche)
- Attivazione dei macrofagi, con conseguente incremento dell’attività di fagocitosi
- Attività antivirale dovuta all’accesso limitato alle cellule
- Inibizione della proliferazione virale mediante una protezione diretta delle cellule contro
l’invasione dei virus
- Inibisce la difesa mediata dalle cellule TH-2 e favorisce la via mediata dalle cellule TH-1
(eliminazione delle cellule infette).
L’inibizione della via mediata dalle cellule TH-2, ottenuta mediante l’aumento della secrezione di
interferone gamma, spiega probabilmente anche l’effetto terapeutico di Engystol nei pazienti
asmatici sottoposti ad un trattamento con corticosteroidi. (1)
(1) Matusiewicz, R., The effect of a homeopathic preparation on the clinical condition of patients
with corticoid-dependent bronchial asthma, tradotto dalla pubblicazione originale in Biologische
Medizin, 1995, 242-46
32
Influence of homeopathic drug
preparations on the phagocytosis
capability of granulocytes, In vitro
test and controlled single blind
studies (Influenza dei farmaci
omeopatici sulla capacità di
fagocitosi dei granulociti, test in
vitro e studi controllati in singolo
cieco), Wagner, H. et al., Ristampa da
Arzneimittel-Forschung und Drug
Research, 1986;36(9): 1421-5
© IAH 2007
Vent’anni fa, sono state già effettuate ricerche importanti dal Prof. Wagner
dell’Università di Monaco (Germania), che ha valutato l’effetto di Engystol e di
altri immunomodulatori sul processo di granulocitosi, giungendo alla conclusione
che questo effetto era dose-dipendente e tempo-dipendente.
I farmaci testati erano i seguenti:
Engystol
Gripp-Heel*/Aconitum-Heel
Engystol + Gripp-Heel*/Aconitum-Heel
Un farmaco a base di Echinacea, con una dose bassa di vitamina C
*Gripp-Heel è chiamato Aconitum-Heel in Italia
33
Sono emerse chiaramente le seguenti
conclusioni (1):
• Gripp-Heel/Aconitum-Heel aumenta la granulocitosi del 30,8%.
• Engystol N aumenta la granulocitosi del 33,5%.
• Gripp-Heel/Aconitum-Heel ed Engystol N, impiegati insieme in
un rapporto 1:1, aumentano la granulocitosi del 41%.
• Il farmaco a base di Echinacea induce la diminuzione della
granulocitosi in una concentrazione elevata, mentre aumenta
tale processo del 28,2% se è diluito in una concentrazione 1/1
milione.
• Il livello più elevato di granulocitosi per Engystol N +
Gripp-Heel/Aconitum-Heel da una parte e per il farmaco a base
di Echinacea dall’altra parte è stato misurato dopo 4-5 giorni.
Successivamente, è stata osservata una riduzione rapida
dell’attività.
© IAH 2007
34
Entro 5 giorni dalla somministrazione ininterrotta, Engystol ha aumentato l’attività
dei granulociti del 33,5%. Per quanto riguarda un altro immunomodulatore
omotossicologico chiamato Aconitum-Heel, tale incremento è risultato pari al
30,8%. È importante notare l’effetto sinergico di entrambi farmaci, dato che
l’incremento conseguito era pari al 41%.
Echinacea, un immunostimolatore ben noto, produce soltanto risultati positivi in
una diluzione 1/10.000. Se non viene diluito, questo farmaco (impiegato in
associazione con l’acido ascorbico) ha prodotto una forte inibizione del processo
di granulocitosi (-63%).
34
Sono emerse chiaramente le seguenti
conclusioni (2):
• Questo studio consente di ipotizzare che una stimolazione
ripetuta, di breve durata, del sistema immunitario è migliore
rispetto ad una stimolazione lunga. Lo studio dimostra che il
sistema immunitario evidenzia un ‘esaurimento’ dopo cinque
giorni di stimolazione (confermato dalla riduzione rapida del
processo di granulocitosi).
© IAH 2007
35
35
A combination Injection Preparation
as a Prophylactic for Flu and
Common colds (Un farmaco
composto iniettabile impiegato come
profilassi per l’influenza e i
raffreddori comuni), Heilmann,
una ristampa della traduzione tratta
da Biologische Medizin
1992;21(3):225-9
© IAH 2007
Un altro studio, realizzato agli inizi degli anni ‘90 del secolo scorso, ha dimostrato
variazioni rilevanti dell’immunocompetenza in seguito alla somministrazione di
Engystol, come profilassi, in soggetti volontari sani.
36
Die Beeinflussung der
Phagozytosefähigkeit von
Granulozyten durch
homöopathische
Arzneipräparate, Wagner,
Jurcic, Doenicke,
Rosenhuber und Behrens,
Arzneimittel-Forschung und
Drug Research. 1986; 36(9):
1421-5
*chiamato in Italia: Aconitum-Heel
© IAH 2007
Pro
Prodotto
Diluizione
Fagocitosi
versus gruppo di
controllo (%)
Gripp-Heel
Gripp-Heel*
0,2
0,02
0,002
30,8 ± 1,0
18,1 ± 0,6
9,2 ± 4,2
Engystol® N
0,2
0,2 x 10-1
0,2 x 10-2
33,5 ± 2,8
27,4 ± 0,8
15,5 ± 4,1
Gripp-Heel*+
Gripp-Heel
+
Engystol® N
0,2
0,02
0,002
16,5 ± 2,1
41,0 ± 3,9
28,5 ± 3,1
Echinacea
0,2 x 10-1
0,2 x 10-2
0,2 x 10-3
0,2 x 10-4
0,2 x 10-5
0,2 x 10-6
0,2 x 10-7
0,2 x 10-8
-63,4 ± 0,9
-28,5 ± 0,6
-10,4 ± 2,8
4,3 ± 4,1
12,1 ± 3,2
28,2 ± 2,5
10,0 ± 1,8
1,6 ± 3,2
?
37
In base a questa tabella, è possibile dedurre che l’effetto prodotto sul processo di
granulocitosi è dose-dipendente. Per ogni immunomodulatore, esiste una
concentrazione molecolare ottimale. Il risultato più inaspettato è il fatto che, per
Echinacea, è stato conseguito un risultato positivo sulla granulocitosi soltanto in
una concentrazione D4. Concentrazioni più alte hanno prodotto un effetto minore,
diluzioni più elevate hanno evidenziato in parte un effetto crescente, ma diluizioni
persino superiori hanno prodotto nuovamente un effetto decrescente.
Inoltre, Wagner ha dimostrato che una somministrazione prolungata del farmaco,
dopo più di 5 giorni consecutivi, ha prodotto improvvisamente un effetto ridotto.
Gli immunomodulatori omotossicologici, persino in concentrazioni così basse,
hanno effetti terapeutici dose-dipendenti e tempo-dipendenti.
37
Disegno dello studio
• Studio clinico randomizzato, condotto in doppio cieco e
controllato verso placebo
• Soggetti partecipanti: 102 uomini sani
• Engystol è stato impiegato, come profilassi, contro l’influenza e i
raffreddori comuni
© IAH 2007
38
Questo studio clinico randomizzato, condotto in doppio cieco e controllato verso
placebo, ha reclutato 102 soggetti sani di sesso maschile. L’idea era verificare il
valore profilattico di Engystol sull’influenza e sul banale raffreddore. Benché non
siano state riscontrate discrepanze significative in termini di prevalenza delle
infezioni tra il gruppo di trattamento con il farmaco omeopatico (verum) e il
gruppo placebo, sono emerse altre differenze evidenti.
38
In base a questo studio clinico, è possibile trarre le
seguenti conclusioni (1):
• Il trattamento con Engystol non ha influito sulla frequenza di
insorgenza dell’influenza nel gruppo trattato con il farmaco in
studio e nel gruppo di controllo.
• Nel gruppo di trattamento con Engystol, il periodo medio di
latenza intercorso tra l’ultima iniezione e la comparsa
dell’influenza era pari a 34 giorni; nel gruppo di controllo, tale
periodo corrispondeva soltanto a 19 giorni.
• I sintomi erano persistiti soltanto per 11 giorni nel gruppo trattato
con Engystol e per 16 giorni nel gruppo di controllo.
© IAH 2007
39
In assenza di discrepanze in termini di prevalenza, è stata riscontrata una
differenza significativa tra i due gruppi in relazione al periodo di latenza intercorso
tra l’ultima somministrazione di Engystol e la comparsa dei sintomi. Tale periodo
di latenza era pari a 34 giorni nel gruppo di trattamento con Engystol e soltanto a
19 giorni nel gruppo placebo.
Un dato ancora più interessante era il fatto che i sintomi sono persistiti soltanto
per 11 giorni nel gruppo di trattamento con il farmaco omeopatico (verum),
mentre sono perdurati per 16 giorni nel gruppo placebo. Pertanto, Engystol ha
ridotto la durata della malattia del 35% circa.
39
In base a questo studio clinico, è possibile trarre le
seguenti conclusioni (2):
• La gravità dei sintomi è risultata notevolmente inferiore nel
gruppo di trattamento con il farmaco in studio, rispetto a quanto
osservato nel gruppo di controllo.
• Nel gruppo di trattamento con Engystol N, l’aumento di anticorpi
specifici era proporzionale alla durata e alla gravità dei sintomi
e, di conseguenza, è risultato notevolmente inferiore rispetto a
quello rilevato nel gruppo placebo. Pertanto, i punti precedenti
sono stati riconfermati mediante un parametro oggettivo.
© IAH 2007
40
Tuttavia, l’aspetto più rilevante era il fatto che anche il numero di anticorpi,
rilevato nel gruppo di trattamento con il farmaco omeopatico (verum), era
inferiore del 35% rispetto a quello registrato nel gruppo placebo. Dato che il
numero di anticorpi è creato in funzione della gravità dell’infezione, era plausibile
un livello inferiore di proliferazione virale nel gruppo trattato con il farmaco
omeopatico (verum).
In termini ipotetici, è possibile affermare che Engystol stimola direttamente o
indirettamente l’attività dei linfociti T citotossici, in modo che le cellule infettate
vengano eliminate prima, per cui una quantità inferiore di virus richiede la
produzione di anticorpi. Mediante la conta degli anticorpi, un parametro oggettivo
ha confermato l’effetto immunostimolante di Engystol.
40
Engystol inibisce la proliferazione virale:
conclusioni
• Studi
• Ipotesi
• Attivazione delle cellule
• Una quantità inferiore di
•
•
•
NK
Attivazione dei linfociti T
citotossici
Interferone
Combinazione di fattori
•
•
•
© IAH 2007
anticorpi nella profilassi indica
una distruzione più efficiente
delle cellule contaminate
Aumento della secrezione di
IFN-gamma pari al 24%
Aumento della granulocitosi
pari al 33%
Efficacia comprovata
nell’inibire la proliferazione di
diversi virus
41
In base alle ricerche realizzate, è possibile ipotizzare che Engystol potenzi
l’attività dei linfociti T citotossici e probabilmente anche quella delle cellule NK
durante i primi giorni di un’infezione virale. È stato comprovato che Engystol
aumenta la secrezione di interferone gamma da parte dei linfociti TH-1 e, grazie
a tale azione, favorisce la difesa cellulare mediata dai linfociti TH-1 (che in caso
di infezioni virali corrisponde soprattutto all’attività delle cellule T citotossiche!!!!).
Nell’ambito di diversi studi sono dimostrati effetti prodotti anche su altre cellule
immunitarie.
41
Indicazione terapeutica di Engystol
• Per la stimolazione del sistema immunitario aspecifico
• Indicato specialmente per il trattamento delle infezioni virali
• Engystol N è un immunostimolatore
© IAH 2007
42
L’indicazione terapeutica di Engystol è abbastanza evidente: è un farmaco
omeopatico utile nel trattamento delle infezioni virali. In base a ricerche
effettuate, Engystol aumenta notoriamente i parametri delle difese immunitarie
aspecifiche (IFN-gamma, aumento della granulocitosi, attivazione dei linfociti T
citotossici). Dall’altra parte, sono state osservate anche conseguenze nella via
mediata dalle cellule TH-2, che è caratterizzata da una produzione
conseguentemente inferiore di anticorpi.
Engystol è annoverato, tra i vari immunomodulatori omotossicologici, come un
immunostimolatore. Questo farmaco potenzia i meccanismi di difesa
dell’organismo, specialmente in caso di infezioni virali.
42
Indicazione terapeutica di Engystol: applicazione
• Infezioni virali acute comuni (condizioni simil-influenzali) – fra cui
HSV, RSV e adenovirus
• Sindrome acuta e post-virale nella mononucleosi (impiegato in
associazione con Lymphomyosot)
• Potenziamento generale del sistema immunitario nei soggetti
‘deboli’
© IAH 2007
43
In concreto, Engystol può essere impiegato per il trattamento della maggior parte
delle infezioni virali comuni osservate nell’ambito della pratica generale – fra cui
le infezioni da herpes labialis (virus herpes simplex, HSV-1), le infezioni causate
dal virus respiratorio sinciziale e dall’adenovirus 5. Questo farmaco ha dimostrato
di essere estremamente efficace specialmente nel trattamento delle infezioni
recidivanti da herpes simplex e delle infezioni molto diffuse da RSV, durante il
periodo invernale nei bambini.
Engystol viene impiegato spesso in associazione con altri farmaci
omotossicologici per attuare un approccio individuale correlato al paziente. Nelle
infezioni causate dal virus di Epstein-Barr, questo prodotto è estremamente
efficace in associazione con Lymphomyosot. L’EBV infetta i linfociti B e può
causare danni epatici, ma manifesta i sintomi clinici principali a livello dei
linfonodi, specialmente nella gola. L’interessamento linfatico viene trattato con
Lymphomyosot, l’infezione virale da EBV con Engystol.
I pazienti che presentano un sistema immunitario debole, manifestando
un’infezione dopo l’altra, traggono beneficio dall’assunzione prolungata di
Engystol, dato che questo farmaco aumenta il loro livello di difesa nei confronti
degli antigeni, specialmente dei virus.
43
Benefici di Engystol
• Non è immunosoppressivo
• Tolleranza eccellente
• È indicato per i soggetti di qualsiasi età
• Privo di interazioni
• Assenza di controindicazioni o effetti collaterali
• SICURO ed EFFICACE
© IAH 2007
44
A differenza di tutti i farmaci immunosoppressivi, immunostabilizzanti o persino
immunostimolanti impiegati nell’ambito della medicina convenzionale e associati
spesso a numerosi effetti collaterali (prendere in considerazione l’impiego
terapeutico degli interferoni), Engystol risulta efficace e nel contempo sicuro.
Finora non sono stati segnalati effetti collaterali in associazione al trattamento
con Engystol. Questo farmaco non crea interazioni con altri farmaci o sostanze,
ha una tolleranza eccellente e può essere impiegato per il trattamento delle
malattie virali nei soggetti di qualsiasi età. Engystol non causa effetti collaterali.
Qualsiasi sostanza può causare l’insorgenza di un’intolleranza o allergia, persino
in dosaggi estremamente infinitesimali. In casi molto rari, ciò si è verificato anche
con i componenti di Engystol, che hanno suscitato la comparsa di reazioni
cutanee. In tale caso, è necessario attuare una terapia alternativa.
44