Il Servizio Sanitario deve sconsigliare o

IRCCS-ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI
GIURIE DI CITTADINI PER LA SALUTE:
IL CASO MODELLO DELLO SCREENING
PER IL TUMORE DELLA PROSTATA
Il Servizio Sanitario deve sconsigliare o consigliare il PSA
come test di screening individuale per il tumore della prostata
in uomini di 55-69 anni?
14-15 Giugno 2013
1
Materiale confidenziale ad uso del progetto “Giurie dei cittadini”, non diffondere.
Questo materiale è rivolto alle persone che partecipano alla giuria e costituisce una delle fonti di
informazione previste dal progetto. Contenuti e struttura sono pensati per i partecipanti. Gli argomenti
trattati saranno ripresi e approfonditi durante le due giornate di incontro con gli esperti e di
deliberazione.
Le parole contrassegnate dal punto di domanda sono spiegate nel glossario a pagina 27.
I riquadri con il punto di domanda sono approfondimenti di parole e concetti presenti nel testo.
2
INDICE
Il progetto per punti
4
La domanda per la giuria
5
IL TEST PSA per lo screening del tumore della prostata
6
Cosa è il test PSA
Perché si fa
Qual è il valore normale di PSA
E’ un test accurato? Falsi positivi, falsi negativi, valore predittivo
Il test PSA per lo SCREENING DEL TUMORE DELLA PROSTATA
Cosa è uno screening
Lo screening organizzato e la diagnosi precoce individuale
I benefici del test PSA come test di screening: riduzione della mortalità
I danni del test PSA come test di screening: falsi positivi, falsi negativi,
sovra-diagnosi, sovra-trattamento
Cosa dicono le revisioni della letteratura
Riepilogo: i benefici e danni del test PSA come test di screening
In numeri: i benefici e danni del test PSA come test di screening
Costo-efficacia dello screening
Stime dei costi del PSA come test di screening
Perché non c’è un programma di screening organizzato per il tumore della prostata
Posizione di alcune società scientifiche italiane e internazionali
Il tumore della prostata
Cosa è la prostata
Il tumore della prostata
Trovare il tumore della prostata: esami diagnostici
Trattare il tumore della prostata
La giuria di cittadini
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Cosa è una giuria di cittadini?
Perché i cittadini sono chiamati a deliberare su questo tema?
Quale è il ruolo della giuria?
Come verrà diffusa la deliberazione
Per saperne di più
Quali sono i programmi di screening organizzati in Italia
Glossario
Fonti e link utili
Il progetto: i comitati
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IL PROGETTO PER PUNTI
COSA E’?
Un progetto di ricerca sviluppato per chiedere a un gruppo di cittadini di deliberare, in nome della
collettività, su un intervento medico dibattuto.
L’intervento è l’uso del test PSA (Antigene Prostatico Specifico) per lo screening individuale per il
tumore della prostata. Per poter deliberare, il gruppo di cittadini riceve informazioni in diversi
momenti.
PERCHE’ SI FA?
L’obiettivo generale è favorire lo sviluppo di strumenti e metodi di coinvolgimento rivolti alla
comunità, attraverso lo strumento Giurie di cittadini.
L’idea di base è che le decisioni sugli interventi medici che hanno natura collettiva e ricadute sulla
comunità, oltre che sui singoli, debbano essere condivise con i cittadini, messi nella condizione di
poter decidere grazie ad informazioni trasparenti e complete.
COSA E’ UNA GIURIA DI CITTADINI?
Un gruppo di cittadini che, dopo aver ricevuto informazioni chiare, trasparenti ed esaurienti su un
argomento, delibera in considerazione dell’interesse collettivo su un tema di interesse pubblico.
CHI LO PROMUOVE?
Il progetto PartecipaSalute - coordinato dall’IRCCS-Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario
Negri, con il Centro Cochrane Italiano e l’agenzia di editoria scientifica Zadig - e l’Agenzia
Nazionale per i Servizi Sanitari Regionali (Agenas).
Grazie alla collaborazione dell’AUSL Modena, Laboratorio Cittadino Competente, Sistema
Comunicazione e Marketing Sociale, la giuria è organizzata a Modena.
QUALI SONO LE TAPPE?
1. la domanda principale e le sottodomande a cui la giuria dovrà rispondere vengono definite dai
comitati del progetto, composti da ricercatori, esperti di comunicazione, operatori del sistema
sanitario, medici, rappresentanti di società scientifiche, rappresentanti di pazienti e cittadini
2. i giurati sono stati scelti tra le persone che hanno collaborato con il Laboratorio Cittadino
Competente di Modena
3. il materiale informativo per la giuria è stato discusso tra i comitati del progetto e inviato ai
partecipanti alla giuria due settimane prima dell’incontro di deliberazione
4. saranno dedicati due giorni al confronto con gli esperti e alla deliberazione. I partecipanti alla
giuria incontreranno un gruppo di specialisti che presenteranno posizioni pro e contro l’uso del test
PSA per lo screening individuale. Dopo questo confronto, i partecipanti si riuniranno per discutere
e deliberare, con un facilitatore
5. a partire dalle risposte deliberate, i partecipanti alla giuria scriveranno il documento con le
motivazioni della deliberazione
6. la deliberazione avrà la massima diffusione attraverso i siti degli enti coinvolti, un convegno
rivolto a operatori e decisori sanitari, la pubblicazione su riviste scientifiche, divulgative e su
mezzi di comunicazione. Il progetto non è parte di un percorso istituzionale di decisione, per
questo l’impatto della deliberazione dipenderà dalla risonanza che enti, società scientifiche,
associazioni di pazienti e cittadini riusciranno a dare. Gli enti coinvolti saranno invitati a
diffondere la deliberazione e a prenderla in considerazione nei loro ambiti decisionali
QUANTO DURA? Il progetto dura un anno, è iniziato a dicembre 2012.
CHI LO FINANZIA? Il progetto ha vinto un bando dell’Agenzia Nazionale per i Servizi Sanitari
Regionali.
4
LA DOMANDA PER LA GIURIA
Il Servizio Sanitario deve sconsigliare o consigliare il PSA come test di
screening individuale per il tumore della prostata in uomini di 55-69anni?
Con quali iniziative il Servizio Sanitario deve sconsigliare o
consigliare:
raccomandazioni,
linee
guida,
campagne
di
sensibilizzazione, brochure informative, disincentivi o incentivi, altro?
(una o più delle opzioni indicate, o altre non indicate, con motivazioni che
possono comprendere raccomandazioni su modalità, limitazioni per età ...)
A chi devono essere rivolte le iniziative del Servizio Sanitario: medici
di famiglia, specialisti, associazioni di pazienti o cittadini, pubblico
generale?
(una o più delle opzioni indicate, o altre non indicate, con motivazioni che
possono comprendere raccomandazioni su modalità, limitazioni per età …)
Quale informazione il Servizio Sanitario deve dare sul PSA come test
di screening e a chi la deve rivolgere?
(elenco dei nodi critici su cui si ritiene necessaria una informazione da
parte del Servizio Sanitario ed elenco dei destinatari di tale informazione)
Quali garanzie di qualità e indipendenza da interessi commerciali o di
categoria devono avere le iniziative e l'informazione del Servizio
Sanitario?
(risposta alla domanda secondaria: aperta)
5
IL TEST PSA per lo screening del tumore della prostata
Cosa è il test PSA
E’ un esame del sangue che misura il livello di PSA – cioè l’antigene prostatico specifico. Il
PSA è una proteina prodotta dalla ghiandola prostata insieme al liquido seminale. La sua
funzione è di sciogliere il coagulo seminale permettendo agli spermatozoi di muoversi verso
l’ovulo femminile.
Perché si fa
Il test PSA viene di solito usato dal medico nella pratica quotidiana come esame di diagnosi
precoce per trovare il tumore della prostata.
Il dosaggio del PSA viene inoltre fatto in presenza di sintomi, non a fine di screening, come
esame per definire lo stadio del tumore della prostata, nel controllo periodico del tumore della
prostata dopo l’intervento o un trattamento palliativo.
Qual è il valore normale di PSA
Non c’è accordo tra gli esperti sul valore da considerare normale. Varia con l’età ed è più alto
nelle persone anziane, quando la prostata si ingrandisce anche senza che ci sia nessun tumore. In
generale si considera anormale un PSA che supera il valore di 4 ng/ml (nanogrammi per
millilitro), ma alcuni considerano anormali valori superiori a 2,5 o a 3 ng/ml.
Se il test suggerisce la possibilità di un tumore della prostata, il medico può richiedere ulteriori
esami di approfondimento, per esempio un’ecografia e/o una biopsia prostatica .
Di solito il livello di PSA nel sangue è basso, ma molte condizioni possono alzarlo:
• età della persona
• infezioni genito-urinarie
• esercizio fisico
• iperplasia prostatica benigna, cioè aumento delle dimensioni della prostata
• tumore della prostata
E’ un test accurato? Falsi positivi, falsi negativi, valore predittivo
Come tutti i test, anche questo ha dei limiti: l’accuratezza nel trovare i tumori della prostata non
è ottimale.
Ci sono infatti persone con un alto livello di PSA che non hanno in realtà un tumore della
prostata. Questi casi si chiamano falsi positivi: il test PSA li riconosce come possibili tumori
(casi positivi), ma in realtà esami successivi di approfondimento (per es. ecografia o biopsia)
mostrano che non lo sono.
Può anche accadere che chi ha un tumore della prostata non abbia alti livelli di PSA. Si parla in
questo casi di falsi negativi: il test PSA non li riconosce come tumori (i livelli sono bassi),
quando in realtà lo sono e vengono trovati con esami successivi, nel tempo.
Perché un esame sia usato per la diagnosi precoce deve avere un buon valore predittivo, cioè
avere la capacità di trovare i casi di tumore ed escludere i casi in cui il tumore non c’è.
La diffusione del PSA in Italia
• L’uso del PSA ha avuto una grande diffusione in Italia, come in altri Paesi.
• Una indagine riferita agli anni 2000-2002 ha mostrato un uso del PSA nel 31% della
popolazione maschile di età maggiore ai 18 anni.
• Una indagine riferita agli anni 2005-2008 ha mostrato un uso del PSA in aumento nella
popolazione maschile di età maggiore ai 50 anni: dal 43% nel 2005, al 46% nel 2008.
• Una quota consistente di soggetti sopra i 70 anni eseguono un PSA ogni due anni a fini
preventivi. In tali fasce di età, data la limitata attesa di vita, tale esame è sostanzialmente privo di
significato in termini di benefici, mentre espone i pazienti ai rischi della diagnosi e del
trattamento.
Fonte: Osservatorio nazionale screening (ONS)
6
Il test PSA per LO SCREENING DEL TUMORE DELLA PROSTATA
Cosa è uno screening
E’ un intervento che mira a cercare una malattia, in questo caso un tumore, prima che si sia
manifestata con sintomi, in modo da ridurre il rischio di morire per questa malattia.
Prima è sempre meglio?
• Non è sempre un bene trovare prima i tumori, perché non è detto che trovarli prima permetta
di vivere più a lungo e meglio, rispetto a non trovarli
• Esistono tumori che si sviluppano lentamente e non darebbero segno di sé per tutto il corso
della vita: la persona in questi casi morirebbe per altra causa, senza sapere di avere un tumore,
senza sottoporsi a trattamenti e subire eventuali effetti avversi. Trovare prima un tumore in
questo caso si definisce sovra-diagnosi, diagnosi considerate in eccesso perché inutili.
• Per alcuni tumori non esiste una terapia efficace, che diminuisca la mortalità, che aumenti gli
anni di vita di qualità: in questi casi sapere presto di avere il tumore non porta a benefici, ma
può causare ansia, disturbi psicologici, danni associati a esami diagnostici e terapie.
Scenario: nessuno screening
La persona si rivolge al medico con
dei sintomi, il medico prescrive gli
esami per verificare l’eventuale
presenza del tumore. Se il tumore
viene trovato (diagnosi clinica),
vengono fatti i trattamenti. Dalla
diagnosi alla morte, la persona ha
coscienza della malattia ed è soggetta
agli effetti dei trattamenti.
Scenario: screening inutile
In assenza di sintomi, la persona viene
sottoposta
a
esami
periodici
(screening). In caso venga trovato il
tumore, vengono fatti i trattamenti.
Rispetto alla diagnosi clinica – che
avviene quando ci sono i sintomi – si sa
prima di avere la malattia e quindi si
anticipano i trattamenti. L’anticipazione
è però inutile, perché non si vive di più.
Accade per esempio con tumori a lenta
progressione, che si sviluppano così
lentamente da non causare la morte: si
muore per altra causa.
Coscienza di malattia,
effetti del trattamento
diagnosi
clinica
nessuno
screening
morte per
qualsiasi causa
Coscienza di malattia, effetti del trattamento
inizio
screening
diagnosi
screening
morte per altra
causa
Coscienza di malattia, effetti del trattamento
Scenario: screening utile
In assenza di sintomi, la persona viene
sottoposta
a
esami
periodici
(screening). In caso venga trovato il
tumore, vengono fatti i trattamenti.
Rispetto alla diagnosi clinica – che
avviene quando ci sono i sintomi – si
sa prima di avere la malattia e si
anticipano i trattamenti. L’anticipazione
è utile perché permette di vivere più a
lungo.
inizio
screening
morte
ritardata
diagnosi
screening
Fonte: Stefano Ciatto, Gruppo italiano screening mammografico.
7
Lo screening organizzato e la diagnosi precoce individuale
A seconda di chi decide lo screening, degli obiettivi, delle persone a cui si rivolge, delle modalità
con cui le persone vengono coinvolte a partecipare, lo screening può essere organizzato o
opportunistico (diagnosi precoce individuale).
Screening organizzato: è un intervento di sanità pubblica proposto con un invito personalizzato a
una popolazione sana (cioè una popolazione che non ha sintomi della malattia) identificata di solito
in base all’età, con precise indicazioni sul test da utilizzare, sulla sua periodicità, sugli
approfondimenti diagnostici e sulla terapia dei casi diagnosticati. E’ una scelta di salute pubblica
che coinvolge la collettività. Prevede un’azione diretta da parte del Servizio Sanitario Nazionale,
quindi rappresenta il modello più spesso adottato nelle nazioni con un servizio sanitario pubblico. In
questo caso è il sistema sanitario nazionale ad assumere l’iniziativa con l’obiettivo di offrire
gratuitamente a tutti gli assistiti le pratiche che la ricerca clinica ha dimostrato essere capaci di
migliorare in maniera significativa lo stato di salute della popolazione. In Italia esistono diversi
programmi di screening organizzati (per es. tumore del seno, colon retto, cervice uterina - vedi Per
saperne di più, a pagina 26).
Non esistono screening organizzati con test PSA per il tumore della prostata, vedasi “Perché non c’è
un programma di screening organizzato per il tumore della prostata?” a pagina 18.
Quali condizioni consentono di attuare un programma di screening organizzato?
• la malattia che si vuole identificare è un problema di salute pubblica che coinvolge molte
persone;
• esistono lesioni pre-cancerose e/o stadi precoci della malattia che si possono diagnosticare;
• il trattamento effettuato durante lo stadio precoce della malattia comporta vantaggi (diminuzione
di mortalità e/o di nuovi casi) rispetto al trattamento in uno stadio più tardivo;
• il test per lo screening deve essere validato e con livelli soglia (cut-off) ben definiti
• il test per lo screening è ripetibile, innocuo, facile da eseguire, di basso costo, con un buon valore
predittivo;
• esistono strutture sanitarie qualificate in grado di effettuare la diagnosi e la terapia.
Diagnosi precoce individuale, o screening opportunistico, in questo progetto definito come
“screening individuale”: a ciascuna persona che si reca dal proprio medico per un qualsiasi
intervento sanitario viene raccomandato di eseguire un test in base al proprio rischio individuale
(per es. l’età). Non è uno screening di popolazione, cioè non riguarda tutte le persone sane (senza
sintomi della malattia) invitate in modo attivo a seguire un programma organizzato e definito, ma è
un intervento che coinvolge comunque la collettività, perché viene applicato in modo routinario a
un gruppo di persone che si rivolge al medico. Questo tipo di screening rappresenta il modello
tipico dei Paesi senza un servizio sanitario pubblico (per esempio gli Stati Uniti) dove ogni attività –
preventiva, diagnostica o terapeutica – è demandata al rapporto medico-paziente e alla posizione
assicurativa del singolo cittadino.
Cosa occorre considerare?
La raccomandazione di fare uno screening (che sia organizzato o di diagnosi precoce individuale) è
lecita solo quando ne sia dimostrata l’efficacia, cioè sia dimostrato che riduce la mortalità per quel
tumore, e quando il bilancio tra benefici e danni è favorevole.
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I benefici del test PSA come test di screening: riduzione della mortalità
In breve
Dagli studi disponibili si può concludere che, se esiste un beneficio del test PSA in termini di
riduzione di mortalità, è un beneficio piccolo.
Lo screening di un tumore è efficace se riduce la mortalità. I risultati dei due migliori studi clinici
randomizzati disponibili sull’efficacia del test PSA per lo screening del tumore della prostata (uno
americano, l’altro europeo) sono discordanti.
Secondo lo studio europeo il test PSA riduce la mortalità per tumore della prostata, anche se di
poco, secondo lo studio americano no.
I due studi di migliore
qualità danno risultati
discordanti
Studio
Qualità
europeo
buona
Benefici
Riduzione mortalità
per tumore prostata
americano buona
Per approfondire
I benefici nei due studi
Secondo lo studio europeo fare il test PSA in uomini dai 55 ai 69 anni di età riduce la mortalità per
tumore della prostata del 21%. Durante un periodo di follow up di 11 anni, 1.055 uomini devono
essere sottoposti a screening e 37 persone in più devono essere trattate per risparmiare 1 morte per
tumore della prostata.
Secondo lo studio americano, fare il test PSA per lo screening del tumore della prostata non riduce
la mortalità. A 13 anni (periodo di follow up) non c’è differenza statisticamente significativa tra il
gruppo sottoposto a screening e il gruppo di controllo. Anzi, è stato mostrato un aumento tendenziale
(del 9%) di mortalità per tumore della prostata nel gruppo con offerta di screening.
Perché i due studi danno risultati discordanti?
Quali sono le differenze fra questi due studi che potrebbero spiegare la differenza di risultato?
Lo studio americano rispetto all’europeo ha:
• diverso protocollo: il disegno dello studio americano è diverso da quello europeo per intervello
di tempo tra un test di screening e l’altro, livelli soglia di PSA considerati nella norma [ queste
differenze potrebbero avere un effetto sui risultati]
• meno persone coinvolte nello studio [minore numerosità più bassa potenza statistica. La
potenza statistica è la capacità di uno studio di vedere una differenza tra gruppo trattato e gruppo
di controllo quando la differenza esiste effettivamente]
• una popolazione a minor rischio di tumore della prostata in quanto molti avevano fatto un PSA
prima di iniziare lo studio [ più bassa potenza statistica]
9
•
•
i soggetti positivi al PSA venivano affidati al medico di riferimento, che in meno della metà dei
casi ha poi eseguito la biopsia prostatica. Al contrario, nello studio europeo più dell’80% dei
soggetti positivi ha effettuato effettivamente la biopsia [ minore appropriatezza dello studio
americano].
contaminazione molto forte del gruppo di controllo. Dai dati riportati dagli stessi autori
americani risulta che quasi il 75% del gruppo di controllo aveva effettuato almeno un test del
PSA nel periodo in studio contro il 95% del gruppo in studio. Il gruppo di controllo aveva
effettuato in media nei 6 anni 2,7 test del PSA contro 5,0 nel gruppo in studio [ il contrasto fra
i due gruppi è molto affievolito perché molte persone nel gruppo di controllo avevano fatto il test
PSA. Quindi era più difficile vedere se c’erano delle differenze tra i due gruppi].
Dubbi sui motivi dei risultati discordanti tra studio americano ed europeo
Restano tuttavia dubbi rispetto all’interpretazione sopra riportata. I motivi indicati avrebbero
giustificato una riduzione di mortalità per tumore della prostata nel gruppo sottoposto a screening,
anche se di entità non sufficiente a raggiungere la significatività statistica.
Sono invece incoerenti rispetto all’aumento effettivamente rilevato di mortalità per tumore della
prostata (anche se l’assenza di significatività statistica lascia aperta una discreta probabilità che tale
paradossale risultato sia dovuto al caso).
Cosa significa che uno studio è di buona qualità?
Esiste un metodo per valutare la qualità degli studi, a seconda dell’argomento in studio
(farmaco, esame di diagnosi, screening…). Gli studi di buona qualità devono
coinvolgere un numero sufficientemente ampio di persone, ridurre al minimo il rischio
di errori e di fattori che possono influenzare i risultati, essere trasparenti sui metodi
usati, riportare i risultati su quanto all’inizio si è dichiarato di voler studiare. Queste
caratteristiche vengono valutate in base all’obiettivo dello studio e al tipo di malattia o
condizione studiata. Le revisioni sistematiche, che valutano tutti gli studi disponibili su
un argomento, ne valutano anche la qualità.
Cosa è uno studio clinico randomizzato. E’ uno studio che permette di valutare l'efficacia di
un trattamento (farmaco, esame di diagnosi, screening…) in una determinata popolazione. Ha le
seguenti caratteristiche:
• il gruppo che riceve il trattamento in studio viene confrontato con un gruppo di controllo;
• i partecipanti allo studio vengono assegnati in modo casuale (randomizzato) a ricevere il
trattamento in studio o il trattamento di controllo. L’assegnazione casuale permette di
ottenere gruppi omogenei da confrontare. Questo aumenta la probabilità che i due gruppi
siano simili in partenza e che eventuali differenze nei risultati dipendano solo dal tipo di
trattamento assegnato.
10
I danni del test PSA come test di screening: falsi positivi, falsi negativi,
sovra-diagnosi, sovra- trattamento
In breve
Dagli studi disponibili risulta che:
• una percentuale di test PSA positivi risultano falsi positivi, cioè persone con alti livelli di PSA
(riconosciuti come tumori dal test) risultano in realtà non avere un tumore a esami successivi di
approfondimento (per es. ecografia o biopsia ). Si parla in questi casi di falsi positivi, con
possibili conseguenze di ansia e a danni associati a esami di approfondimento (infezioni,
sanguinamento, dolore);
• una percentuale di test PSA negativi risultano falsi negativi, cioè persone che hanno livelli di PSA
entro la norma (test negativo) risultano invece, a esami successivi, avere un tumore della prostata;
• una percentuale di tumori rilevati con il PSA sono da considerarsi sovra-diagnosi, cioè diagnosi
inutili perché non portano a un aumento reale degli anni di vita;
• i trattamenti per tumore dalla prostata possono portare a complicazioni, incluse disfunzioni
urinarie, sessuali e intestinali, e questo sia sulle diagnosi utili sia su quelle inutili (per es. di tumori
a lenta crescita).
Per approfondire
Sovra-diagnosi: diagnosi eccessive perché inutili.
Esistono tumori che si sviluppano molto lentamente e non danno segno di sé per tutto il corso della
vita: la persona in questi casi muore per una causa diversa dal tumore, senza aver mai saputo di avere
un tumore. Molti tumori della prostata sono di questo tipo.
Cercare e trovare tumori di questo tipo si definisce sovra-diagnosi, cioè significa produrre diagnosi
eccessive perché inutili: senza la diagnosi la persona sarebbe comunque vissuta per lo stesso numero di
anni, senza sapere di avere un tumore, senza doversi sottoporre a trattamenti che possono portare a
danni. La sovra-diagnosi del test PSA è molto alta, va dal 25 all’80% a seconda degli studi (da:
Osservatorio Nazionale Screening). Significa che su 100 casi diagnosticati, un buon numero (da 25 a
80 a seconda degli studi) è costituito da tumori che non avrebbero mai dato segno di sé.
Va sottolineato che la sovra-diagnosi non è dimostrabile sul singolo individuo, ma solo con metodi
statistici a livello di gruppi numerosi di persone.
Sovra-trattamento: trattamenti inutili. La sovra-diagnosi porta con sé il sovra-trattamento: trattare
casi di tumore che non avrebbero mai dato segno di sé per tutta la vita, senza aumentare gli anni di vita
alla persona sottoposta al trattamento, sottopone la persona ai danni dei trattamenti, senza benefici.
Essendo impossibile distinguere i tumori sovra-diagnosticati dagli altri, a tutti i tumori trovati allo
screening viene proposto il trattamento, che è spesso accompagnato da effetti avversi (come
disfunzione erettile, incontinenza urinaria, infezioni) e con un forte impatto sulla qualità della vita.
Anticipazione della diagnosi: quando contare gli anni di vita può essere fuorviante
Il test PSA permette di trovare un maggior numero di tumori della prostata in stadio precoce e porta a
un aumento medio della sopravvivenza, cioè degli anni di vita dal momento della diagnosi alla morte.
Questo aumento però è innanzitutto una conseguenza dell’anticipazione diagnostica, cioè del fatto che
si inizia prima a contare gli anni di malattia rispetto a una diagnosi in seguito a sintomi, ma non si
sposta in là il momento della morte. In definitiva non c’è un reale aumento degli anni di vita, ma si
comincia prima a contare il periodo che va dalla diagnosi alla morte.
Quindi non va considerato di per sé un segno di efficacia dello screening.
11
COSA DICONO LE REVISIONI della letteratura: i benefici e i danni del PSA
come test di screening
Gli studi disponibili sullo screening per il tumore della prostata con PSA sono stati valutati da
due recenti revisioni sistematiche: una condotta dalla US Preventive Task Force, l’altra dalla
Cochrane Collaboration, gruppo indipendente internazionale di ricercatori che produce revisioni
sistematiche.
Cosa è una revisione sistematica. E’ una valutazione rigorosa di tutti gli
studi disponibili su un argomento. Gli autori devono esplicitare gli obiettivi
della revisione, la metodologia per rintracciare gli studi, i criteri per decidere
quale tipo di studi considerare, gli esiti considerati, come viene valutata la
qualità degli studi. In genere una revisione compie un'analisi descrittiva della
qualità e della rilevanza degli studi. Quando si procede anche a una sintesi
quantitativa dei risultati dei singoli studi si parla di "metanalisi”.
In genere, una revisione sistematica degli studi è più affidabile di un singolo
studio.
Le revisioni hanno conclusioni parzialmente diverse sulla riduzione di mortalità per tumore della
prostata.
La revisione Cochrane combina i dati di cinque studi clinici randomizzati con oltre 340.000
partecipanti e mostra che lo screening per il tumore della prostata non riduce la mortalità specifica per
questo tumore, e porta a una forte sovra-diagnosi e conseguente sovra-trattamento
Dalla revisione:
• gli studi disponibili sono molto diversi, per questo motivo analizzare insieme i dati di questi studi
potrebbe essere considerato non appropriato
• se si considerano i singoli studi: 4 su 5 mostrano che non c’è una riduzione della mortalità per
tumore della prostata
• i due studi di migliore qualità metodologica (europeo e americano) danno risultati discordanti
• combinando insieme i dati di questi due studi risulta che lo screening per il tumore della prostata
non riduce la mortalità per questo tumore
• i danni associati allo screening suggeriscono che qualsiasi eventuale beneficio a 11 anni non
sarebbe vantaggioso rispetto ai danni, che si verificano nel breve termine e possono persistere nel
tempo.
La revisione sistematica US Preventive Task Force mostra che lo screening con PSA identifica più
tumori della prostata, porta a una piccola o nulla riduzione della mortalità per tumore della prostata
dopo 10 anni, porta danni associati ai risultati falsi positivi del test, a sovra-diagnosi e sovratrattamento
Dalla revisione:
• i due più grandi studi inclusi (europeo e americano) danno risultati discordanti tra loro
• gli intervalli ottimali in cui condurre un eventuale screening con PSA e i valori soglia di PSA
rimangono incerti
• studi sugli effetti dei trattamenti aiuterebbero a supportare decisioni informate rispetto allo
screening con PSA
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RIEPILOGO: i benefici e i danni del test PSA come test di screening
Benefici
Danni
Riduzione mortalità falsi
positivi
tumore prostata
discordanza
sovradiagnosi
sovratrattamento
Esami di
approfondimento:
ecografia prostatica
transrettale , biopsia
Trattamenti
infezione,
sanguinamento, dolore,
difficoltà urinarie
infezione,
disfunzione
erettile ,
incontinenza urinaria
Benefici del test PSA
Dagli studi disponibili risulta che usare il test PSA come test di screening per il tumore della prostata
riduce la mortalità di poco (studio europeo: riduzione nella fascia di età 55-69 anni) o per nulla (studio
americano).
Danni del test PSA
Essendo il tumore della prostata spesso un tumore silente e a lenta progressione, trovare prima questo
tumore spesso non porta a vantaggi, ma significa trovare più casi di tumore che non avrebbero mai
dato segno di sé (sovra-diagnosi).
L’uso del PSA è molto dibattuto così come le implicazioni dei risultati falsi negativi e falsi positivi che
il test porta con sé.
Una volta trovato il tumore, i trattamenti successivi, come radioterapia o prostatectomia – rimozione
chirurgica della prostata – possono portare danni quali impotenza e incontinenza urinaria. Il sovratrattamento di questi tumori – che lasciati a sé sarebbero silenti – è anch’esso un danno.
Ulteriori studi sono necessari per definire: i costi di un eventuale screening e gli effetti sulla qualità
della vita (sono disponibili pochi studi); gli intervalli ottimali in cui condurre un eventuale screening e
i valori soglia di PSA per evitare esami inutili e dannosi; test che permettano di distinguere i tumori a
decorso lento, che non darebbero segno di sé durante la vita, da quelli aggressivi.
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IN NUMERI: i benefici e i danni del PSA come test di screening
120 *
no tumore
230
PSA
positivo
1.000
Test PSA
230
biopsie
76 complicanze tra cui:
dolore
febbre
sanguinamento
infezioni
incontinenza urinaria
temporanea
11
nessun
trattamento
(osservazione)
2 ricoveri in ospedale
152 nessuna complicanza
770
PSA
negativo
110
sì tumore
99
trattamento:
-prostatectomia
-radioterapia
-terapia ormonale
2.000 uomini
di età 55-69 anni
50 hanno
complicanze, tra cui:
1: trombosi venosa
profonda o embolia
polmonare
2: disturbi
cardiovascolari gravi
18: incontinenza
urinaria
29: disfunzione
erettile
1 morirà per
complicanze legate
al trattamento
995-996
vivi
massimo
1 vita
salvata
grazie allo
screening
48 nessuna
complicanza
1.000 senza
Test PSA
995 vivi
Dopo 10 anni di osservazione
Fonte: raccomandazioni della US Preventive Task Force (USPTF) - gruppo indipendente statunitense composto da esperti in prevenzione e medicina basata sulle
prove, che valuta studi scientifici su argomenti come gli screening, producendo revisioni sistematiche e raccomandazioni per i sistemi sanitari.
I dati sono frutto di stime e possono quindi avere qualche imprecisione (USPTF). Test PSA effettuato ogni 1-4 anni.
*A seguito della biopsia, 120 persone che avevano test PSA positivo sono risultati falsi positivi, cioè senza tumore della prostata.
14
COSTO-EFFICACIA DELLO SCREENING
Uno dei modi per valutare se si sta facendo un buon uso delle risorse (good value for money) è quello
di esprimere i benefici clinici rapportati agli aspetti economici. Gli economisti chiamano questo tipo di
analisi “valutazione economica”, che esprime il rapporto fra le differenze dei costi e le differenze
dell’efficacia di un nuovo intervento rispetto a quello standard.
I due studi economici esistenti sullo screening con PSA1 sono concordi nel definire questo intervento
non costo efficace. In sintesi significa che sull’intera popolazione i costi legati al processo che si avvia
una volta fatto il test PSA di screening (dovuti a biopsie, trattamenti, eventuali danni) superano i
benefici, quantificati economicamente.
Infatti:
• Lo screening porta con sé i costi elevati dei cosiddetti “falsi positivi”, che devono fare esami
successivi di approfondimento. A questo si aggiunge il sovra-trattamento, e quindi un certo
numero di trattamenti inutili che a volte si accompagnano anche ad effetti avversi (come
disfunzione erettile, incontinenza urinaria, infezioni). Questi hanno comunque un costo dal punto
di vista sanitario a carico del Servizio Sanitario Nazionale o a carico del cittadino. Senza contare i
costi legati al peggioramento della qualità della vita qualora si verifichino i danni descritti prima.
• Se consideriamo l’efficacia (riduzione della mortalità), dagli studi disponibili che sono stati usati
nelle valutazioni economiche pubblicate, se un beneficio legato allo screening con test PSA c’è, è
comunque piccolo e questo contribuisce ad avere un rapporto costo-efficacia molto elevato: costi
alti, efficacia piccola.
Quindi possiamo, con un grado di certezza elevato, affermare che dal punto di vista economico questo
intervento non appare un “buon investimento”.
Le risorse economiche non sono infinite ed è quindi corretto porsi il problema di utilizzare al meglio
quelle a disposizione, partendo dalla valutazione del costo-opportunità di un intervento, ossia il valore
della migliore alternativa che si può ottenere investendo le stesse risorse in altro modo.
1
Shteynshlyuger A, Andriole GL Cost-effectiveness of prostate specific antigen screening in the United States:
extrapolating from the European study of screening for prostate cancer The Journal of Urology 185: 828-832
2011.
Heijnsdijk EAM der Kinderen A, Wever EM, et al Overdetection, overtreatment and costs in prostate-specific
antigen screening for prostate cancer British Journal of Cancer (2009) 101, 1833–1838.
15
Stime dei costi del PSA come test di screening
I costi riportati nella figura affianco sono stime e vanno letti considerando che sono frutto di una
selezione di alcune voci. Si è deciso di essere più conservativi possibile, cioè di considerare i costi più
bassi, le complicanze più facilmente quantificabili. Non sono stati calcolati i costi indiretti, ad esempio
giornate di lavoro perse.
Ricoveri e complicanze
Le stime dei costi di ricoveri e complicanze sono state calcolate in base alle tariffe DRG.
Con DRG (acronimo di Diagnosis Related Groups, ovvero Raggruppamenti Omogenei di
Diagnosi) si indica il sistema di retribuzione degli ospedali per l'attività di cura. Gli interventi
vengono retribuiti non più «a piè di lista», cioè in base alle giornate di degenza, ma «a
prestazione». In base ad una stima predefinita del costo.
Riguardo alle complicanze a seguito del trattamento, sono stati stimati solo i costi di trombosi venosa
profonda o embolia e disturbi cardiovascolari gravi (n. 3 complicanze, si veda lo schema).
Incontinenza urinaria e disfunzione erettile sono stati considerati difficilmente quantificabili e quindi
non sono stati calcolati.
E’ quindi probabile che i costi reali siano maggiori rispetto a quanto riportato in questa valutazione.
Trattamenti
Le stime dei costi dei trattamenti sono state riprese dal NICE (National Institute for Health and Care
Excellence, ente inglese che produce linee guida in Gran Bretagna) - e considerati validi anche nel
contesto italiano.
Valutazione economica
Test PSA
Biopsia
Complicanze
dopo biopsia
Ricovero dopo biopsia
Trattamento
Complicanze
dopo trattamento
COSTI TOTALI
15.000
11.500
3.800
20.000
1.485.000
15.000
1.550.300
per una vita salvata^
^ Qui viene preso in considerazione il miglior scenario possibile, cioè che il test PSA come screening salvi una
vita. Come si è visto prima, alcuni studi sostengono che il test PSA come screening non salva nessuna vita.
Per calcolare i costi per ogni anno di vita salvato, consideriamo un uomo di 55 anni che si sottopone a
test PSA e che grazie al test non muore per tumore della prostata. Gli anni di vita futura di questo
uomo sono attribuibili (in teoria) al test PSA. Se ipotizziamo che un uomo vive in media 75 anni,
allora 20 anni di vita (75- 55) di questo uomo sarebbero salvati. Quindi:
1.550.300 euro (per una vita salvata): 20 anni (di vita) = 77.515 euro per anno di vita salvato
Un intervento è considerato costo-efficace se costa massimo 50 mila € per anno di vita salvato, questo
intervento quindi non è costo efficace.
16
Stime dei costi del PSA come test di screening
Fonte dei dati: US Preventive Task Force (USPTF)
50 € a complicanza:
3.800 € totali
50 € a biopsia:
11. 500 € totali
15 € x test PSA:
15.000 € totali
230
PSA
positivo
1.000
Test PSA
120
no tumore
230
biopsie
76 complicanze tra cui:
dolore
febbre
sanguinamento
infezioni
incontinenza urinaria
temporanea
considerate solo
3 complicanze (trombosi,
disturbi cardiovascolari)
5 mila € ciascuna:
15 mila € totali
11
nessun
trattamento
(osservazione)
2 ricoveri in ospedale
152 nessuna complicanza
770
PSA
negativo
110
sì tumore
10.000 € a
ricovero:
20.000 € totali
99
trattamento:
-prostatectomia
-radioterapia
-terapia ormonale
2.000 uomini
di età 55-69 anni
15mila € per paziente:
1.485.000 € totali
50 hanno
complicanze, tra cui:
1: trombosi venosa
profonda o embolia
polmonare
2: disturbi
cardiovascolari gravi
18: incontinenza
urinaria
29: disfunzione
erettile
1 morirà per
complicanze legate
al trattamento
995-996
vivi
massimo
1 vita
salvata
grazie allo
screening
48 nessuna
complicanza
1.000 senza
Test PSA
995 vivi
17
Dopo 10 anni di osservazione
Perché non c’è un programma di screening organizzato per il tumore della prostata?
Perché i benefici sono controversi e il bilancio benefici-danni è sfavorevole, considerando gli studi
disponibili. In assenza di sintomi o indicazioni di tumore viene in genere proposto come esame di
diagnosi precoce.
Cosa dice l’Osservatorio nazionale screening, quali indicazioni dà al Ministero della salute
Cosa è l’Osservatorio nazionale screening (ONS): è uno strumento tecnico a supporto delle
Regioni per l’attuazione di programmi di screening, e del Ministero della salute per la
definizione di: modalità operative, monitoraggio e valutazione di programmi di screening.
Lo screening di popolazione con PSA non è raccomandato per il rapporto che, allo stato delle
conoscenze, esiste fra benefici ed effetti negativi. Questi ultimi sono molto importanti sul piano della
sovra-diagnosi e del sovra-trattamento. Dovrebbero essere istituite misure per regolamentare l’uso
spontaneo del test PSA, che si rileva essere molto diffuso. Si raccomanda di non utilizzare, a scopo
preventivo, il test del PSA sopra i 70 anni; si sottolinea il dovere di informare correttamente sui
possibili benefici ma anche sui possibili danni le persone che spontaneamente richiedono un esame del
PSA. Come conseguenza dei punti precedenti, si raccomanda di non operare campagne di massa per lo
screening prostatico e di togliere il PSA da ogni routine diagnostica (come esami di idoneità lavorativa
ed esami per i donatori del sangue). Inoltre vista la diffusione dell’utilizzo spontaneo del PSA,
specialmente in età molto anziane, si raccomanda che le autorità sanitarie regionali adottino
provvedimenti per: limitare attivamente l’uso a scopo preventivo del PSA nelle persone sopra i 70
anni, cioè in quelle fasce di età dove ci sono molti indizi di non efficacia, mentre permane la rilevanza
del danno; predisporre strumenti per una comunicazione efficace per le fasce di età più giovani, per
facilitare una scelta consapevole di ricorso al test.
Fonte: Documento di indirizzo sullo screening per il cancro della prostata Ministero della Salute, Piano
nazionale della prevenzione 2010-2012, disponibile a: http://www.osservatorionazionalescreening.it/
18
Riprendendo i punti controversi sullo screening per il tumore della prostata:
• Il tumore della prostata è un problema di salute rilevante
• Il vantaggio di effettuare esami diagnostici e trattamenti è tuttora incerto, l’uso del PSA è molto
dibattuto
•
• L’introduzione del PSA ha aumentato di molto il rischio di ricevere una diagnosi di tumore alla
prostata nel corso della vita
• Una sostanziale proporzione di tumori rilevati con il PSA sono da considerarsi sovra-diagnosi perché
non causerebbero problemi clinici nel corso della vita di un uomo
• Non si è in grado di distinguere tra tumori a lenta progressione, che non darebbero mai segno di sé
durante la vita di una persona, e tumori clinicamente rilevanti
• Una percentuale di tumori trovati con PSA risultano falsi positivi, cioè non vengono confermati come
tumori a successivi esami di diagnosi
• Due recenti revisioni sistematiche concludono che lo screening con test PSA non riduce la mortalità
per tumore della prostata, o la riduce di poco
• I trattamenti per tumore prostatico possono portare a complicazioni, incluse disfunzioni urinarie,
sessuali e intestinali
• Gli uomini che richiedono o a cui viene proposto dal medico lo screening del carcinoma prostatico
devono essere informati circa i possibili danni/benefici dello screening e dei trattamenti relativi
19
Posizione di alcuni enti e società scientifiche italiane e internazionali sull’uso del test PSA
per lo screening del tumore della prostata
ENTE
US Preventive
Task Force
2012
Haute Autorité de
Santé Francia 2012
National Screening
Committee UK
2010
SOCIETÀ
SCIENTIFICA
RACCOMANDAZIONI
Il test PSA non deve essere usato per lo screening del tumore della prostata, per nessuna
fascia di età.
La decisione individuale di sottoporsi a test PSA come screening deve essere supportata da
un’esplicita comprensione dei benefici e dei danni, e dal rispetto dei valori della persona.
Nessun programma di screening organizzato per il tumore della prostata può essere
raccomandato nella popolazione generale, neanche in uomini ad alto rischio (familiarità,
etnia..). Viene sottolineata l’importanza di dare corrette informazioni sulle incertezze e sui
possibili danni del test PSA per lo screening.
Non raccomanda lo screening per tumore della prostata.
A chi chiede il test PSA deve essere assicurata un’informazione appropriata sui rischi del
test.
RACCOMANDAZIONI
La società raccomanda contro lo screening di routine in uomini sotto i 40 anni .
The American
Urological
Association 2013
The European
Association of
Urology 2012
Non raccomanda lo screening di routine in uomini tra i 40 e i 54 anni di età, a rischio medio.
Raccomanda una decisione condivisa per gli uomini dai 55 ai 69 anni che considerano di
fare lo screening, basandosi sui loro valori e preferenze, con attenta valutazione di benefici
e danni.
Quasi tutte le maggiori società scientifiche urologiche concludono che al momento uno
screening di massa su larga scala non è appropriato.
La diagnosi precoce (screening opportunistico) dovrebbe essere offerta a uomini bene
informati.
Un test PSA iniziale all’età di 40 anni è consigliato, per definire gli intervalli di screening
successivi.
Un intervallo di screening di 8 anni potrebbe essere sufficiente in uomini con livelli iniziali
di PSA< 1 ng/mL.
The Canadian
Urological
Association 2011
Il test PSA in uomini che hanno oltre 75 anni non è raccomandato perché la diagnosi
precoce in questo caso non avrebbe effetto clinico (aspettativa di vita inferiore all’effetto).
I danni e i benefici dello screening devono essere spiegati a ogni paziente in modo che
capisca tutti i fattori da considerare nella decisione.
Lo screening va offerto a tutti gli uomini che hanno compiuto i 50 anni di età e che abbiano
un aspettativa di vita di almeno 10 anni.
Se la persona ha un rischio maggiore della media di avere tumore della prostata, per es. se
ha casi di tumore della prostata in famiglia o di etnie africane, lo screening deve essere
offerto dai 40 anni.
Società Italiana di
Urologia SIU 2011
Potrebbe esserci beneficio offrire un primo screening agli uomini dai 40 ai 49 anni di età,
per stabilire il loro futuro livello di rischio di tumore della prostata.
La validità degli esami di screening in generale è controversa, poiché non è evidente se i
benefici che ne derivano sopravanzino i rischi degli esami diagnostici successivi e della
terapia antitumorale.
Società Italiana di
Urologia
Oncologica SIURO
2009
Non si raccomanda lo screening organizzato di popolazione.*
L’uso individuale come test preventivo non è raccomandato.
Associazione
Urologi Italiani
AURO 2008
Non si raccomanda lo screening organizzato di popolazione.*
L’uso individuale come test preventivo non è raccomandato.
20
Posizione di alcuni enti e società scientifiche italiane e internazionali sull’uso del test PSA
per lo screening del tumore della prostata
SOCIETÀ
SCIENTIFICA
American Cancer
Society 2010
RACCOMANDAZIONI
La società raccomanda che gli uomini senza sintomi che hanno almeno 10 anni di
aspettativa di vita abbiano l’opportunità di decidere in modo informato se fare lo screening
per il tumore della prostata – dopo aver ricevuto informazioni sulle incertezze, i rischi, i
potenziali benefici.
Uomini con rischio di tumore della prostate nella media: devono ricevere informazioni
sullo screening a partire dai 50 anni.
Uomini con rischio maggiore (con fratello o padre con diagnosi di tumore della prostata
prima dei 65 anni; uomini afro-americani) : devono ricevere informazioni a iniziare dai 45
anni di età.
Uomini a rischio ancora maggiore (più familiari con diagnosi di tumore della prostata
prima dei 65 anni di età): devono ricevere questa informazione dai 40 anni di età.
Associazione
Italiana di Oncologia
Medica AIOM 2009
Associazione
Italiana di
Radioterapia
Oncologica AIRO
2009
The American
College of
Physicians ACP
2013
The Royal
Australian College
of General
Practitioners 2012
Società Italiana di
Medicina Generale
SIMG 2009
Uomini senza sintomi che hanno aspettativa di vita inferiore ai 10 anni non devono essere
sottoposti a screening.
Non si raccomanda lo screening organizzato di popolazione.*
Allo stato attuale delle conoscenze non è lecito sottoporre indiscriminatamente la
popolazione maschile a test diagnostici quali il PSA in soggetti asintomatici.
Non si raccomanda lo screening organizzato di popolazione.*
L’uso individuale come test preventivo non è raccomandato.
Il medico non deve sottoporre a screening uomini sotto i 50 anni di età, sopra i 69, o che
abbiano un’aspettativa di vita di meno di 10-15 anni.
Il medico può sottoporre a screening solo uomini dai 50 ai 69 anni di età che abbiano
espresso una chiara preferenza per lo screening. In questi casi, il medico deve informare
sui limitati benefici e sui danni del test PSA per lo screening del tumore della prostata.
Lo screening con PSA non è raccomandato.
Il medico deve rispondere alla richiesta di sottoporsi a screening informando il paziente
dei danni e benefici, parlando di test PSA per lo screening solo se il paziente lo chiede.
Non si raccomanda lo screening organizzato di popolazione.*
L’uso individuale come test preventivo non è raccomandato.
*Si veda Screening organizzato e Diagnosi precoce individuale o screening opportunistico o individuale, pag.8
Le posizioni delle società scientifiche italiane sono state prese da: Documento di indirizzo sullo screening per
il cancro della prostata Ministero della Salute Dipartimento di Sanità Pubblica e dell’Innovazione Direzione
Generale della Prevenzione. Piano nazionale della prevenzione 2010-2012.
Altri enti e società scientifiche sono stati selezionati sulla base di: elenco riportato nella revisione sistematica
Cochrane; elenco riportato nel documento “Cancer de la prostate: identification des facteurs de risque et
pertinence d’un dépistage par dosage de l’antigène spécifique prostatique (PSA) de populations d’hommes à
haut risque?” Haute Autorité de Santé, France; ricerca su internet selezionando le raccomandazioni più recenti.
21
IL TUMORE DELLA PROSTATA
Cosa è la prostata
E’ una ghiandola presente solo negli uomini, posizionata di fronte
al retto, tra vescica e uretra. Al suo interno è presente un canale –
l’uretra prostatica – in continuità da un lato con la vescica,
dall’altro con l’uretra che attraversa il pene.
La prostata produce una parte del liquido seminale rilasciato
durante l'eiaculazione . In condizioni normali ha le dimensioni
di una noce, con il passare degli anni o a causa di alcune malattie
può ingrossarsi. Se l’ingrossamento avviene prevalentemente
verso il canale interno, quest’ultimo viene ristretto e stirato
causando difficoltà al passaggio dell’urina in quel tratto e dando
disturbi di tipo urinario. Dopo i 30 anni tutti gli uomini subiscono
un progressivo ingrossamento della prostata causato dallo
sviluppo della parte centrale.
Il tumore della prostata
Il tumore della prostata, come molti altri tumori, ha un forte impatto sulla qualità della vita delle
persone. E’ il tumore più diffuso nella popolazione maschile in Italia e rappresenta circa il 20 per cento
di tutti i tumori diagnosticati nell'uomo: in Italia le stime per il 2012 parlano di oltre 36.000 nuovi casi
diagnosticati e circa 7.900 morti per tumore della prostata.
Fonte: I numeri del cancro in Italia 2012, Associazione italiana registri tumori - AIRTUM, Associazione italiana di
oncologia medica -AIOM.
Il tumore della prostata è un tumore molto
frequente: si stima che 1 uomo ogni 7 avrà
una diagnosi di tumore della prostata nel
corso della vita, più spesso oltre i 50 anni di età.
Morire a causa di questo tumore: si stima che un
uomo ogni 34 morirà di tumore della prostata.
numero di uomini che è necessario seguire nel
corso della vita (da 0 a 84 anni) per trovarne uno
che sviluppi un tumore, per tipo di tumore.
numero di uomini che è necessario seguire nel corso
della vita (da 0 a 84 anni) per trovarne uno che abbia la
probabilità di morire a causa di un tumore, per tipo di
tumore.
Sede
Tutti i tumori
esclusi epiteliomi della cute
n. uomini
2
Prostata
7
Cute non melanomi
Polmone
Colon retto
Vescica*
Stomaco
Fegato
Rene vie urinarie**
Vie aerodigestive superiori^
8
9
10
14
29
34
36
38
Sede
Tutti i tumori
esclusi epiteliomi della cute
Polmone
Colon retto
n. uomini
Prostata
Fegato
Stomaco
Pancreas
Vescica*
Vie aerodigestive superiori
Leucemie
34
39
41
50
55
78
81
3
10
26
Primi 10 tipi di tumore per frequenza (tabella a sinistra) e mortalità (tabella a destra). POOL AIRTUM 2006-2008.
.*comprende sia tumori infiltranti che non infiltranti. ^labbro, lingua, bocca, ghiandole salivari, orofaringe, rinofaringe
**comprende rene, pelvi e uretere.
22
Tra tutti i tumori, quello della prostata è il più diagnosticato dopo i 50 anni di età. In tabella sono
riportati i primi cinque tumori dal più frequente al meno frequente, per fasce di età.
Anni 0-49
Anni 50-69
Anni 70+
1
testicolo
prostata
prostata
2
3
4
5
linfoma non Hodgkin
melanoma
colon retto
tiroide
colon retto
polmone
vescica*
vie aerodigestive superiori^
polmone
colon retto
vescica
stomaco
POOL AIRTUM 2006-2008. Esclusi epiteliomi della cute. *comprende tumori infiltranti e non infiltranti ^labbro, lingua,
bocca, ghiandole salivari, orofaringe, rinofaringe
Oltre i 70 anni è la terza causa di morte per tumore, nelle altre fasce di età i tumori più letali sono
riportati in tabella.
1
2
Anni 0-49
polmone
sistema nervoso centrale
Anni 50-69
polmone
colon retto
Anni 70+
polmone
colon retto
3
colon retto
fegato
prostata
4
5
vie aerodigestive superiori^
stomaco
pancreas
stomaco
stomaco
fegato
POOL AIRTUM 2006-2008. ^labbro, lingua, bocca, ghiandole salivari, orofaringe, rinofaringe
Cosa influenza il livello di rischio
> L’età: il tumore della prostata è molto raro sotto i 50 anni, oltre questa età l’incidenza aumenta
esponenzialmente
> E’ più frequente nelle persone che appartengono a etnie africane
> Familiarità: gli studi epidemiologici riscontrano un rischio aumentato in presenza di familiarità,
ma tale rischio è in genere molto sopravvalutato. Si ritiene che solo il 5-10 % dei casi abbia una
componente ereditaria familiare. Il rischio è proporzionale al grado di parentela, alla precocità della
malattia e al numero di parenti affetti. Non ci sono prove scientifiche che indichino una maggiore
aggressività dei casi con componente familiare.
Fonte: Osservatorio nazionale screening (ONS)
Trovare il tumore della prostata: esami diagnostici
Nella valutazione dello stato della prostata, il medico può decidere di eseguire il test del PSA e
l'esplorazione rettale, che si esegue nell'ambulatorio del medico di base o dell'urologo, e permette a
volte di identificare al tatto la presenza di eventuali noduli a livello della prostata.
Se questo esame fa sorgere il sospetto di tumore, si procede in genere con una biopsia della prostata su
guida ecografica. L'unico esame in grado di identificare con certezza la presenza di cellule tumorali nel
tessuto prostatico è la biopsia eseguita in anestesia locale, che dura pochi minuti e viene fatta in
regime di day hospital.
Fonte: Associazione italiana per la ricerca sul cancro (AIRC)
23
Trattare il tumore della prostata
Ci sono diverse opzioni per trattare il tumore della prostata, compresa la possibilità di aspettare e
vedere quale sviluppo ha il tumore.
Vigile attesa
In alcuni casi, soprattutto per pazienti anziani o con altre malattie gravi, o nel caso di tumori di piccole
dimensioni e con basso rischio, si può scegliere di non attuare nessun tipo di terapia e "aspettare": è
quello che gli anglosassoni chiamano watchful waiting, una "vigile attesa" che non prevede trattamenti,
ma solo controlli abbastanza frequenti (PSA, esame rettale, biopsia) che permettono di controllare
l'evoluzione della malattia e verificare eventuali cambiamenti che meritano un intervento.
Sorveglianza attiva
Si intende una strategia che mira a selezionare e trattare solo i pazienti con tumore aggressivo, e
sottoporre gli altri soggetti (quelli con tumore potenzialmente non aggressivo) a un controllo
ravvicinato e intensivo.
Chirurgia
Quando si parla di terapia attiva, invece, la scelta spesso ricade sulla chirurgia radicale. La
prostatectomia radicale - la rimozione dell'intera ghiandola prostatica e dei linfonodi della regione
vicina al tumore - viene considerata un intervento curativo, se la malattia risulta confinata nella
prostata. L'intervento di rimozione della prostata può essere effettuato in modo classico
o per via laparoscopica robot(prostatectomia radicale retro pubica aperta), per via laparoscopica
assistita. Le complicanze severe e il rischio di mortalità intra o post-operatoria sono rare. I principali
effetti collaterali della prostatectomia radicale sono l'incontinenza urinaria e l'impotenza. Nelle diverse
casistiche, a seconda della tecnica chirurgica utilizzata e soprattutto delle definizioni usate per
identificarle, i tassi di complicanze variano notevolmente.
In generale si può affermare che, rispetto alla chirurgia laparotomica , quella laparoscopica comporta
una riduzione nelle trasfusioni e un più rapido ritorno alla vita attiva. Invece una riduzione
significativa dei tempi di recupero funzionale, sia per l’incontinenza che per l’impotenza, deve ancora
essere comprovata da un follow-up (periodo di controllo periodico clinico) maggiore su casistiche più
ampie. Per i tumori in stadi avanzati, il bisturi da solo spesso non riesce a curare la malattia e vi è
quindi la necessità di associare trattamenti come la radioterapia o la ormonoterapia.
Radioterapia
Le complicanze della radioterapia nelle diverse casistiche variano in rapporto alla tecnica impiegata e
alla dose erogata. Anche la radioterapia può essere seguita da incontinenza e impotenza, ma in misura
significativamente minore rispetto alla chirurgia radicale. Invece sono più frequenti le complicanze
rettali e anali, come dolore, urgenza alla defecazione e perdite funzionali. Un'altra tecnica radioterapica
che sembra offrire risultati simili alle precedenti nelle malattie di basso rischio è la brachiterapia, che
consiste nell'inserire nella prostata piccoli "semi" che rilasciano radiazioni.
Terapia ormonale
Quando il tumore della prostata si trova in stadio metastatico, a differenza di quanto accade in altri
tumori, la chemioterapia non è il trattamento di prima scelta e si preferisce invece la terapia
ormonale. Questa ha lo scopo di ridurre il livello di testosterone - ormone maschile che stimola la
crescita delle cellule del tumore della prostata. Viene usata anche in pazienti di età avanzata.
L’ormonoterapia può causare numerosi effetti collaterali e un peggioramento della qualità di vita;
Fonte: AIRC
sembra inoltre associata a un maggior rischio di diabete e malattie coronariche.
24
LA GIURIA DI CITTADINI
Cosa è una giuria di cittadini?
Un gruppo di cittadini che, dopo aver ricevuto informazioni chiare, trasparenti ed esaurienti su un
argomento, delibera in considerazione dell’interesse collettivo su un tema di interesse pubblico.
I singoli membri possono avere idee, esperienze e punti di vista differenti, ma all'interno della giuria
devono mettere da parte i propri interessi e convincimenti personali per raggiungere un'idea condivisa
di quale sia la cosa migliore da fare per l'intera società. Per esempio, un componente della giuria
potrebbe personalmente voler eseguire il test di screening, ma arrivare a concludere che non è
opportuno che il Servizio Sanitario lo offra, o viceversa. Per questa particolarità, la conclusione della
giuria deve arrivare il più vicino possibile all’unanimità, nel senso letterale del termine: cioè i
giurati devono deliberare come se avessero un'unica anima, cioè un unico punto di vista: l'interesse
della collettività.
Perché i cittadini sono chiamati a deliberare su questo tema?
L’idea di base è che le decisioni sugli interventi medici che hanno natura collettiva e ricadute sulla
comunità, oltre che sui singoli debbano essere condivise con i cittadini, messi nella condizione di poter
decidere grazie ad informazioni trasparenti e complete.
In questo caso l’uso del PSA come test di screening individuale è un tema dibattuto, con ricadute
collettive, per questo i cittadini sono chiamati ad esprimersi.
Si apre così lo spazio a una scelta collettiva - prima ancora che individuale - che può essere oggetto di
un’iniziativa di democrazia deliberativa, di cui il decisore potrà giovarsi tenendone conto nel modo che
riterrà opportuno sotto la sua responsabilità politica.
Il progetto vuole anche mettere a punto strumenti e metodi di coinvolgimento rivolti alla comunità, e
favorirne lo sviluppo.
Quale è il ruolo della giuria?
Alla giuria viene richiesto di esprimersi in modo indipendente, dopo aver raccolto e discusso le
informazioni, dopo aver posto agli esperti le domande che desiderano, dopo essersi confrontata al
proprio interno con i diversi componenti.
I promotori del progetto non hanno interesse a promuovere una posizione rispetto ad un’altra, pertanto
è importante che la giuria si senta libera di esprimere la propria deliberazione finale.
Come verrà diffusa la deliberazione
La deliberazione finale non entrerà automaticamente a far parte delle decisioni degli enti a cui è rivolta
(per es. Servizio Sanitario Nazionale): il progetto non è parte di un percorso istituzionale di decisione,
pertanto l’impatto della deliberazione e dei risultati dipenderà dalla diffusione e risonanza che enti,
società scientifiche, associazioni di pazienti, cittadini coinvolti riusciranno a dare. I promotori
diffonderanno la deliberazione attraverso siti, pubblicazioni e incontri e inviteranno i servizi sanitari
regionali, le regioni, le ASL e le società scientifiche coinvolte a diffondere la deliberazione e a
prenderla in considerazione nei loro ambiti decisionali.
25
PER SAPERNE DI PIÙ
Quali sono i programmi di screening organizzati in Italia?
MAMMELLA
CERVICE
COLON RETTO
Donne fra i 25 e 64 anni
• Ricerca del sangue occulto
fecale (FOBT): uomini e
donne fra i 50 e i 70 o 74 anni
•
Sigmoidoscopia: uomini e
donne di 58-60 anni
A CHI SI RIVOLGE
Donne fra i 50 e 69 anni
LA SITUAZIONE IN ITALIA
• Primo tumore per incidenza
fra le donne
• Mortalità in calo
• Incidenza in lento ma
costante aumento
• Dodicesimo tumore per
incidenza fra le donne
• Mortalità per tumore
dell’utero (collo e corpo)
diminuita di oltre il 50%
negli ultimi 20 anni
• Incidenza tumore della
cervice diminuita del
20% in 10 anni
ESAME CLINICO DELLO SCREENING
• Terzo tumore per incidenza
fra gli uomini e secondo fra le
donne
• Negli anni ’90 lieve aumento
incidenza e lieve calo della
mortalità
Mammografia
Pap test
• FOBT
• Sigmoidoscopia
Triennale
• FOBT: biennale
• Sigmoidoscopia: una volta
nella vita
FREQUENZA DELL’ESAME
Biennale
Fonte: HTA Report - Metodi Per Aumentare La Partecipazione Agli Screening. Epidemiol Prev 2012; 36 (1)
suppl 1: 1-104.
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Glossario
Antigene Ogni sostanza (batteri, virus, enzimi, farmaci ecc.) che, introdotta nei tessuti o nel sangue,
provoca la formazione di anticorpi, sostanze che si legano all’antigene per disattivarlo o per demolirlo.
Gli antigeni sono generalmente sostanze estranee all'organismo, è possibile però che anche sostanze
dell'organismo funzionino da antigeni, con conseguente produzione di anticorpi.
Biopsia E’ un esame medico che consiste nel prelievo di una porzione o di un frammento di tessuto da
un organismo vivente. Il tessuto prelevato viene quindi analizzato al microscopio o anche con tecniche
di microbiologia o biologia molecolare. La biopsia viene eseguita per escludere o confermare un
sospetto di malattia (ad es. infiammazione o tumore) e di definirne con precisione le caratteristiche
(gravità, estensione, possibili terapie). Può essere effettuato in tessuti duri, come l'osso ad esempio,
oppure in tessuti molli, come cute e mucosa.
Chemioterapia Terapia basata sull'utilizzo di sostanze chimiche e farmaci in grado di uccidere le
cellule. Il termine si riferisce sia alla cura delle malattie infettive, in cui vengono uccisi gli agenti
patogeni, sia in relazione al cancro, in cui sono uccise le cellule tumorali. La maggior parte dei
chemioterapici antitumorali disponibili uccide le cellule interferendo, con modalità differenti, con la
capacità delle cellule di crescere e moltiplicarsi. Il tipo di farmaci da impiegare varia sia a seconda del
tumore da trattare, sia in base alle condizioni del paziente. La chemioterapia può essere usata da sola o
in associazione a chirurgia e radioterapia. Si parla in questo caso di chemioterapia adiuvante (eseguita
dopo l'intervento chirurgico per eliminare eventuali cellule tumorali rimaste nell'organismo) o
neoadiuvante (quando viene effettuata prima dell'operazione chirurgica per ridurre la massa del tumore
e renderlo più facilmente operabile).
Disfunzione erettile Viene definita l'incapacità del soggetto di sesso maschile a raggiungere e/o
mantenere un'erezione sufficiente a condurre un rapporto soddisfacente.
Ecografia E’ un esame che si avvale di un macchinario (ecografo) che si basa sulla tecnologia ad
ultrasuoni. L’ecografo emette onde sonore ad alta frequenza – gli ultrasuoni appunto – per visualizzare
strutture all'interno del corpo. Un piccolo dispositivo chiamato trasduttore viene utilizzato per inviare
al corpo onde sonore, che vengono riflesse all'esterno dalle strutture interne del corpo. Le onde sonore
di ritorno (eco) vengono rinviate allo stesso trasduttore e l'apparecchio ad esso collegato trasforma
elettronicamente queste eco in una fotografia (immagine) delle strutture interne del paziente.
Ecografia prostatica trans-rettale Consiste nell'introduzione nel retto - parte terminale dell'intestino
crasso – di una sonda ecografica attraverso la quale il medico può visualizzare la prostata e ricavare
informazioni sulle sue dimensioni e sulle caratteristiche della ghiandola; attraverso questa sonda, se
necessario, il medico potrà anche eseguire il prelievo di alcuni frammenti di tessuto prostatico (biopsia
prostatica ecoguidata).
Eiaculazione E’ l'emissione di liquido seminale (sperma) attraverso l'uretra - ultimo tratto delle vie
urinarie - in seguito al raggiungimento dell'orgasmo.
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Laparoscopia La laparoscopia (o video-laparoscopia) è una tecnica chirurgica mini-invasiva che
permette di vedere l'interno dell'addome del paziente senza apertura della parete addominale. Viene
inserito nell'addome, per mezzo di una piccola incisione cutanea, uno strumento ottico chiamato
laparoscopio, insieme ad altri strumenti operatori con cui eseguire un intervento chirurgico. Lo
strumento è dotato di una telecamera, che trasmette a un monitor le immagini dall'interno dello spazio
esaminato, e sottili strumenti chirurgici (pinze, forbici, elettrocoagulatore, suturatrice, porta-aghi, ecc.)
che vengono introdotti attraverso piccoli fori effettuati nella parete addominale.
Laparoscopia robot assistita La chirurgia robotica consente all'operatore di praticare un intervento
chirurgico manovrando, a distanza, un robot capace di eseguire manovre comandate dal chirurgo
stesso. Differisce dalla chirurgia video assistita tradizionale (laparoscopica) in quanto il chirurgo e'
distante fisicamente alcuni metri dal campo operatorio e siede ad una consolle dotata di monitor, dalla
quale, attraverso un sistema complesso, comanda il movimento dei bracci robotici. A questi vengono
fissati i vari strumenti chirurgici quali pinze, forbici e dissettori, che un'equipe esperta presente al
tavolo operatorio, provvede ad introdurre nella cavità sede dell'intervento.
Laparotomia Si intende una incisione chirurgica della parete anteriore dell’addome che consente
l’accesso alla cavità addominale e agli organi in essa contenuti.
Proteina Le proteine sono tra i composti organici più complessi e sono i costituenti fondamentali di
tutte le cellule animali e vegetali. Sono macromolecole costituite dall’unione chimica di molecole
semplici chiamate amminoacidi, legati l’uno all’altro da un legame chiamato legame peptidico.
Svolgono diverse funzioni: sono coinvolte nella formazione di caratteristiche strutturali dell'organismo
come capelli, unghie e muscoli; hanno funzione di trasporto dentro e fuori dalla cellula; hanno
funzione di anticorpi, ovvero di difesa dell'organismo da sostanze esterne ed estranee; un grande
numero di proteine, dette enzimi, sono capaci di velocizzare le reazioni chimiche necessarie al
funzionamento corretto della cellula; molti ormoni sono costituiti da proteine.
Radioterapia La radioterapia è un particolare tipo di terapia fisica che utilizza radiazioni ad alta
energia – dette raggi X - emesse da sostanze radioattive (per esempio iodio o cobalto) oppure prodotte
da specifiche apparecchiature chiamate acceleratori lineari. Nella radioterapia i raggi X si utilizzano
per colpire e distruggere le cellule tumorali, cercando di risparmiare quelle sane. Sebbene la
radioterapia sia effettuata con sempre maggiore precisione, può accadere che alcune cellule sane,
vicine alla zona malata, siano colpite dalle radiazioni. Rispetto alle cellule tumorali le cellule sane
sanno riparare meglio i danni da radiazioni. La migliore reazione delle cellule sane, insieme alla
grande precisione con cui le radiazioni colpiscono il tumore, permettono di effettuare trattamenti
efficaci con effetti collaterali in genere contenuti. La radioterapia viene usata anche associata ad altri
trattamenti quali la chirurgia e la chemioterapia.
Sigmoidoscopia La sigmoidoscopia è un esame che permette di vedere direttamente le pareti
dell’ultima parte dell’intestino (sigma e retto), dove si sviluppano circa il 70% dei cancri e dei polipi
da cui possono derivare i tumori invasivi. Per fare l’esame si introduce attraverso l’ano un tubo piccolo
e flessibile (sonda), collegato a una fonte di luce. Si introduce anche dell’aria per distendere la parete
intestinale. In questa maniera il medico può controllare le pareti dell’intestino. Se c’è un piccolo polipo
lo può togliere subito oppure può fare prelievi di tessuto per verificare se si tratta di tumore.
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Fonti
•
Ilic D, Neuberger MM, Djulbegovic M, Dahm P. Screening for prostate cancer. Cochrane Database of
Systematic Reviews 2013, Issue 1. Art. No.: CD004720. DOI: 10.1002/14651858.CD004720.pub3.
• Chou R et al. Screening for Prostate Cancer: A Review of the Evidence for the U.S. Preventive Services
Task Force. Ann Intern Med 2011;155:762-771.
• Schröder et al. Prostate-Cancer Mortality at 11 Years of Follow-up. N Engl J Med 2012;366:981-90.
• Andriole et al. Prostate Cancer Screening in the Randomized Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer
Screening Trial: Mortality. Results after 13 Years of Follow-up. J Natl Cancer Inst 2012;104:125–132.
• Shteynshlyuger A, Andriole GL Cost-effectiveness of prostate specific antigen screening in the United
States: extrapolating from the European study of screening for prostate cancer The Journal of Urology 2011;
185: 828-832.
• Heijnsdijk EAM der Kinderen A, Wever EM, et al Overdetection, overtreatment and costs in prostatespecific antigen screening for prostate cancer British Journal of Cancer 2009; 101: 1833–1838.
• Aggiornamento del documento di consenso sullo screening del cancro della prostata, novembre 2010 Documento elaborato dal Gruppo di lavoro dell’Osservatorio Nazionale Screening sullo screening per il
carcinoma prostatico.
• Documento di indirizzo sullo screening per il cancro della prostata Ministero della Salute, Dipartimento
Sanità Pubblica e Innovazione, Direzione Generale Prevenzione. Piano nazionale della prevenzione 20102012, disponibile a: http://www.osservatorionazionalescreening.it/.
• I numeri del cancro in Italia 2012 - Associazione italiana registri tumori- AIRTUM, Associazione italiana di
oncologia medica -AIOM).
• HTA Report - Metodi Per Aumentare La Partecipazione Agli Screening. Epidemiol Prev 2012; 36 (1) suppl
1: 1-104.
• Banca dati AIRTUM Associazione italiana registri tumori, http://www.registri-tumori.it/cms/it/bancadati
• http://www.airc.it/ Associazione italiana per la ricerca sul cancro.
Link utili
• http://www.partecipasalute.it/cms_2/.E’ disponibile una sezione dedicata al progetto dove si può scaricare il
protocollo del progetto e si possono leggere approfondimenti sul metodo delle giurie di cittadini. Sarà
disponibile una pagina con la diretta streaming delle giornate di incontro con gli esperti e deliberazione.
• http://www.osservatorionazionalescreening.it/.
• http://www.europauomo.it/ libera. Dal sito: “libera associazione di cittadini, in gran parte pazienti di tumore
alla prostata, che si rivolge a tutti coloro che hanno sperimentato o stanno sperimentando quanto una
diagnosi di cancro alla prostata possa segnare l’esistenza ma anche a tutti gli uomini che, raggiunta una certa
età, desiderano essere informati su questa patologia”.
• http://www.airc.it/ Associazione italiana per la ricerca sul cancro.
• http://www.registri-tumori.it/cms/it/home sito dell’Associazione italiana registri tumori AIRTUM.
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Il progetto
COMITATO PROMOTORE
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Paola Mosconi, Cinzia Colombo, Roberto D’Amico, Roberto Satolli
PartecipaSalute: IRCCS Istituto Mario Negri, Centro Cochrane Italiano, Agenzia editoria scientifica
Zadig
Sara Carzaniga, Giovanni Caracci
Agenzia Nazionale per i Servizi Sanitari Regionali – Agenas
COMITATO GUIDA
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Bordonaro Roberto, Regione Sicilia
Bottai Roberta, Regione Toscana, Settore Qualità dei servizi e partecipazione del cittadino
Candiani Giulia, Agenzia di editoria scientifica Zadig
Daghio Monica, ASL Modena, Laboratorio Cittadino Competente, Sistema Comunicazione e Marketing
Sociale
Domenighetti Gianfranco, Università Svizzera Italiana, Comunicazione ed Economia Sanitaria
Fattori Giuseppe, ASL Modena, Sistema Comunicazione e Marketing Sociale
Mele Alfonso, Istituto Superiore di Sanità, Sistema Nazionale Linee Guida
Menchini Marco, Regione Toscana, Settore Qualità dei servizi e partecipazione del cittadino
Murolo Giuseppe, Regione Sicilia
Nicoli Augusta, Agenzia Sanitaria e Sociale Regionale Emilia-Romagna
Reale Luigi, Fondazione ISTUD
COMITATO TECNICO SCIENTIFICO
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Cancian Maurizio, SIMG Società Italiana di Medicina Generale
Condorelli Daniela, giornalista
De Cristofaro Gennaro, Associazione Europa Uomo
Donzelli Alberto, Azienda ASL Milano
Francesca Francesco, Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana (U.O. Urologia)
Galassi Claudia, A.O. Città della Salute e della Scienza, CPO Piemonte
Gaudioso Antonio, Cittadinanzattiva Onlus
Mandoliti Giovanni, AIRO, Associazione Italiana Radioterapia Oncologica
Quadrino Silvana, Istituto Change
Ricci Francesco, Associazione Italiana di Oncologia Medica
Tombesi Massimo, Centro Studi e Ricerche in Medicina Generale
Valdagni Riccardo, Istituto Nazionale Tumori programma Prostata, Società Italiana di Urologia Oncologica
Zappa Marco, ONS Osservatorio Nazionale Screening
In fase di stesura di questo documento i testi sono stati rivisti da alcuni componenti del gruppo GRAL,
Gruppo Rappresentanti Associazioni e Laici di PartecipaSalute (www.partecipasalute.it). In particolare si
ringraziano: Claudio Castegnaro, Fondazione Paracelso Onlus per l'emofilia e patologie affini, Milano;
Roberto Trefiletti, Federconsumatori Lombardia e Davide Petruzelli, associazione La Lampada di Aladino.
Si ringraziano Monica Daghio per il contributo dato alla definizione della Giuria dei cittadini, Simonetta
Pagliani e Paolo Longoni, medici di medicina generale, che hanno contribuito alla realizzazione delle
testimonianze filmate.
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