Farmaci citotossici e tossicità cardiaca

AIPVet
Associazione Italiana di Patologia Veterinaria
ATTI III Congresso Nazionale
ISSN 1825-2265
con la partecipazione
della Società Italiana di Patologia Tossicologica e Sperimentale
del Gruppo di Patologia Clinica Veterinaria
Pisa, 11-13 Maggio 2006
Associazione Italiana di Patologia Veterinaria – Italian Association of Veterinary Pathologists
www.aipvet.it
FARMACI CITOTOSSICI E TOSSICITA’ CARDIACA
Giusti Anna Maria
Preclinical Development - Pathology, Nerviano Medical Sciences - viale Pasteur 10 - 20014
Nerviano (Mi) – Italy
La tossicità cardiaca che può comparire durante il trattamento con diversi farmaci antitumorali citotossici, può
costituire un fattore limitante il dosaggio del farmaco nel trattamento di tumori, riducendo perciò le possibilità di
risposta al trattamento. Inoltre la cardiotossicità può anche essere responsabile di effetti collaterali a lungo
termine, con un incidenza elevata in pazienti sopravvissuti al tumore. Questi effetti collaterali possono essere
particolarmente gravi nei pazienti pediatrici, vista la lunga aspettativa di sopravvivenza una volta superato
l’evento neoplastico. La tossicità cardiaca può essere un evento raro con alcuni farmaci antitumorali, ma può
presentarsi con un’alta incidenza , sino a più del 20%, in pazienti trattati con antracicline quali la doxorubicina.
Altri farmaci antitumorali responsabili di episodi di tossicità cardiaca sono rappresentati da 5-fluorouracile e
capecitabina, ciclofosfamide, agenti alchilanti quali il cisplatino, taxoidi quali il paclitaxel e nuovi farmaci quali
l’anticorpo monoclonale trastuzumab, utilizzato nella terapia del tumore al seno.
Le antracicline sono la classe più studiata di antitumorali citotossici in grado di causare cardiomiopatia,
insufficienza cardiaca congestizia ed alterazioni elettrocardiografiche con comparsa sia precoce che tardiva.
Nell’uomo sono stati segnalati casi di cardiotossicità insorta sino a 20 anni dopo il completamento di cicli di
terapie con antracicline. Verranno qui descritte le alterazioni cardiache istologiche ed ultrastrutturali osservabili
a seguito di trattamento con antracicline, i potenziali meccanismi d’azione che le possono indurre (produzione di
radicali liberi, induzione di apoptosi, sintesi di ceramide, alterazioni nell’omeostasi del calcio e del ricambio
intracellulare del ferro) ed i marker biochimici di danno cardiaco che possono essere utilizzati in clinica (quali
troponina e peptidi natriouretici). Verranno infine illustrati alcuni modelli animali utilizzati per predirre eventuali
effetti cardiotossici di nuove molecole antitumorali, per lo studio di farmaci da utilizzarsi in combinazione nella
terapia antitumorale e per lo studio di nuovi farmaci cardioprotettivi.
Keywords: cardiotossicità, terapia antitumorale, antracicline, doxorubicina
CYTOTOXIC DRUGS AND CARDIOTOXICITY
Cardiotoxicity occurs during therapy with several cytotoxic drugs and may be dose limiting factor in cancer
treatment and hence in tumor response. Furthermore, cardiotoxicity can also be responsible for long term side
effects and may cause severe morbidity in surviving cancer patients, which may be relevant especially in
pediatric oncology. Cardiotoxicity is rare with some agents, but may occur in a high prevalence, up to > 20% of
patients treated with anthracyclines.
Cytotoxic drugs which have shown to have cardiotoxic liabilities include 5-fluorouracil, capecitabine,
mitoxantrone, cisplatin (alkilating agent), taxoids such as paclitaxel and docetaxel, and newer drugs such as the
monoclonal antibody trastuzumab used for breast cancer.
Anthracyclines have been reported to cause cardiomyopathy, congestive heart failure and ECG alterations. Both
early and late onset cardiac effects are reported. Late onset effects can occur up to 20 years after completion of
anthracycline therapy.
Histological and ultrastructural features of anthracycline cardiotoxicity will be described, together with potential
mechanism of action (free radical generation, induction of apoptosis, synthesis of ceramide, abnormalities in
Ca2+ homeostasis and intracellular iron turnover) and biochemical markers of cardiac damage (such as Troponin
and Natriuretic Peptides). Animal models predictive of human cardiotoxicity to be used for toxicological
screening of new analogs, to study drug combination and cardioprotective agents will be described.
Keywords: cardiotoxicity, anticancer therapy, anthracyclines, doxorubicin
III Convegno Nazionale AIPVet
Relazione ad invito
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