Distribuzione.

DISTRIBUZIONE
DEFINIZIONE:
E’ il processo che implica il
passaggio del farmaco dal
compartimento plasmatico a
quelli extraplasmatici
(interstiziale e intracellulare)
• I Farmaci sono in genere molecole di piccole
dimensione che lasciano velocemente il
circolo ematico penetrando negli organi per
filtrazione capillare che è limitata dal grado di
legame del tossico con le proteine seriche
(l’albumina principalmente)
• Indipendentemente dal luogo di assorbimento
alla fine il tossico raggiunge l’equilibrio di
distribuzione in tutti i tessuti raggiungibili, la
velocità di raggiungimento dell’equilibrio è
proporzionale all’entità del flusso ematico del
tessuto
Plasma
Liquido
extracellulare
Farmaco
legato a
siti non
attivi
Farmaco
legato
Farmaco
Farmaico
libero
Barriera
epiteliale
Liquido
intracellulare
Farmaco
legato a siti
non attivi
Farmaco
Libero
Farmaco
libero
Endotelio
Capillare
Membrana
Cellulare
Farmaco
legato a
recettori =
risposta
biologica
Cellula del
tessuto
ORGANO
Nel sangue sono presenti numerose proteine
trasportatrici che legano più o meno specificamente
varie sostanze e possono regolarne i livelli nei
tessuti. :
•Albumine globuline per molti farmaci
•Ceruplasmina, Tranferrina e metallotioneine per i
metalli
•Lipoproteine per i lipidi
Anche i globuli rossi e i globuli bianchi possono legare e
trasportare farmaci:
Interazione con proteine plasmatiche
Anticoagulanti
Penicillina
Streptomicina
Digitalici
Suramin
Chinino
Triptofano
CONSEGUENZE DEL LEGAME FARMACO
PROTEINE
• Ritarda l’accesso del farmaco al sito di
azione
• La quota di farmaco legata non può
essere dal fegato né venire filtrata a livello
del glomerulo renale
• Si possono creare fenomeni di
competizione per il legame ad uno stesso
sito
• Il grado di legame di un farmaco alle proteine
plasmatiche viene espresso come rapporto
fra la concentrazione di un farmaco legato e
la concentrazione totale del farmaco nel
plasma
• Tale rapporto può variare da 1 a 0
• Si dice che un farmaco è fortemente legato
alle proteine plasmatiche quando il rapporto è
superiore a 0.9, mentre per rapporti inferiori a
0.2 si dice che il farmaco è scarsamente o
per nulla legato alle proteine plasmatiche
[ B] n *[ F ]
=
[ P] [ F ] + K
Quantità legata per Mole di
Proteina
n=n°siti di legame su ogni proteina
[F]=concentrazione farmacol ibero
[B]=concentrazione farmaco legato
K=costante di dissociazione del legame
[P]=concentrazione proteine
Quota Legato=
1
[ B]
1
=
=
[ F ] + [ B] [ F ] + 1 1 + [ F ] + K
[ P] * n
[ B]
Alterazioni e competizione dei Tossici nei
legami proteici plasmatici
• I farmaci legati alle proteine plasmatiche non
sono immediatamente disponibili per il
passaggio dai capillari agli organi
• I legami alle proteine plasmatiche sono deboli
non specifici e, quindi, facilmente spiazzabili.
• La competizione di farmaci ed alimenti per i
legami alle proteine plasmatiche può essere
rilevante per i farmaci che sono legate in
frazione maggiore dello 80% : infatti piccoli
spiazzamenti della frazione legata portano ad
importanti cambiamenti nella quota libera
disponibile al passaggio negli organi)
Modalità di distribuzione dei farmaci nei vari organi
è:
• Direttamente proporzionale all’ampiezza della
superficie permeabile dell’organo
• Inversamente proporzionale allo spessore delle
membrane che separano l’organo dal sangue
• Direttamente proporzionale alla densità di pori
o a quella di molecole trasportatrici o alla
attività endocitosica se sono implicati questi tipi
di trasporto di membrana
• Direttamente proporzionale alla differenza di
concentrazione sui due lati della membrana
(quando sono predominanti i processi di
diffusione )
• La competizione può determinare spiazzamento
ed importanti variazioni dei livelli di farmaco
libero e quindi dei suoi effetti. Il problema
assume un significato clinico solo quando il
farmaco spiazzato ha:
• Un basso indice terapeutico
• E’ fortemente legato alle proteine plasmatiche
(indice superiore a 0.9)
• Ha un volume apparente piuttosto limitato
• In queste condizioni il trasferimento del farmaco
liberato dal sangue ai tessuti può comportare un
significativo aumento della concentrazione del
farmaco sul suo sito di azione e l’insorgenza di
effetti tossici. (es. Warfarin con sulfamidici,
fenilbutazone e salicilati)
• In linea teorica, un farmaco presente nell’acqua
plasmatica potrebbe essere presente nella
stessa concentrazione anche negli altri
compartimenti idrici
• In realtà la composizione biochimica del plasma,
degli spazi interstiziali e del citoplasma è in
buona parte diversa quindi spesso la
concentrazione finale del farmaco differisce nei
vari compartimenti
• Dal punto di vista funzionale i diversi organi e
tessuti hanno caratteristiche di perfusione
composizione e volumi diversi e pH diversi
La velocità con cui si raggiunge equilibrio tra
comparti è proporzionale:
• al rapporto tra quantità di farmaco che
cambia compartimento nel tempo e il
volume dei compartimenti interessati
• alla perfusione specifica dell’organo
(Flusso ematico/volume di tessuto), se
non è limitata da processi di
diffusione/trasporto
FLUSSO EMATICO IN DIFFERENTI TESSUTI E ORGANI
TESSUTO
FLUSSO EMATICO
(l/min)
PESO DEL TESSUTO
(% DEL PESO CORPOREO
TOTALE)
Sangue
a perfusione rapida
Cervello
Fegato
Rene
Cuore (muscolatura)
5.4
8.0
0.75
1.55
1.2
0.25
2.0
3.5
0.5
0.5
a perfusione media
Muscoli
Pelle
0.8
0.4
48.0
6.5
a perfusione ridotta
Grasso
Scheletro
0.25
0.2
14.0
17.0
Flusso ematico negli organi
ORGANO
Cervello
Fegato (via portale)
Muscoli (a riposo)
Rene
Cute, Ossa, Tessuto adiposo
%
18
27
13
28
9
Il flusso ematico regola anche la ridistribuzione
La penetrazione delle sostanze nei tessuti può
essere limitata da due fattori:
1. DIFFUSIONE » nel caso che il
coefficiente di diffusione del tossico
attraverso le membrane sia molto
piccolo
2. PREFUSIONE » nel caso che il
coefficiente di diffusione del tossico
attraverso le membrane sia grande la
penetrazione dipende dal flusso ematico
La velocità con cui si distribuisce un
farmaco lipofilo dipende principalmente dal
flusso ematico
1-All’equilibrio la concentrazione libera dello
farmaco in forma non ionizzata è eguale su
entrambi i lati della membrana biologica.
2-Poiché il sangue ha pH 7,4 lievemente
quindi più acido degli ambienti intracellulari:
• I farmaci acidi deboli tendono a
concentrarsi nel circolo ematico
• La concentrazione dei farmaci basici
deboli nella circolazione è molto
inferiore a quella di ambienti biologici
alternativi
Caratteristiche delle barriere tra sangue ed organi
• L’endotelio capillare dato lo spessore
limitato è una barriera molto labile per
composti a basso peso molecolare
• Le caratteristiche di permeabilità capillare
però non sono identiche nei vari organi in
funzione della struttura morfo-funzionale
diversa dei capillari sia per differenze di
spessore delle cellule endoteliali che per
diversa dotazione di pori
La barriera emato-liquorale
Principali caratteristiche della barriera ematoliquorale e fattori che la alterano
1. È completa solo nell’adulto
2. È costituita da:
– Un endotelio dei capillari
con giunzioni strette
– Assenza di proteine nel liquor
– Presenza di astrociti che circondano i
capillari
3. Rappresenta una barriera
principalmente per le sostanze idrofile
La barriera placentare è costituita da tessuti di
origine fetale: un trofoblasto, un connettivo, un
endotelio
• I farmaci si distribuiscono attraverso la placenta
tra madre e feto e a meno di prova contraria si
deve sempre assumere che la sostanza possa
attraversare la placenta. La barriera è più
permeabile della emetoencefalica. Lo è anche
per sostanze relativamente idrofile.
• Le sostanze lipofile penetrano facilmente nel
feto attraverso la placenta, ma passano anche
molte idrofile sfruttando trasporti specifici
placentari
Differenze individuali
• Le differenze individuali di
ripartizione del peso tra tessuti
grassi e muscoli rende conto di
differenze di distribuzione tra
soggetti.