microRNAs nel mesotelioma_da soppressori tumorali

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MicroRNAs nel mesotelioma: da soppressori tumorali e biomarkers a targets terapeutici.
Reid G. “MicroRNAs in mesothelioma: from tumour suppressors and biomarkers to therapeutic targets”. J Thorac Dis.
2015 Jun;7(6):1031-40. doi: 10.3978/j.issn.2072-1439.2015.04.56.
Il mesotelioma pleurico maligno (MPM) è un tumore asbesto-correlato con una prognosi difficile. I
markers molecolari identificati finora non sono sufficientemente accurati per essere utilizzati
routinariamente nella diagnosi del MPM. Nonostante le cellule di mesotelioma mostrino
frequentemente una overespressione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) e di
altre proteine targettabili, i risultati dei trials clinici a tal riguardo sono per il momento
insoddisfacenti. A differenza del carcinoma polmonare non a piccole cellule, le mutazioni driver
sembrano essere rare nel MPM, che è invece generalmente considerato un cancro causato dalla
perdita/riduzione della funzionalità di più geni oncosoppressori. Il MPM rimane un tumore difficile
da trattare e sono quindi richiesti urgentemente nuovi biomarkers e nuovi agenti terapeutici.
Recenti studi hanno rilevato come i microRNAs giochino un ruolo importante nella biologia del
MPM ed abbiano il potenziale per essere utilizzati sia come biomarkers che come targets
terapeutici.
Questa review si concentra sugli studi che hanno segnalato dei cambiamenti biologici rilevanti
nell’espressione dei microRNAs e che hanno evidenziato la potenziale applicazione di queste
scoperte nella clinica.
I microRNAs sono brevi RNAs non codificanti, formati da circa 18-22 nucleotidi, che funzionano da
regolatori post-trascrizionali dell’espressione genica. E’ stato stimato che i microRNAs regolino
circa il 30% della traduzione proteica, impattando sulla maggior parte (se non sulla totalità) dei
pathways cellulari. Un singolo miRNA può avere come bersaglio più di un mRNA ed un singolo
mRNA può essere il bersaglio di più miRNAs. L’importante ruolo dei microRNAs nei processi
fisiologici è ormai riconosciuto ed è stato appurato come l’interruzione del complesso network dei
microRNAs possa indurre un comportamento cellulare anormale. Un’espressione deregolata dei
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microRNAs è infatti una caratteristica comune in molte malattie dell’uomo, specialmente quelle
tumorali.
La relazione tra microRNA e cancro è stata descritta per la prima volta oltre un decennio fa, con il
riscontro della delezione (o down-regolazione) di miR-15a e miR-16-1 nella maggior parte delle
leucemie linfatiche croniche a cellule B.
Successivamente è stato evidenziato come le alterazioni nell’espressione di microRNA in vari tipi di
tumore possa essere un punto chiave nella comprensione della patofisiologia del cancro. Nel MPM
ed in altri tumori l’espressione dei microRNAs è infatti deregolata e circa cinquanta studi ne
descrivono le conseguenze funzionali. In questa review l’autore ha focalizzato l’attenzione sullo
studio dei microRNAs in relazione alla patogenesi del MPM.
Gli studi sul profiling dell’espressione dei microRNAs hanno identificato diversi cambiamenti e,
nonostante nessuno sia stato funzionalmente validato, queste scoperte suggeriscono che ciò
possa provocare la modificazione di una varietà di caratteristiche del fenotipo del tumore, inclusa
la riduzione della risposta ai segnali di apoptosi, gli elevati tassi del metabolismo e della
proliferazione, l’aumento della migrazione e della capacità di invasione, la resistenza alla
chemioterapia ed alle radiazioni.
Il primo studio che ha dimostrato l’attività di un microRNA nel MPM ha mostrato come
l’overespressione di miR-29c-5p fosse in grado di inibire la proliferazione e l’invasione delle cellule
di MPM in vitro.
Basandosi su evidenze derivate da altri tumori studiati, è stato ipotizzato un legame tra la famiglia
dei miR-29 e NF-κB, l’apoptosi ed il pathway PI3K, tutti alterati nel MPM, ma non sono ancora
disponibili dati che confermino questa tesi.
L’espressione di miR-31 è limitata nelle cellule di MPM; la riattivazione in vitro dell’espressione di
miR-31 porta ad una ridotta proliferazione attraverso il blocco del ciclo cellulare e l’inibizione della
migrazione e dell’invasione.
Un altro microRNA con effetti inibitori sulla proliferazione e la migrazione delle cellule di MPM
sembra essere let-7a; più recentemente, è stata descritta l’espressione alterata di miR-34 e miR15, comune nelle linee cellulari di MPM. L’overespressione di miR-1 (down-regolato in molti
tumori) inibisce la proliferazione cellulare e ciò è in parte dovuto all’induzione dell’apoptosi.
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In aggiunta alle alterazioni della proliferazione, le cellule di MPM mostrano anche la propensione
alla migrazione ed all’invasione locale dei tessuti circostanti. In confronto all’istotipo epitelioide, il
sottotipo sarcomatoide esprime alti livelli di markers di transizione epitelio-mesenchimale, che si
pensano essere associati all’aumento della natura invasiva ed alla peggior prognosi che
caratterizzano questo istotipo. Recenti evidenze sperimentali dimostrano come una deregolazione
dell’espressione di diversi miRNAs sia associata ad un cambiamento nel numero di geni coinvolti in
questa specifica transizione. Tra questi troviamo miR-145, la cui espressione è down-regolata in
una varietà di tumori.
Il metabolismo delle linee di MPM è un altro aspetto biologico che influenza i cambiamenti a
livello dei miRNAs: l’espressione di miR-126 per esempio è regolata dallo stress ossidativo nel
MPM che ne induce la sua down-regolazione.
Molti studi stanno indagando il potenziale dei miRNAs come marker, sia nei campioni tumorali che
nei campioni di sangue; due studi indipendenti hanno dimostrato l’utilità dei microRNAs nel
campo della diagnosi, per esempio per la discriminazione tra MPM e adenocarcinoma metastatico
della pleura.
In conclusione, negli ultimi cinque anni abbiamo assistito ad un rapido aumento della conoscenza
del ruolo dei microRNAs nella biologia del MPM; attualmente esiste l’evidenza scientifica del loro
impatto sulla crescita, l’invasione e la farmaco-resistenza del MPM. In questo contesto la
potenziale applicazione di terapie basate sui miRNAs è un’area di ricerca di forte interesse.
MicroRNA:
sono piccole molecole di RNA non codificante, attive nella regolazione
trascrizionale (durante la sintesi di RNA) e post-trascrizionale (in seguito alla
sintesi di RNA). I miRNA funzionano tramite accoppiamento con le sequenze
complementari delle molecole di RNA messaggero (mRNA); solitamente
questo comporta il silenziamento genico.
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Apoptosi:
evento geneticamente controllato che determina la morte programmata
della cellula.
NF-κB:
è un complesso proteico che nella cellula svolge la funzione di fattore di
trascrizione; è un elemento chiave della risposta immunitaria e
frequentemente una sua deregolazione è associata al cancro.
Transizione
epiteliomesenchimale:
è il passaggio di una cellula da un fenotipo epiteliale ad uno mesenchimale:
la cellula acquisisce quindi le caratteristiche tipiche delle cellule
mesenchimali, tra cui le elevate motilità ed invasività. Questa conversione è
il risultato di un’alterazione di particolari cascate di segnale.