PROGETTI A CONCORSO 2009-2010 - VINCITORI
PROGETTO N. 9
CDR / 175/04
RESPONSABILE PROGETTO: FRANCESCO ONIDA
FINANZIAMENTO: € 50.000,00
Titolo del progetto:
TRATTAMENTO DELLA GRAFT-VERSUS-HOST-DISEASE ACUTA REFRATTARIA
ALLA TERAPIA STEROIDEA ATTRAVERSO L’INFUSIONE DI CELLULE STAMINALI
MESENCHIMALI DI DERIVAZIONE ADIPOCITARIA PRELEVATE DA SECONDO
DONATORE ED ESPANSE “EX-VIVO”.
Unità Operativa:
Centro Trapianti di Midollo Osseo
Direttore: Prof. Giorgio Lambertenghi Deliliers (e-mail: [email protected])
Responsabile Scientifico del progetto di ricerca:
Dott. Francesco Onida
Ricercatore Universitario - e-mail: [email protected]
Unità Operative collaboranti:
- U.O. Immunologia dei Trapianti di Organi e Tessuti - Cell Factory "Franco Calori"
Fondazione Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli e Regina Elena
Responsabile Dott Paolo Rebulla
- Cattedra e Servizio di Anatomia Patologica – Dipartimento Medicina Chirurgia e Odontoiatria
Fondazione Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli e Regina Elena
Responsabile: Prof. Guido Coggi
Background del progetto:
Il trapianto di cellule staminali emopoietiche (CSE) allogeniche viene utilizzato per il trattamento di
diverse patologie oncoematologiche. Nonostante la profilassi immunosoppressiva, questo tipo di
strategia terapeutica è spesso seguita dalla malattia da trapianto verso l’ospite di tipo acuto
(aGvHD), una complicanza immunologica potenzialmente molto grave che colpisce il fegato, la
cute e l’intestino. I corticosteroidi ad alte dosi rappresentano il trattamento di prima linea, ma nella
aGVHD di grado III e IV il 70-80% dei pazienti risulta ad essi refrattario. Ulteriori trattamenti
immunosoppressivi sono efficaci solo sporadicamente. Le cellule staminali mesenchimali (MSC),
grazie alle loro caratteristiche immunomodulatorie, rappresentano un’alternativa terapeutica
potenzialmente molto efficace. Le MSC svolgono la loro funzione immunomodulatoria a diversi
livelli e con diversi meccanismi, in particolare:
l’interazione tra MSC e cellule dendritiche porta alla secrezione di citochine antinfiammatorie
capaci di sbilanciare la risposta T-helper di tipo 1 verso una risposta T-helper di tipo 2.
l’interazione tra MSC e linfociti T causa l’attivazione e la proliferazione di linfociti T regolatori e
la conseguente down regolazione della risposta T-suppressor mediata.
Queste caratteristiche, aggiunte alla “non immunogenicità” intrinseca delle MSC (dovuta
all’assenza sulla superficie della membrana di antigeni di istocompatibilità di casse II e delle
molecole costimolatorie), fondano il razionale su cui basare una strategia di terapia cellulare contro
la GvHD acuta.
Ai fini di utilizzo clinico per il trattamento della GVHD, è necessario un numero di MSC pari a
1x106/kg di peso corporeo del paziente. Le MSC sono presenti nel midollo solo in piccola
percentuale. Diversi studi hanno dimostrato che MSC di derivazione adipocitaria (aMSC), se
coltivate in vitro, possiedono un maggior potenziale proliferativo e sono in grado, quindi, di
generare più rapidamente un’adeguata dose cellulare da utilizzare a scopo clinico.
Obiettivi principali del progetto:
Obiettivo principale: - valutazione della fattibilità e dell’efficacia dell’infusione di aMSC, prelevate
da secondo donatore ed espanse ex-vivo, in pazienti sottoposti a trapianto
allogenico di CSE affetti da aGvHD di grado III e IV refrattaria alla terapia
steroidea.
Obiettivi secondari: - valutazione della capacità di espansione “ex-vivo”
- caratterizzazione immunologica ed immunofenotipica delle aMSC.
Fasi del progetto:
Preparazione del prodotto cellulare
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validazione del donatore
prelievo del tessuto adiposo mediante lipoaspirazione
accettazione del campione di lipoaspirato
produzione di AD-MSC secondo procedure GMP validate presso la Cell Factory del Centro
di Medicina Trasfusionale, Terapia Cellulare e Criobiologia
criopreservazione delle ADMSC in aliquote di 15 x 107 AD-MSC per unità
controllo di qualità del prodotto finito
ricevimento della richiesta
selezione del prodotto in base alla quantità richiesta
rilascio del prodotto (previo controllo di qualità rapido su campione rappresentativo in vial).
Fase clinica
1. selezione dei pazienti e sottomissione del consenso informato
2. richiesta da parte del Centro Trapianti alla Cell Factory del prodotto cellulare “AD-MSC
espanse ex vivo” da secondo donatore (selezionato e validato) in dose pari a 1x106/kg del
peso corporeo del paziente
3. infusione del prodotto cellulare al paziente
4. valutazione del profilo di tossicità del prodotto infuso (secondo la scala di tossicità WHO)
5. valutazione dell’efficacia del prodotto infuso
6. valutazione della risposta clinica a breve termine
7. valutazione dell’impatto della terapia a lungo termine attraverso la valutazione della
mortalità correlata a trapianto, della sopravvivenza globale, della sopravvivenza libera da
malattia e dell’incidenza delle recidive di malattia
8. monitoraggio a lungo termine dei pazienti mediante periodiche visite di follow-up ed esami
ematochimici
Risultati attesi:
1. Conferma della fattibilità dell’infusione di aMSC derivate da secondo donatore ed espanse
“ex vivo” nei pazienti con aGVHD refrattaria alla terapia steroidea dopo trapianto allogenico
di CSE.
2. Produzione di dati sull’efficacia clinica sufficienti a disegnare successivi studi di fase III.
Personale necessario:
Unità Operative: 3
Ricercatori strutturati: 3
Personale a contratto, borsisti: 2
Distribuzione risorse:
Spese per borse / collaborazioni : 25.000,00
Spese per manutenzione attrezzature scientifiche, acquisto materiali di consumo, pubblicazioni:
20.000,00
Spese per partecipazione a manifestazioni scientifiche: 5.000,00
Durata del progetto:
24 mesi
