Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico 2012-13) Materiale didattico riguardante argomenti selezionati delle lezioni del corso di Farmacologia e Farmacoterapia. Si raccomanda agli studenti (come più volte sottolineato durante le lezioni) di usare questo materiale solo come aiuto/guida alla preparazione del relativo esame di Farmacologia e Farmacoterapia. Si rammenta, infatti, che l’USO dei TESTI di Farmacologia consigliati (ad esclusiva scelta dello studente) è indispensabile per una corretta, utile e più facile preparazione della materia. Si precisa che il programma completo per la preparazione dell’esame è sempre reperibile presso la segreteria della Sezione di Farmacologia. Gli studenti sono tenuti a svolgere tutti gli argomenti indicati nel programma anche se non compresi nel materiale didattico. Infine, si mettono in guardia gli studenti dall’uso di fotocopie di materiale didattico (presunte stampe delle lezioni) ABUSIVAMENTE vendute presso le copisterie. Le figure utilizzate nelle lezioni sono quelle dei libri di testo consigliati o sono immagini copyright-free da siti web specializzati FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLE MALATTIE MENTALI Riferimenti: Dott.ssa Liantonio, Prof.ssa Conte FARMACI PSICOTROPI Antidepressivi Antimaniacali e stabilizzanti dell’umore Antipsicotici o neurolettici Ansiolitici-sedativi Trattamento dei disturbi affettivi o dei disturbi dell’umore Trattamento del disturbo bipolare Trattamento della schizofrenia Trattamento dell’ansia e dell’insonnia FARMACI ANTIPSICOTICI (NEUROLETTICI o TRANQUILLANTI MAGGIORI) • Convenzionali o tipici • Non convenzionali o atipici Psicosi: perdita del contatto con la realtà Classificazione dei disturbi psicotici maggiori •Schizofrenia •Disturbi deliranti persistenti (psicosi paranoide, parafrenia) •Disturbi psicotici acuti e transitori •Disturbi schizoaffettivi •Episodio maniacale •Disturbo affettivo bipolare La schizofrenia: aspetti neurobiologici e farmacoterapeutici La schizofrenia è una sindrome psichiatrica che colpisce circa l’1% della popolazione (soprattutto maschile); si manifesta nell’adolescenza e può continuare per tutta la vita dell’individuo come malattia cronica invalidante o con manifestazioni acute di recrudescenza. Essa è caratterizzata da: una sintomatologia positiva che comprende allucinazioni uditive, olfattive, tattili o visive, deliri, agitazione una sintomatologia negativa che comprende perdita di interesse verso gli altri e perdita di iniziativa o senso di godimento, emozioni affievolite e linguaggio limitato Iperattività recettori D2 nelle regioni subcorticali Ridotta attivazion dei recettori D o ridotta attivazion dei NMDA? Eziopatogenesi della schizofrenia •Componente genetica (geni della trasmissione glutammatergica e monoaminergica, sviluppo e plasticità sinaptica) •Influenze ambientali in soggetti predisposti geneticamente (infezioni virali materne, consumo di cannabis) •Anomalie neurobiologiche nelle regioni corticale, talamica e ippocampale. Eziopatogenesi della schizofrenia Ipotesi dopaminergica I sintomi positivi della schizofrenia sono dovuti principalmente ad un’iperattività del sistema dopaminergico, in modo particolare nella sua componente mesolimbica a livello postsinaptico. Evidenze a sostegno di tale ipotesi ● Antidopaminergici ● Amfetamine Antipsicotici peggioramento sintomi schizofrenici ● Nessun aumento dei livelli plasmatici dei metaboliti della dopamina nei pazienti schizofrenici Iperfunzione dopaminergica a livello dei recettori postsinaptici e non a livello del terminale pre-sinaptico • L-DOPA aggrava la sintomatologia in pazienti schizofrenici; può determinare insorgenza di allucinazioni in pazienti parkinsoniani; • Si osserva un aumento dei livelli di DA nel corpo striato e nella corteccia cerebrale di pazienti schizofrenici (post-mortem); • Si osserva un aumento dei recettori D2 della DA a livello limbico e striatale nel cervello degli schizofrenici (post-mortem) • Studi PET in vivo mostrano, seppure con una certa variabilità, un aumento dei recettori D2 nel cervello degli schizofrenici e un aumento del rilascio di DA in risposta all’apomorfina, rispetto ai controlli Le funzioni delle vie dopaminergiche si possono suddividere in: Controllo motorio Effetti comportamentali: emozione, memoria, dipendenza Controllo endocrino: secrezione prolattina La schizofrenia è un disordine emozionale ed affettivo, non del movimento! Alterazioni funzione dopaminergica e sintomi psicosi D1-like (D1 & D5): accoppiati a proteine Gs stimolatorie D2-like (D2, D3, D4): accoppiati a proteine Gi inibitorie Recettori D1 e D2 Sono presenti al livello post sinaptico nella substanzia nigria, striato e ipofisi e sistema limbico I recettori D1 e D2 sono coinvolti nella modulazione dei sistemi psicomotori (striato) Nella schizofrenia, l’attivazione di tali recettori determina allucinazioni, delusione, paranoia (sintomi positivi) Recettori D3 e D4 Sono concentrati nel sistema limbico e corteccia frontale deputati al controllo della cognizione e delle emozioni. Sono downregolati nella schizofrenia. Zone principalmente coinvolte nell’origine dei sintomi negativi della schizofrenia (Ipotesi di Sokoloff) Recettori dopaminergici Eziopatogenesi della schizofrenia Ipotesi interazione glutammato-dopamina Si ritiene che la schizofrenia coinvolga anomalie congiunte della trasmissione glutamatergica e dopaminergica nella regione limbica e nella corteccia prefrontale, aree deputate alla percezione, memoria emotiva e fase iniziale del comportamento La visione attuale è che ci sia una ridotta attività della trasmissione glutamatergica mediata dal recettore NMDA che porta ad una disfunzione dell’attività dopaminergica nei corpi cellulari subcorticali con iperfunzione dopaminergica nelle aree mesolimbiche a livello postsinaptico Prove a favore dell’ipotesi glutamatergica e dopaminergica della schizofrenia •il rilascio di DA indotto da amfetamina è maggiore nei soggetti schizofrenici e in individui normali scatena una sindrome acuta simile ad un episodio di schizofrenia •l’accumulo striatale di DA è più elevato in soggetti schizofrenici •le azioni antipsicotiche di farmaci sono ottenute mediante blocco D2 •l’aumentata stimolazione dei D2 (apomorfina e bromocriptina) peggiora i sintomi positivi •gli antagonisti dei recettori NMDA (ketamina e fenciclidina) causano sintomi positivi e negativi simili a quelli della schizofrenia •gli agonisti NMDA, come la glicina, migliorano i sintomi •Nei cervelli di pazienti schizofrenici post mortem le conc e la densità di recettori di Glu sono ridotte Eziopatogenesi della schizofrenia Disfunzione di altri sistemi neurotrasmettitoriali • Sistema serotoninergico La serotonina (mediante interazione con i recettori 5-HT1, 5-HT2 e 5-HT3) inibisce il firing dei neuroni dopaminergici a livello striatale e mesolimbico Farmaci antipsicotici bloccano i recettori 5HT2A • Sistema noradrenergico e GABAergico • Cotrasmettitori e neuropepitidi (la colecistochinina è localizzata nei neuroni dopaminergici del sistema mesolimbico) Fisiopatologia Schizofrenia Profilo farmacologico Antipsicotici Passato Aumentata dopaminergica attività Antagonisti recettore D2 Presente Rinnovato interesse Antagonisti misti 5-HT2/D2 ruolo serotonina (5-HT) Futuro Disequilibrio nelle vie Antagonisti più selettivi corticali e Agonisti/antagonisti nell’integrazione tra Analoghi neuropeptidi corteccia e mesencefalo con il coinvolgimento di numerosi neurotrasmettitori Farmaci antipsicotici • tipici o convenzionali • atipici o non convenzionali Si differenziano per: • Profilo recettoriale • Effetti collaterali extrapiramidali • Efficacia nei pazienti resistenti al trattamento • Efficacia contro i sintomi negativi Farmaci antipsicotici • Alleviano i sintomi della schizofrenia e della mania • aiutano a prevenire le recidive • non guariscono la malattia • controllano prevalentemente i sintomi positivi (effetto allucinolitico, deliriolitico) ma non i negativi • il 30% dei pazienti risponde scarsamente (polimorfismi genetici?) • hanno un notevole carico di effetti collaterali antipsicotici convenzionali. Strutture chimiche • Alta affinità per i recettori D2 (maggiori effetti extrapiramidali) • minore blocco recettori 5HT2A e 5HT2C antipsicotici non convenzionali. • Affinità relativamente bassa per i recettori D2 (minori effetti extrapiramidali) • Blocco recettori 5HT2A (maggiore efficacia sintomi negativi) Farmaci antipsicotici convenzionali ANTIPSICOTICI O NEUROLETTICI Farmaci Antipsicotici Caratteristiche farmacologiche fondamentali: ● capacità di migliorare il decorso delle psicosi schizofreniche ● possibilità di provocare Disturbi Extrapiramidali o Parkinsonismo iatrogeno Effetti dovuti allo stesso meccanismo biochimico : INIBIZIONE DELLA TRASMISSIONE DOPAMINERGICA A LIVELLO DEL SNC Blocco di recettori dopaminergici D2 a livello di: SISTEMA MESOLIMBICO effetti terapeutici NIGRO-STRIATALE effetti collaterali IPOTALAMICO effetti di tipo endocrino O NEUROLETTICI Meccanismo ANTIPSICOTICI d’azione Tutti i farmaci bloccano i recettori della dopamina D2 Inibizione della trasmissione dopaminergica a livello del SNC Antipsicotici atipici, clozapina La maggior parte dei farmaci blocca anche il recettore 5HT2. Meccanismo d’azione L’antagonismo dei recettori D2 è correlato all’effetto terapeutico: l’efficacia clinica è consistente con un blocco dell’80% (eccezione clozapina) Riduzione dell’effetto inibitorio dei recettori D2-like, con aumento iniziale del firing neuroni dopaminergici e successivo “blocco da depolarizzazione” L’antagonismo dei recettori D1 non è correlato all’effetto terapeutico Potenza di alcuni farmaci antipsicotici nei confronti dei recettori per diversi neurotrasmettitori Minore è la Ki maggiore è l’effetto. L’antagonismo a livello dei recettori 5HT2A contribuisce ad alleviare i sintomi negativi e i disturbi cognitivi. Effetti collaterali I farmaci antipsicotici bloccano non solo i recettori dopaminergici, ma anche quelli adrenergici, colinergici e istaminergici - - - azione alfalitica ipotensione azione anticolinergica BASSE DOSI (secchezza delle fauci, stitichezza, vista ofuscata) ALTE DOSI (riduzione sintomi extrapiramidali) Effetti collaterali •Sistema nervoso autonomo Perdita dell’accomodazione, ritenzione urinaria bocca secca, stipsi Ipotensione ortostatica Congestione nasale mancanza di eiaculazione •Sistema endocrino amenorrea, galattorea infertilità ed impotenza •Sistema nervoso centrale Sedazione Parkinsonismo, Acatisia, distonia discinesia tardiva (dopo mesi o anni) stato tossico confusionale BLOCCO DEI RECETTORI MUSCARINICI BLOCCO DEI RECETTORI a-ADRENERGICI BLOCCO DEI RECETTORI DOPAMINERGICI (vie ipotalamiche) BLOCCO DEI RECETTORI 5HT e H1 BLOCCO DEI RECETTORI DOPAMINERGICI (vie nigrostriatali) SUPERSENSITIVITA’ DEI RECETTORI DOPAMINERGICI o ECCITOTOSSICITA’ (?) BLOCCO DEI RECETTORI MUSCARINICI Effetti anti-dopaminergici dei farmaci antipsicotici Effetti collaterali Farmacocinetica epatico Variabili che influenzano la farmacocinetica Range di dosi per il trattamento acuto e cronico Indicazioni terapeutiche degli antipsicotici •Sindromi schizofreniche Episodi acuti Forme croniche •Sindromi schizoaffettive •Fase maniacale delle sindromi bipolari • Psicosi organiche • Psicosi associate all’invecchiamento (morbo di Alzheimer) • Sindrome di Gilles de la Tourette • Neuroleptoanalgesia • Emesi, nausea, fenotiazine) disturbi motilità tratto gastrointestinale (es. FARMACI ANTIPSICOTICI CONVENZIONALI IN COMMERCIO Clorpromazina (Largactil, Prozin, Clorpromazina cloridrato) Flufenazina (Moditen, Dominans ) Aloperidolo (Haldol, Serenase Aloperidolo, etc) Levomepromazina (Nozinan) Periciazina (Neuleptil) Perfenazina (Mutabon, Trilafon) Pimozide (Orap) Promazina (Talofen) Sulpiride (Championyl, Dobren, Equilid) Trifluoperazina (Modalina) Zuclopentixolo (Clopixol) FARMACI ANTIPSICOTICI ATIPICI IN COMMERCIO Amisulpride (Deniban, Solian, Sulamid) Clozapina (Clozapina Chiesi, Clozapina Hexal, Leponex) Olanzapina (Zyprexa, Ziprexa Velotab) Quetiapina (Seroquel) Risperidone (Belivon, Risperdal, Risperidone, etc) Aripiprazolo (Abilify) Interazioni Serotonina-Dopamina APDs = antipsycothic drugs EPS = extra piramidal signs Interazioni Serotonina-Glutammato-Dopamina FARMACI ANTIMANIACALI E STABILIZZANTI DELL’UMORE Mania e disturbo bipolare: basi biologiche •La mania è caratterizzata da un aumento dell’umore che si manifesta in maniera isolata (mania unipolare) o più comunemente intervallata con episodi di depressione (disturbo bipolare o sindrome maniaco-depressiva). •La mania lieve è detta ipomania. •Quando gli sbalzi d’umore sono meno pronunciati si parla di ciclotimia. •La mania si manifesta gradualmente o improvvisamente con una gravità che varia dall’euforia lieve, all’aumento di attivazione e socialità, fino a idee grandiose e comportamenti imbarazzanti. Mania e disturbo bipolare: basi biologiche •La mania e il disturbo bipolare hanno una forte componente genetica che causa un’alterata espressione di proteine critiche per la funzione neuronale. •Una riduzione del BDNF con alterazione delle via di trasduzione del segnale da questo regolate, può essere alla base del disturbo bipolare. •Nel disturbo bipolare esiste una aumentata attività dei neurotrasmettitori monoaminici (serotonina e dopamina) e ridotta trasmissione colinergica e GABAergica. •I cambiamenti nella regolazione dei neurotrasmettitori causano una disorganizzazione funzionale dei neuroni della corteccia prefrontale, della corteccia visiva associativa e dei circuiti limbici. Farmaci antimaniacali e stabilizzanti dell’umore ● Litio Carbamazepina, acido valproico ● Farmaci antiepilettici: hanno meno effetti collaterali! Lamotrigina, topiramato, gabapentina ● alcuni antipsicotici atipici, olanzapina, risperidone, quetiapina, aripiprazolo Litio E’ un catione monovalente appartenente al gruppo dei metalli alcalini cui appartengono il sodio, il potassio, il rubidio e il cesio e viene utilizzato in terapia sotto forma di litio carbonato Meccanismo d’azione L’esatto meccanismo d’azione del Li+ come stabilizzante dell’umore rimane attualmente sconosciuto, sebbene siano state caratterizzate numerose azioni a livello cellulare Effetti elettrofisiologici Effetti sulla trasduzione del segnale Effetti neuroprotettivi Effetti elettrofisiologici Pur essendo in grado di sostituire il Na+ nel sostenere il singolo potenziale d’azione in una cellula nervosa, il Li+ non costituisce un substrato ideale per la pompa Na+/K+-ATPasi Il Li+ tende ad accumularsi nella cellula molto più del Na+ Parziale perdita di K+ intracellulare e depolarizzazione della cellula Effetti modulatori sulla trasduzione del segnale Interferenza con l’attività delle proteine G (è favorito lo stato eterotrimerico meno attivo) e riduzione cAMP Diminuzione della funzionalità di protein chinasi Alterazione rilascio neurotrasmettit noradrenalina, dopamina serotonina Inibizione della via dei fosfatidil inositoli: IP3 Effetti neuroprotettivi: riduce l’apoptosi Incremento dell’espressione della proteina antiapoptotica Bcl-2 (B-cell lymphocyte protein-2) N-acetylaspartate Inibizione della glicogeno sintasi chinasi 3b (GSK-3b) che regola l’attivazione di fattori di trascrizione proapoptotici Effetto neurotrofico e neuroprotettivo Usi terapeutici e parametri farmacocinetici Per la maggior parte dei pazienti che soffrono di disturbo bipolare, il trattamento con sali di litio rappresenta la scelta d’elezione. Finestra terapeutica stretta e lunga durata d’azione. Monitorare conc plasmatica perché si accumula Effetti collaterali ● Disturbi di natura neurologica Debolezza muscolare, atassia, tremore ● Aumento transitorio dell’escrezione di idrossicorticosteroidi, Na+, K+ e acqua Aritmie e ipotensione ● Sensibilità ridotta del tubulo distale all’ormone antidiuretico (ADH) Poliuria ● Interferenza con la iodurazione della tiroxina a lungo termine Compromissione della funzione tiroidea Farmaci antiepilettici Meccanismo d’azione Gli anticonvulsivanti: •Facilitano la trasmissione GABAergica •Inibiscono la trasmissione Glutamatergica •Attivano geni anti-apoptotici neuroprotettivi •Stimolano la neurogenesi ippocampale. Acido valproico, carbamazepina Meccanismo d’azione ● Bloccante dei canali al sodio e calcio T Acido valproico Carbamazepina ● Inibitore della GABA-transaminasi ● Bloccante dei canali al sodio Effetto di stabilizzanti dell’umore è legato a meccanismi complessi a lungo termine a livello cellulare: •Modulazione dei meccanismi di trasduzione dei segnali: proteine G proteine chinasi •Interazione con meccanismi neurotrofici e neuroprotettivi (riduzione apoptosi) CBZ VPA VPA VPA Lamotrigina, Gabapentina, Topiramato Meccanismo d’azione ● Bloccante dei canali al Na+, al Ca2+ voltaggio-dipendenti Lamotrigina ● Antagonista dei recettori per il glutammato (kainato) ● Inibitore rilascio del glutammato Gabapentina ● Aumenta la sintesi e il rilascio di GABA ● Bloccante dei canali al Na+ e al Ca2+ voltaggio-dipendenti ● Antagonista dei recettori per il glutammato (AMPA, kainato) Topiramato ● Inibitore rilascio del glutammato ● Potenziatore dell’attività gabaergica Lamotrigina, Gabapentina, Topiramato Trasmissione Glutammatergica Effetto neuroprotettivo Trasmissione GABAergica Effetto ansiolitico