Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico 2012-13)
Materiale didattico riguardante argomenti selezionati delle lezioni del corso di
Farmacologia e Farmacoterapia.
Si raccomanda agli studenti (come più volte sottolineato durante le lezioni) di usare
questo materiale solo come aiuto/guida alla preparazione del relativo esame di
Farmacologia e Farmacoterapia.
Si rammenta, infatti, che l’USO dei TESTI di Farmacologia consigliati (ad esclusiva
scelta dello studente) è indispensabile
per una corretta, utile e più facile
preparazione della materia.
Si precisa che il programma completo per la preparazione dell’esame è sempre
reperibile presso la segreteria della Sezione di Farmacologia.
Gli studenti sono tenuti a svolgere tutti gli argomenti indicati nel programma
anche se non compresi nel materiale didattico.
Infine, si mettono in guardia gli studenti dall’uso di fotocopie di materiale didattico
(presunte stampe delle lezioni) ABUSIVAMENTE vendute presso le copisterie.
Le figure utilizzate nelle lezioni sono quelle dei libri di testo consigliati o sono immagini copyright-free da siti web specializzati
FARMACI PER IL TRATTAMENTO
DELLE MALATTIE MENTALI
Riferimenti: Dott.ssa Liantonio, Prof.ssa Conte
FARMACI PSICOTROPI
Antidepressivi
Antimaniacali e
stabilizzanti dell’umore
Antipsicotici o neurolettici
Ansiolitici-sedativi
Trattamento
dei disturbi affettivi
o dei disturbi dell’umore
Trattamento
del disturbo bipolare
Trattamento
della schizofrenia
Trattamento
dell’ansia e dell’insonnia
FARMACI ANTIPSICOTICI
(NEUROLETTICI
o TRANQUILLANTI
MAGGIORI)
• Convenzionali o tipici
• Non convenzionali o atipici
Psicosi: perdita del contatto con la realtà
Classificazione dei disturbi psicotici maggiori
•Schizofrenia
•Disturbi deliranti persistenti (psicosi paranoide, parafrenia)
•Disturbi psicotici acuti e transitori
•Disturbi schizoaffettivi
•Episodio maniacale
•Disturbo affettivo bipolare
La schizofrenia: aspetti neurobiologici e farmacoterapeutici
La schizofrenia è una sindrome psichiatrica che colpisce circa l’1% della
popolazione (soprattutto maschile); si manifesta nell’adolescenza e può
continuare per tutta la vita dell’individuo come malattia cronica
invalidante o con manifestazioni acute di recrudescenza.
Essa è caratterizzata da:
una sintomatologia positiva che comprende allucinazioni uditive,
olfattive, tattili o visive, deliri, agitazione
una sintomatologia negativa che comprende perdita di interesse
verso gli altri e perdita di iniziativa o senso di godimento, emozioni
affievolite e linguaggio limitato
Iperattività
recettori D2
nelle regioni
subcorticali
Ridotta attivazion
dei recettori D o
ridotta attivazion
dei NMDA?
Eziopatogenesi della schizofrenia
•Componente genetica (geni della trasmissione
glutammatergica e monoaminergica, sviluppo e
plasticità sinaptica)
•Influenze
ambientali
in
soggetti predisposti
geneticamente (infezioni virali materne, consumo
di cannabis)
•Anomalie neurobiologiche nelle regioni corticale,
talamica e ippocampale.
Eziopatogenesi della schizofrenia
Ipotesi dopaminergica
I sintomi positivi della schizofrenia sono dovuti
principalmente ad un’iperattività del sistema
dopaminergico, in modo particolare nella sua componente
mesolimbica a livello postsinaptico.
Evidenze a sostegno di tale ipotesi
● Antidopaminergici
● Amfetamine
Antipsicotici
peggioramento sintomi schizofrenici
● Nessun aumento dei livelli plasmatici dei metaboliti della
dopamina nei pazienti schizofrenici
Iperfunzione dopaminergica a livello dei recettori postsinaptici e non a livello del terminale pre-sinaptico
• L-DOPA
aggrava la sintomatologia in pazienti schizofrenici; può
determinare insorgenza di allucinazioni in pazienti parkinsoniani;
• Si
osserva un aumento dei livelli di DA nel corpo striato e nella
corteccia cerebrale di pazienti schizofrenici (post-mortem);
• Si osserva un aumento dei recettori
D2 della DA a livello limbico e
striatale nel cervello degli schizofrenici (post-mortem)
• Studi
PET in vivo mostrano, seppure con una certa variabilità, un
aumento dei recettori D2 nel cervello degli schizofrenici e un
aumento del rilascio di DA in risposta all’apomorfina, rispetto ai
controlli
Le funzioni delle vie dopaminergiche si possono suddividere in:
Controllo motorio
Effetti comportamentali:
emozione, memoria, dipendenza
Controllo endocrino:
secrezione prolattina
La schizofrenia è un disordine emozionale ed affettivo, non del movimento!
Alterazioni funzione dopaminergica e sintomi psicosi
D1-like (D1 & D5): accoppiati a proteine Gs stimolatorie
D2-like (D2, D3, D4): accoppiati a proteine Gi inibitorie
Recettori D1 e D2
Sono presenti al livello post sinaptico nella substanzia nigria,
striato e ipofisi e sistema limbico
I recettori D1 e D2 sono coinvolti nella modulazione dei sistemi
psicomotori (striato)
Nella schizofrenia, l’attivazione di tali recettori determina
allucinazioni, delusione, paranoia (sintomi positivi)
Recettori D3 e D4
Sono concentrati nel sistema limbico e corteccia frontale deputati
al controllo della cognizione e delle emozioni. Sono downregolati
nella schizofrenia.
Zone principalmente coinvolte nell’origine dei
sintomi negativi della schizofrenia (Ipotesi di
Sokoloff)
Recettori dopaminergici
Eziopatogenesi della schizofrenia
Ipotesi interazione glutammato-dopamina
Si ritiene che la schizofrenia coinvolga anomalie congiunte
della trasmissione glutamatergica e dopaminergica nella
regione limbica e nella corteccia prefrontale, aree deputate
alla percezione, memoria emotiva e fase iniziale del
comportamento
La visione attuale è che ci sia una ridotta attività della
trasmissione glutamatergica mediata dal recettore NMDA
che porta ad una disfunzione dell’attività dopaminergica
nei corpi cellulari subcorticali con iperfunzione
dopaminergica nelle aree mesolimbiche a livello postsinaptico
Prove a favore dell’ipotesi glutamatergica e
dopaminergica della schizofrenia
•il rilascio di DA indotto da amfetamina è maggiore nei soggetti
schizofrenici e in individui normali scatena una sindrome acuta simile
ad un episodio di schizofrenia
•l’accumulo striatale di DA è più elevato in soggetti schizofrenici
•le azioni antipsicotiche di farmaci sono ottenute mediante blocco D2
•l’aumentata stimolazione dei D2 (apomorfina e bromocriptina)
peggiora i sintomi positivi
•gli antagonisti dei recettori NMDA (ketamina e fenciclidina) causano
sintomi positivi e negativi simili a quelli della schizofrenia
•gli agonisti NMDA, come la glicina, migliorano i sintomi
•Nei cervelli di pazienti schizofrenici post mortem le conc e la densità
di recettori di Glu sono ridotte
Eziopatogenesi della schizofrenia
Disfunzione di altri sistemi neurotrasmettitoriali
• Sistema serotoninergico
La serotonina (mediante interazione con i recettori 5-HT1, 5-HT2 e
5-HT3) inibisce il firing dei neuroni dopaminergici a livello striatale
e mesolimbico
Farmaci antipsicotici bloccano i recettori 5HT2A
• Sistema noradrenergico e GABAergico
• Cotrasmettitori e neuropepitidi (la colecistochinina è localizzata nei
neuroni dopaminergici del sistema mesolimbico)
Fisiopatologia
Schizofrenia
Profilo farmacologico
Antipsicotici
Passato
Aumentata
dopaminergica
attività Antagonisti recettore D2
Presente
Rinnovato
interesse Antagonisti misti 5-HT2/D2
ruolo serotonina (5-HT)
Futuro
Disequilibrio nelle vie Antagonisti più selettivi
corticali
e Agonisti/antagonisti
nell’integrazione
tra Analoghi neuropeptidi
corteccia e mesencefalo
con il coinvolgimento di
numerosi
neurotrasmettitori
Farmaci antipsicotici
• tipici o convenzionali
• atipici o non convenzionali
Si differenziano per:
• Profilo recettoriale
• Effetti collaterali extrapiramidali
• Efficacia nei pazienti resistenti al trattamento
• Efficacia contro i sintomi negativi
Farmaci antipsicotici
• Alleviano i sintomi della schizofrenia e della mania
• aiutano a prevenire le recidive
• non guariscono la malattia
• controllano prevalentemente i sintomi positivi (effetto
allucinolitico, deliriolitico) ma non i negativi
• il 30% dei pazienti risponde scarsamente (polimorfismi
genetici?)
• hanno un notevole carico di effetti collaterali
antipsicotici convenzionali.
Strutture chimiche
• Alta affinità per i recettori D2
(maggiori effetti extrapiramidali)
• minore blocco recettori 5HT2A e
5HT2C
antipsicotici non convenzionali.
• Affinità relativamente bassa per i
recettori
D2
(minori
effetti
extrapiramidali)
• Blocco recettori 5HT2A (maggiore
efficacia sintomi negativi)
Farmaci antipsicotici
convenzionali
ANTIPSICOTICI
O NEUROLETTICI
Farmaci Antipsicotici
Caratteristiche farmacologiche fondamentali:
● capacità di migliorare il decorso delle psicosi schizofreniche
● possibilità di provocare Disturbi Extrapiramidali o Parkinsonismo
iatrogeno
Effetti dovuti allo stesso meccanismo biochimico :
INIBIZIONE DELLA TRASMISSIONE DOPAMINERGICA A LIVELLO DEL SNC
Blocco di recettori dopaminergici D2 a livello di:
SISTEMA MESOLIMBICO effetti
terapeutici
NIGRO-STRIATALE effetti collaterali
IPOTALAMICO
effetti di tipo endocrino
O NEUROLETTICI
Meccanismo ANTIPSICOTICI
d’azione
Tutti i farmaci
bloccano i
recettori della
dopamina D2
Inibizione della
trasmissione
dopaminergica
a livello del SNC
Antipsicotici atipici,
clozapina
La maggior parte dei farmaci blocca anche il recettore 5HT2.
Meccanismo d’azione
L’antagonismo dei recettori D2 è correlato all’effetto terapeutico:
l’efficacia clinica è consistente con un blocco dell’80% (eccezione
clozapina)
Riduzione dell’effetto inibitorio dei recettori D2-like, con aumento
iniziale del firing neuroni dopaminergici e successivo “blocco da
depolarizzazione”
L’antagonismo dei recettori D1 non è correlato all’effetto
terapeutico
Potenza di alcuni farmaci antipsicotici nei
confronti dei recettori per diversi neurotrasmettitori
Minore è la Ki maggiore è l’effetto.
L’antagonismo a livello dei recettori 5HT2A contribuisce ad alleviare i
sintomi negativi e i disturbi cognitivi.
Effetti collaterali
I farmaci antipsicotici bloccano non solo i recettori dopaminergici,
ma anche quelli adrenergici, colinergici e istaminergici
-
-
-
azione alfalitica ipotensione
azione anticolinergica
BASSE DOSI (secchezza delle fauci, stitichezza, vista ofuscata)
ALTE DOSI (riduzione sintomi extrapiramidali)
Effetti collaterali
•Sistema nervoso autonomo
Perdita dell’accomodazione,
ritenzione urinaria
bocca secca, stipsi
Ipotensione ortostatica
Congestione nasale
mancanza di eiaculazione
•Sistema endocrino
amenorrea, galattorea
infertilità ed impotenza
•Sistema nervoso centrale
Sedazione
Parkinsonismo,
Acatisia, distonia
discinesia tardiva (dopo mesi o anni)
stato tossico confusionale
BLOCCO DEI RECETTORI
MUSCARINICI
BLOCCO DEI RECETTORI
a-ADRENERGICI
BLOCCO DEI RECETTORI
DOPAMINERGICI (vie ipotalamiche)
BLOCCO DEI RECETTORI
5HT e H1
BLOCCO DEI RECETTORI
DOPAMINERGICI (vie nigrostriatali)
SUPERSENSITIVITA’ DEI RECETTORI
DOPAMINERGICI o ECCITOTOSSICITA’ (?)
BLOCCO DEI RECETTORI
MUSCARINICI
Effetti anti-dopaminergici dei farmaci antipsicotici
Effetti collaterali
Farmacocinetica
epatico
Variabili che influenzano la farmacocinetica
Range di dosi per il trattamento acuto e cronico
Indicazioni terapeutiche degli antipsicotici
•Sindromi schizofreniche
Episodi acuti
Forme croniche
•Sindromi schizoaffettive
•Fase maniacale delle sindromi bipolari
• Psicosi organiche
• Psicosi associate all’invecchiamento (morbo di Alzheimer)
• Sindrome di Gilles de la Tourette
• Neuroleptoanalgesia
• Emesi, nausea,
fenotiazine)
disturbi
motilità
tratto
gastrointestinale
(es.
FARMACI ANTIPSICOTICI CONVENZIONALI
IN COMMERCIO
Clorpromazina (Largactil, Prozin, Clorpromazina cloridrato)
Flufenazina (Moditen, Dominans )
Aloperidolo (Haldol, Serenase Aloperidolo, etc)
Levomepromazina (Nozinan)
Periciazina (Neuleptil)
Perfenazina (Mutabon, Trilafon)
Pimozide (Orap)
Promazina (Talofen)
Sulpiride (Championyl, Dobren, Equilid)
Trifluoperazina (Modalina)
Zuclopentixolo (Clopixol)
FARMACI ANTIPSICOTICI ATIPICI
IN COMMERCIO
Amisulpride (Deniban, Solian, Sulamid)
Clozapina (Clozapina Chiesi, Clozapina Hexal, Leponex)
Olanzapina (Zyprexa, Ziprexa Velotab)
Quetiapina (Seroquel)
Risperidone (Belivon, Risperdal, Risperidone, etc)
Aripiprazolo (Abilify)
Interazioni Serotonina-Dopamina
APDs = antipsycothic drugs
EPS = extra piramidal signs
Interazioni Serotonina-Glutammato-Dopamina
FARMACI ANTIMANIACALI
E
STABILIZZANTI
DELL’UMORE
Mania e disturbo bipolare: basi biologiche
•La mania è caratterizzata da un aumento dell’umore che si
manifesta in maniera isolata (mania unipolare) o più comunemente
intervallata con episodi di depressione (disturbo bipolare o
sindrome maniaco-depressiva).
•La mania lieve è detta ipomania.
•Quando gli sbalzi d’umore sono meno pronunciati si parla di
ciclotimia.
•La mania si manifesta gradualmente o improvvisamente con una
gravità che varia dall’euforia lieve, all’aumento di attivazione e
socialità, fino a idee grandiose e comportamenti imbarazzanti.
Mania e disturbo bipolare: basi biologiche
•La mania e il disturbo bipolare hanno una forte componente
genetica che causa un’alterata espressione di proteine critiche
per la funzione neuronale.
•Una riduzione del BDNF con alterazione delle via di trasduzione
del segnale da questo regolate, può essere alla base del disturbo
bipolare.
•Nel disturbo bipolare esiste una aumentata attività dei
neurotrasmettitori monoaminici (serotonina e dopamina) e
ridotta trasmissione colinergica e GABAergica.
•I cambiamenti nella regolazione dei neurotrasmettitori causano
una disorganizzazione funzionale dei neuroni della corteccia
prefrontale, della corteccia visiva associativa e dei circuiti
limbici.
Farmaci antimaniacali e stabilizzanti dell’umore
● Litio
Carbamazepina, acido valproico
● Farmaci antiepilettici: hanno meno effetti collaterali!
Lamotrigina, topiramato, gabapentina
● alcuni antipsicotici atipici, olanzapina, risperidone,
quetiapina, aripiprazolo
Litio
E’ un catione monovalente appartenente al gruppo
dei metalli alcalini cui appartengono il sodio, il
potassio, il rubidio e il cesio e viene utilizzato in
terapia sotto forma di litio carbonato
Meccanismo d’azione
L’esatto meccanismo d’azione del Li+ come stabilizzante dell’umore
rimane attualmente sconosciuto, sebbene siano state caratterizzate
numerose azioni a livello cellulare
Effetti elettrofisiologici
Effetti sulla trasduzione del segnale
Effetti neuroprotettivi
Effetti elettrofisiologici
Pur essendo in grado di sostituire il Na+ nel sostenere il singolo
potenziale d’azione in una cellula nervosa, il Li+ non costituisce un
substrato ideale per la pompa Na+/K+-ATPasi
Il Li+ tende ad accumularsi nella cellula molto più del Na+
Parziale perdita di K+ intracellulare e
depolarizzazione della cellula
Effetti modulatori sulla trasduzione del segnale
Interferenza con
l’attività delle proteine G
(è favorito lo stato
eterotrimerico meno
attivo) e riduzione cAMP
Diminuzione della
funzionalità di protein
chinasi
Alterazione rilascio neurotrasmettit
noradrenalina, dopamina
serotonina
Inibizione della via
dei fosfatidil
inositoli: IP3
Effetti neuroprotettivi: riduce l’apoptosi
Incremento dell’espressione della
proteina antiapoptotica Bcl-2 (B-cell
lymphocyte protein-2)
N-acetylaspartate
Inibizione della glicogeno sintasi chinasi 3b (GSK-3b)
che regola l’attivazione di fattori di trascrizione
proapoptotici
Effetto
neurotrofico e
neuroprotettivo
Usi terapeutici e parametri farmacocinetici
Per la maggior parte dei pazienti che soffrono di disturbo
bipolare, il trattamento con sali di litio rappresenta la scelta
d’elezione.
Finestra terapeutica stretta e lunga durata d’azione.
Monitorare conc plasmatica perché si accumula
Effetti collaterali
● Disturbi di natura neurologica
Debolezza
muscolare, atassia,
tremore
●
Aumento
transitorio
dell’escrezione
di
idrossicorticosteroidi, Na+, K+
e acqua
Aritmie e ipotensione
● Sensibilità ridotta del tubulo
distale all’ormone antidiuretico
(ADH)
Poliuria
●
Interferenza
con
la
iodurazione della tiroxina a
lungo termine
Compromissione
della funzione tiroidea
Farmaci antiepilettici
Meccanismo d’azione
Gli anticonvulsivanti:
•Facilitano la trasmissione GABAergica
•Inibiscono la trasmissione Glutamatergica
•Attivano geni anti-apoptotici neuroprotettivi
•Stimolano la neurogenesi ippocampale.
Acido valproico, carbamazepina
Meccanismo d’azione
● Bloccante dei canali al sodio e calcio T
Acido valproico
Carbamazepina
● Inibitore della GABA-transaminasi
● Bloccante dei canali al sodio
Effetto di stabilizzanti dell’umore è legato a meccanismi complessi a
lungo termine a livello cellulare:
•Modulazione dei meccanismi di trasduzione dei segnali:
proteine G
proteine chinasi
•Interazione con meccanismi neurotrofici e neuroprotettivi (riduzione
apoptosi)
CBZ
VPA
VPA
VPA
Lamotrigina, Gabapentina, Topiramato
Meccanismo d’azione
● Bloccante dei canali al Na+, al Ca2+ voltaggio-dipendenti
Lamotrigina
● Antagonista dei recettori per il glutammato (kainato)
● Inibitore rilascio del glutammato
Gabapentina
● Aumenta la sintesi e il rilascio di GABA
● Bloccante dei canali al Na+ e al Ca2+ voltaggio-dipendenti
● Antagonista dei recettori per il glutammato (AMPA, kainato)
Topiramato
● Inibitore rilascio del glutammato
● Potenziatore dell’attività gabaergica
Lamotrigina, Gabapentina, Topiramato
Trasmissione Glutammatergica
Effetto neuroprotettivo
Trasmissione GABAergica
Effetto ansiolitico
