Cosentyx-Novartis

secukinumab: un nuovo paradigma di
efficacia
per il trattamento della psoriasi
Dr.ssa Gabriella Castellino
Medical Adviser, Novartis Farma
Premio Galeno, Milano, 25 Novembre 2015
Perché una nuova molecola?
Esistono ancora “bisogni insoddisfatti”
nella psoriasi?
Bisogni insoddisfatti nella psoriasi
 I pazienti affetti da psoriasi spesso non sono trattati o sono sottotrattati (
Armstrong et al, 2013a): fino al 50% dei pazienti con psoriasi lieve, fino al
36% di quelli con psoriasi moderata e fino al 30% di quelli con psoriasi
grave non ricevono alcun trattamento.
 Pochi pazienti con psoriasi da moderata a grave ricevono un trattamento
adeguato; in particolare solo l’8% dei pazienti con psoriasi moderatagrave riceve terapie biologiche (Mrowietz, 2012; Nast et al, 2013).
 Nonostante le numerose opzioni di trattamento, il 41% dei pazienti affetti da
psoriasi e il 28% dei loro medici sono insoddisfatti degli attuali trattamenti
(O'Hara et al, 2012).
 I pazienti desiderano e meritano una cute esente o quasi esente da lesioni (
European Medicines Agency, 2004), il che si traduce in una migliorata qualità
della vita, ma solo da un terzo alla metà dei pazienti attualmente trattati
con terapie biologiche sono esenti o quasi da lesioni (Gelfand et al, 2012
).
Trattamento attuale della psoriasi
100
90
2
1
4
Biologica ± topica
2
8
1
5
5
Pazienti (%)
Orale + biologica
14
8
80
70
1
53
52
19
55
60
50
31
40
30
20
41
32
37
28
10
0
≤3 lesioni
(n=2.112)
4‒10 lesioni
(n=393)
>10 lesioni
(n=168)
Superficie corporea
Lebwohl MG, et al. J Am Acad Dermatol 2014 Feb 24 [Epub precedente la stampa]
Pazienti con PsA
(n=712)
Orale ± topica
Solo topica
Nessuna
IL-17A come nuovo target terapeutico:
qual è il vantaggio di un nuovo
meccanismo d’azione?
IL-17A è una citochina chiave nella patogenesi
della psoriasi
Iperproliferazione dell’epidermide
IL-17A
Infiltrato infiammatorio
Adattato da Nestle FO et al. N Engl J Med. 2009;361:496-509; Kopf M et al. Nat Rev Drug Discov. 2010;9:703-718;
Garber K. Nat Biotechnol. 2011;29:563-566.
Riassunto della patogenesi della psoriasi mediata
da IL-17A
GENOTIPO
Fattori
scatenanti
CHERATINOCITI
AMBIENTE
Citochine proinfiammatorie
compreso il
TNF
Ciclo
infiammato
rio
Innata
Macrofagi
e mastociti
Adattativa
IL-17A
IL-17A
IL-17F
IL-22
IL-21
TNF
TNF
IFN-
IL-2
Cellule dendritiche
inattivate
Neutrofili
IL-23
LinfocitiTTnaïve
Linfociti
H17
Cellule linfoidi innate
Segnale proinfiammatorio
Differenziazione cellulare
Cellule dendritiche
attivate
IL-12
IFN, interferone; IL, interleuchina; TH, linfocita T helper; TNF, fattore di necrosi tumorale.
Adattato da Nestle F et al. N Engl J Med. 2009;361:496-509; Lowes M et al. J Invest Dermatol. 2008;128:1207-1211; Capon F et al. J Invest Dermatol.
2012;132:915-922; Korn T, et al. Annu Rev Immunol. 2009;27:485-517; Biedermann T et al. J Investig Dermatol Symp Proc. 2004;9:5-14; Onishi RM et al.
Immunol. 2010;129:311-321; Lin AM, et al. J Immunol. 2011;187:490-500; Bruin G et al. Poster presentato a EADV Conference; Istanbul, Turchia; 2–6
ottobre 2013. E-Poster #P1498.
LinfocitiT Tnaïve
Linfociti
H1
IL-17A è una citochina proinfiammatoria facente parte di un’ ampia
famiglia di citochine
Famiglia di citochine
Interleuchine
Interferon
Tumor Necrosis Factor
Transforming Growth Factor
Colony-stimulating Factors
Famiglia IL-17
IL-17A
IL-17F
IL-17B
IL-17D
IL-17C
IL-17E (aka IL-25)
IL-17A
• Anche chiamta IL-171
• E’ una glicoproteine omodimerica (35 kDa)1
• A ponte fra immunità innata e adattativa2
• Gioca un importante ruolo nei confronti dei patogeni extracellulari3
• Promuove l’ infiammazione1
1. Ivanov S and Linden A. Trends Pharmacol Sci. 2008;30:95-103; 2. Kolls J, Linden A. Immunity. 2004;21:467-476; 3. Gaffen S.
Nat Rev Immunology. 2009/9:556-567
* Among the IL-17 family members, the IL-17F isoforms 1 and 2 have the highest degree of homology with IL-17A (55% and 40%,
respectively), followed by IL-17B (29%), IL-17D (25%), IL-17C (23%), and IL-17E (17%) 2
Colorazione basale di IL-17A nella psoriasi attiva
4X
10X
SPK
MM
20X
MM, microascessi di Munro
SPK, pustole spongiformi di Kogoj
Immunoistochimica (IH) su sezioni in paraffina utilizzando anti-IL-17 policlonale di capra (AF-317-NA R&D Systems), che reagisce principalmente
con IL-17A e minimamente con IL-17F; bloccata completamente da IL-17A (no mostrato); X= ingrandimento.
Due settimane dopo trattamento con il secukinumab
4X
10X
20X
Il paziente ha ricevuto
1 dose EV da 10 mg/kg
di secukinumab
Reich K, et al. manoscritto inviato per la pubblicazione
Psoriasi: non solo un problema cutaneo
secukinumab:
Premesse
L’interleuchina 17A è considerata centrale nella patogenesi della
psoriasi. Abbiamo valutato secukinumab, un anticorpo monoclonale antiinterleuchina 17A completamente umano, in pazienti con psoriasi a
placche da moderata a grave
Risultati di fase III nella psoriasi
Programma di sviluppo del secukinumab nella psoriasi
Inclusi 4072 pazienti con psoriasi da moderata a grave
Studi di fase II e III
Studio
Descrizione
A2102
Proof of concept (ev)
A2220
Basse dosi (sc)
A2212
Alte dosi (ev)
A2211
Determinazione del regime: con/senza fase
di carico (sc)
N
Durata1
3 mg/kg
36
sd
25, 75 o 150 mg
120
12 sett.
3, 10 mg/kg
100
12 sett.
150 mg
404
Fino a 121
sett.
ERASURE
Controllato verso placebo
738
52 sett.
FIXTURE
Controllato verso placebo e etanercept
1306
52 sett.
FEATURE
Siringa preriempita vs placebo
177
12 sett.
182
12 sett.
966
52 sett.
43
40 sett.
JUNCTURE
Autoiniettore vs placebo
SCULPTURE Dose fissa verso ritrattamento al bisogno
STATURE
1
Dose
e.v. verso s.c. nei responder parziali
Dati inclusi nella documentazione per la registrazione
150 mg
300 mg
secukinumab: efficacia sostenuta per 52 settimane
Secukinumab 300 mg (n=323a)
Secukinumab 150 mg (n=327a)
Etanercept (n=323a)
PASI 75 response
86.7%
100
75.5%
90
80
80
Percent of Subjects With Response
IGA 0/1 response
100
90
70
70
60
60
50
50
40
40
30
30
20
20
10
10
0
0
0
4
PASI 90 response
100
72.4%
90
0
8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
4
8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Week
PASI 100 response
100
90
80
80
70
70
60
60
50
50
40
40
30
30
20
20
10
10
0
36.8%
0
0
4
8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
0
4
8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
13
a
Placebo (n=324a)
Number of evaluable subjects. Red arrows indicate peak response around week 16
Week
Studio CLEAR
Studio
CLEAR
(A2317)
Obiettivo
primario
secukinumab
Vs
ustekinumab
Risposte PASI 90 alla Settimana 16
Risposta PASI 75 alla settimana 4
NR
Efficacia alla Settimana 16
secukinumab 300 mg
ustekinumab
100
93,1
*
90
80
79
82,7
*
82,9
67,5
Responders %
70
60
*
57,6
50
44,3
*
40
30
28,4
20
10
0
PASI 90
Endpoint
primario raggiunto
PASI 100
PASI 75
IGA mod 2011 0/1
*valori di p 0,0001
P a z ie n ti (% )
Una cute esente o quasi esente da lesioni (PASI 90)
correla con una migliore QoL
Percentuale di pazienti con risposta DLQI 0/1 alla Settimana 12
80
70
60
50
40
30
20
10
0
71,2
51,7
24,2
PASI <75
(n=339)
PASI da 75 a <90
(n=350)
PASI da 90 a 100
(n=671)
Risposta PASI con AIN457 150/300 mg
Studi A2302, A2303, A2308, A2309 di Fase III controllati verso placebo
Le risposte DLQI 0/1 e IGA 0/1 sono altamente correlate con la risposta PASI 90
QoL = qualità della vita.
EA gravi più frequenti
Intero periodo di trattamento – corretto per l’esposizione (52 settimane)
Secukinumab Secukinumab
300 mg
150 mg
(n=1410)
(n=1395)
n (IN)
n (IN)
Qualsiasi EA grave
Placebo
(n=793)
n (IN)
Etanercept
(n=323)
n (IN)
85 (7,42)
76 (6,80)
15 (7,54)
20 (7,01)
Polmonite
3 (0,25)
3 (0,26)
0 (0,00)
0 (0,00)
Angina pectoris
1 (0,08)
2 (0,18)
0 (0,00)
0 (0,00)
Cellulite
1 (0,08)
2 (0,18)
2 (0,99)
1 (0,34)
Ascesso batterico
0 (0,00)
3 (0,26)
0 (0,00)
0 (0,00)
Appendicite
2 (0,17)
1 (0,09)
0 (0,00)
0 (0,00)
Coronaropatia
1 (0,08)
1 (0,09)
0 (0,00)
0 (0,00)
Crisi ipertensiva
2 (0,17)
1 (0,09)
0 (0,00)
0 (0,00)
Psoriasi
1 (0,08)
1 (0,09)
4 (1,99)
1 (0,34)
Sciatica
2 (0,17)
2 (0,18)
0 (0,00)
0 (0,00)
In questa tabella sono riassunti gli EA gravi emersi con il trattamento. IN = tasso d’incidenza per 100 pazienti-anno.
Per i pazienti con eventi, il tempo di esposizione è censurato al momento del primo evento.
Approvazione EMA del secukinumab
L’indicazione approvata è: “Cosentyx è indicato per il trattamento della psoriasi a
placche da moderata a grave negli adulti che sono candidabili alla terapia
sistemica”. La dose raccomandata è 300 mg.
Il CHMP, sulla base dei dati di qualità, sicurezza ed efficacia sottoposti,
considera che per Cosentyx esista un bilancio rischio/beneficio favorevole e
pertanto raccomanda la concessione dell’autorizzazione all’immissione in
commercio.
secukinumab - Novartis
 Il secukinumab è il primo anticorpo monoclonale inibitore selettivo dell’IL17A
ad avere ottenuto l’indicazione per il trattamento dei pazienti affetti da psoriasi
a placche.
 Il programma di studi clinici relativi al secukinumab è il più ampio che sia mai
stato realizzato per un farmaco biologico con più di 8000 pazienti trattati per
diverse indicazioni
 Il profilo di efficacia e sicurezza del secukinumab è tale da aver indotto l’ EMA
ad approvarlo per l’ utilizzo nei pazienti affetti da psoriasi a placche che
abbiano fallito la terapia con farmaci topici (a differenza di tutti gli altri farmaci
biologici che devono essere utilizzati dopo le terapie sistemiche)
IL-17A
Activated
dendritic cell
Th17 cell
IL-17A
19 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only
Keratinocyte
Cosentyx
secukinumab - Novartis
 Dopo 1 anno di trattamento il 40% dei pazienti trattati con il
secukinumab ha raggiunto una cute esente da lesioni (PASI 100) e il
70% una cute quasi esente da lesioni (PASI 90)
 L’ efficacia del secukinumab è risultata sostenuta nel tempo con un
mantenimento della risposta fino a 3 anni
 Il 70% dei pazienti affetti da psoriasi riferisce dopo una anno di terapia
con il secukinumab una qualità di vita paragonabile a quella della
popolazione generale
 Il secukinumab si è dimostrato efficace in diversi sottogruppi di pazienti
stratificati per la presenza di comorbidità quali l’ artrite psoriasica o
localizzazioni particolari di malattia (unghie, cuoio capelluto, palmo delle
mani e pianta dei piedi)
20 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only
Secukinumab: risultati dopo 12 settimane di terapia
Baseline
21 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only
Cute esente da lesioni