Dipartimento di Scienze Chirurgiche Clinica Oculistica Università degli Studi di Pavia Fondazione IRCCS Policlinico “S. Matteo”- Pavia (Direttore: Prof. P.E.Bianchi) pebBOSISIO 2010 1 Bianchi PE, Suzani M, Piccolo G* *Fondazione IRCCS Istituto Neurologico“C. Mondino”, Pavia pebBOSOSIO2010 La MG è una malattia autoimmune causata dagli anticorpi contro il recettore dell’acetilcolina a livello della giunzione neuromuscolare. Risultato dell’attacco autoimmune è la perdita di recettori che comporta una riduzione del fattore di sicurezza e di conseguenza un’insufficienza nella trasmissione neuromuscolare. Anomalie timiche sono frequentemente associate pebBOSISIO 2010 Ach viene liberata nello spazio intersinaptico Deve interagire velocemente con i recettori prima che sia eliminata da Achesterasi Interazione Ach + Ach-R permette lo sviluppo di un potenziale di placca. Se il potenziale di placca raggiunge la soglia, si sviluppa il potenziale d’azione della fibra muscolare Ach viene degradata velocemente, ma di solito è rilasciata in quantità maggiore del necessario, come “fattore di sicurezza” Nella MG Ab interagiscono con il recettore dell’ACh, riducendo il “fattore di sicurezza” In questo modo non sempre viene raggiunta la soglia per lo sviluppo del PA (variabilità della MG) Negli impulsi successivi, è presente un declino fisiologico del rilascio dell Ach (faticabilità) pebBOSISIO 2010 GIUNZIONE NEUROMUSCOLARE NORMALE GIUNZIONE NEUROMUSCOLARE IN MIASTENIA GRAVIS pebBOSISIO 2010 Prevalenza 1:20.000 Età: 28 anni (♀) 43 anni (♂) Patologia acquisita, rara prima dei 10 e dopo i 70 anni ♀:♂ = 2:1 Più frequente in ♂ se età > 45 anni pebBOSISIO 2010 Anomalie timiche sono frequentemente associate: iperplasia linfo-follicolare nel 50-60% (specie in early-onset) timoma nel 10-20% (specie in MG late-onset) timo normale o involuto nel 20% dei casi Ab anti muscolo striato trovati nel 80-90% di pz con timoma Correlazione con patologie autoimmuni tiroidee, tiroidite autoimmune pebBOSISIO 2010 Esordio graduale o improvviso (occasioni scatenanti, stress, stati febbrili..) Colpiti: MOE (60% esordio, 90% nel decorso) Muscolatura faringo-laringo-palatina (20% esordio) Muscolatura prossimale arti superiori (80% esordio) Muscoli respiratori (casi gravi) pebBOSISIO 2010 CT : timoma o ipertrofia del timo Ab anti AChR (presenti nel 90% pz con timoma) Elettromiografia: Muscolare Su singola fibra Test farmacologici: somministrazione anticolinesterasici Valutazione funzionalità tiroidea/sierologia per concomitanti tiroiditi autoimmuni pebBOSISIO 2010 Forma di Miastenia che coinvolge Muscolatura extraoculare Elevatore della palpebra superiore Muscolo orbicolare dell’occhio pebBOSISIO 2010 Gruppo I: Miastenia oculare Gruppo II A: Miastenia generalizzata grado lieve Gruppo II B: Miastenia generalizzata grado moderato Gruppo III: Miastenia acuta fulminante Gruppo IV: Miastenia tardiva grave pebBOSISIO 2010 Classe I ipostenia della muscolatura oculare estrinseca (MOE) ○ possibile ipostenia dell’orbicolare palpebre ○ tutti gli atri distretti nella norma ○ Classe II deficit di forza di grado lieve in muscoli diversi da MOE ○ possibile deficit di forza della MOE di qualsiasi grado ○ IIa prevalentemente colpiti muscoli assiali e/o arti possibile coinvolgimento muscolatura orofaringea di minore severità IIb prevalentemente colpita muscolatura orofaringea e/o respiratoria possibile coinvolgimento di muscolatura assiale arti di minore o uguale severità pebBOSISIO 2010 Classe III deficit di forza di grado moderato in muscoli diversi da MOE ○ possibile deficit di forza della MOE di qualsiasi grado ○ IIIa prevalentemente colpiti muscoli assiali e/o arti possibile coinvolgimento muscolatura orofaringea di minore severità IIIb prevalentemente colpita muscolatura orofaringea e/o respiratoria possibile coinvolgimento di muscolatura assiale arti di minore o uguale severità pebBOSISIO 2010 Classe IV ○ ○ deficit di forza di grado severo in muscoli diversi da MOE possibile deficit di forza della MOE di qualsiasi grado IVa prevalentemente colpiti muscoli assiali e/o arti possibile coinvolgimento muscolatura orofaringea di minore severità IVb prevalentemente colpita muscolatura orofaringea e/o respiratoria possibile coinvolgimento di muscolatura assiale arti di minore o uguale severità Classe V ○ intubazione, con o senza ventilazione meccanica, eccetto quando impiegata durante la gestione postoperatoria del paziente. L’utilizzo del sondino naso-gastrico senza intubazione permette di classificare il paziente in IVb pebBOSISIO 2010 50-80 % pz che presentano inizialmente solo sintomi e segni oculari sviluppano poi una forma generalizzata. I pz che non sviluppano una forma generalizzata nei primi 2-3 anni dalla comparsa di segni oculari, hanno poche possibilità di svilupparla negli anni successivi pebBOSISIO 2010 Ipotesi funzionale Debolezza oculare anche lieve è subito clinicamente manifesta (diplopia p.es.) rispetto ad una debolezza di ugual entità coinvolgente la muscolatura degli arti pebBOSISIO 2010 Ipotesi immunologica Titolo Ab minore = malattia meno severa? In MOE presente l’isoforma fetale del recettore Ab in MGO bloccano sito diverso dell’Ach-R pebBOSISIO 2010 Ipotesi fisiologica Fibre piccole e riccamente innervate Le più veloci nella contrazione e resistenti alla fatica 3 tipologie Fasiche Toniche Intermedie pebBOSISIO 2010 Fibre fasiche MOE sono più suscettibili al danno: Operano ad alta frequenza 400Hz C’è una minore densità di Ach-R nelle sinapsi EOM Minor concentrazione di Ach = riduzione del fattore di sicurezza Fibre toniche/intermedie: Non esiste un fattore di sicurezza Scarsi Ach-R Presenza di isoforme fetali pebBOSISIO 2010 Debolezza muscolare asimmetrica variabile nel corso della giornata più pronunciata dopo l’esercizio migliora con il riposo Diversi pattern di debolezza muscolare non ascrivibili a lesioni di un nervo in particolare pebBOSISIO 2010 Campione 48 pz (Evoli, 1988) 10% ptosi 90% ptosi & diplopia 25% ptosi, diplopia e debolezza del muscolo orbicolare dell’occhio pebBOSISIO 2010 Bilaterale o unilaterale Asimmetrica Si manifesta o peggiora nell’arco della giornata pebBOSISIO 2010 Durante la visita, la ptosi può peggiorare se il pz è invitato a aprire e chiudere l’occhio ripetutamente o a guardare verso l’alto pebBOSISIO 2010 SEGNO di COGAN (LID TWITCH) Nel passaggio dallo sguardo verso il basso alla posizione primaria, la palpebra superiore fa un piccolo overshoot e poi ritorna in posizione ptosica Si può notare che anche il RS ha un overshoot prima di ritornare in PP (non codificata nel segno) pebBOSISIO 2010 pebBOSISIO 2010 LID HOPPING Se pz guarda verso l’alto mentre la palpebra superiore viene bloccata, la palpebra ptosica controlaterale sviluppa dei movimenti oscillatori verticali con frequenza 3-4 Hz pebBOSISIO 2010 SEESAW PTOSIS o enhanced ptosis: In pz con ptosi bilaterale, se una palpebra è elevata manualmente, la palpebra controlaterale diventa più ptosica, in accordo con la legge di Hering pebBOSISIO 2010 RETRAZIONE PALPEBRA SUPERIORE Cogan lid twitch Transitoria retrazione palpebrale superiore che segue lo sguardo prolungato verso l’alto o dritto Retrazione palpebrale controlaterale nelle ptosi unilaterali (sparisce nello sguardo verso il basso) Pz con miastenia e M di Graves (4-10%) pebBOSISIO 2010 Spesso associata alla ptosi, può mimare qualsiasi disturbo oculomotorio Presente nel 90% dei pz affetti MUSCOLI COINVOLTI (estrema variabilità in letteratura) Retto mediale Retto inferiore Obliquo superiore pebBOSISIO 2010 Nei pazienti che non lamentano diplopia al momento della visita, è possibile scatenarla con l’esercizio SEGNO DI SIMPSON: il pz, guardando per 1 minuto verso l’alto, esacerba la diplopia pebBOSISIO 2010 Pseudo oftalmoplegia internucleare (Glaser 1966) Pseudo sindrome uno e mezzo (Davis, 1989) Pseudo- paralisi doppia degli elevatori (McCrary 1970) Pseudo-paralisi acuta dell’obliquo superiore (Rush, 1982) Pseudo-paralisi della divisione superiore del III nc (Miller 1985) pebBOSISIO 2010 Pseudoparesi isolata del RI (Spoor 1979) pre-tensilon post-tensilon pebBOSISIO 2010 Dismetrie saccadiche Saccadi ipometriche che iniziano con velocità normale, ma con esaurimento intersaccadico Quiver movements (piccoli movimenti a scatto degli occhi -vivaci-) tipo intrusione saccadica pebBOSISIO 2010 dismetrie saccadiche Ipometria nei movimenti saccadici ampi Ipermetria nel movimenti saccadici fini attribuibile ad un adattamento del SNC alla debolezza muscolare, il quale aumenta la dimensione degli impulsi saccadici per sopperire alla debolezza muscolare Ruolo dell’integratore neurale? pebBOSISIO 2010 ESAURIMENTO INTERSACCADICO La saccade parte velocemente, anche più velocemente rispetto alla norma, per rallentare a metà percorso scivolando alla posizione desiderata Causa: buon funzionamento fibre fasiche (contrazione veloce) deficit delle fibre toniche pebBOSISIO 2010 QUIVER EYE MOVEMENTS: movimenti vivaci L’esaurimento delle fibre toniche durante la saccade causa l’arresto dell’occhio che compie un movimento di deriva in senso opposto e successivi movimenti rapidi di rifissazione pseudo gaze-evoked Ny ? pseudo flutter? pebBOSISIO 2010 Iniettando il Tensilon la saccade diventa troppo grande fino ad eccedere il bersaglio a causa dell’aumentato impulso saccadico centrale in atto per superare la debolezza muscolare pebBOSISIO 2010 non comune 1 caso di un pz con Ny in quadro di pseudo-INO miastenica (Glaser 1966) 1 pz con Ny spontaneo coniugato verticale risolto dopo iniezione di edrofonio (Keane 1970) Pseudo-Gaze Evoked Ny (mima difetto gaze holding) pebBOSISIO 2010 PEEK A BOO SIGN Dopo chiusura prolungata degli occhi, il pz involontariamente inizia ad aprirli come se stesse spiando l’osservatore pebBOSISIO 2010 AFTERNOON ECTROPION Possibile epifora e sviluppo ectropion verso sera pebBOSISIO 2010 Disordini oculomotori con risparmio pupillare Paralisi III, IV, VI nc Oftalmoplegia internucleare Sindrome 1 e mezzo segni e sintomi SNC Sindrome di Horner Coinvolgimento pupillare + elevazione palpebra inferiore Per la DD utile l’impiego topico di simpaticomimetici pebBOSISIO 2010 Oftalmopatia di Graves Debolezza EOM di tipo restrittivo Assenza della ptosi Se presente la ptosi, considerare la coesistenza di Miastenia Oculare + Morbo di Graves!!! pebBOSISIO 2010 CPEO Disordine mitocondriale Ptosi + oftalmoparesi Movimenti saccadici lenti !!! Rara la diplopia Ragged red fibers pebBOSISIO 2010 Distrofia oculofaringea Ptosi Decorso cronico e progressivo Storia familiare Disfagia +/- disfonia Ragged red fibers pebBOSISIO 2010 Spesso presente una forma subclinica di MG Risposta subnormale EMG muscolatura non affetta EMG singola fibra alterata in 17/20 (Emerik 1950) Presenti alterazioni ultrastrutturali nella placca neuromuscolare degli arti in pz con MO (Tsujihata 1989) Test del curaro evidenzia MG in soggetti con MO (Horowitz 1975) pebBOSISIO 2010 In ogni caso di ptosi e/o diplopia se associato a variabilità del quadro e affaticabilità muscolare In ogni caso in cui esiste un peggioramento della sintomatologia dopo esercizio o sforzo prolungato pebBOSISIO 2010 Da “Clinical pathways in Neurophthalmology” pebBOSISIO 2010 pebBOSISIO 2010 Attualmente il test all’edrofonio non è usato routinariamente nella diagnosi di MG per rischi connessi al test stesso Warning: NEI RARI CASI IN CUI VIENE ESEGUITO, CIO’ DEVE ESSERE FATTO IN PRESENZA DEL RIANIMATORE pebBOSISIO 2010 .. In alternativa NEOSTIGMINA im 1 fl valutazione tra 15 e 30 min. effetto si esaurisce tra 30-60 min PIRIDOSTIGMINA BROMURO 30-60 mg /4 h per os. valutazione dopo 30-45’ durata 3-4 h pebBOSISIO 2010 Positivo nel 90% dei pz con MGO Possibili FP in pz con tumori parasellari, aneurismi.. Gupta 2003 k fossa temporale sin pebBOSISIO 2010 Da considerare quando difficoltoso test farmacologico Difficile accesso venoso Bambini Pz controindicati all’uso di ACh-esterasi (aritmie) Deficit del pz fotografato prima del test Riposo a occhi chiusi in una stanza buia per 30 minuti Check della motilità e della ptosi dopo il riposo pebBOSISIO 2010 Il raffreddamento favorisce la trasmissione neuromuscolare Applicando 2 minuti del ghiaccio sulla palpebra chiusa si può ottenere una riduzione della ptosi pebBOSISIO 2010 ICE PACK TEST E BLEFAROPTOSI (Golnik, Ophthalmol 1999) Specificità 100% Sensibilità 80% ICE PACK TEST E DIPLOPIA (Chatzistefanou , Ophthalmology 2009) Specificità 98% a 5 min Sensibilità 76,9% a 5 min pebBOSISIO 2010 STIMOLAZIONI RIPETITIVE del NERVO (RNS) EMG su SINGOLA FIBRA pebBOSISIO 2010 Obiettivi: Risolvere la sintomatologia oculare Prevenire la generalizzazione della patologia pebBOSISIO 2010 il 50-80% dei pazienti con MO sviluppo una forma generalizzata se i pz non sviluppano una forma generalizzata nei primi 2-3 anni dalla comparsa di segni oculari hanno poche possibilità di svilupparla negli anni successivi ponderare benefici e rischi di una terapia cronica in pazienti con forme puramente oculari pebBOSISIO 2010 50% pz con MGO ha AChR-Ab nel siero e risponde alla terapia usata nei pz miastenici Ab+ pebBOSISIO 2010 PIRIDOSTIGMINA !WARNING! Segni colinergici !! PREDNISONE 20-30 mg fino a 1 mg/kg die. tutti i gg all’inizio della tp, per poi a gg alterni fino alla dose minima necessaria. Si può utilizzare AZATIOPRINA Se dosaggi elevati di steroide + effetti collaterali pebBOSISIO 2010 Usata solo se dimostrazione CT timoma pebBOSISIO 2010 GRAZIE PER L’ATTENZIONE