Il sistema dopaminergico
Assente nei
neuroni
dopaminergici
DOPAMINA: sintesi e degradazione
DDC: dopa decarbossilasi; TH: tirosin idrossilasi; MAO: monoamino ossidasi; COMT: catecol-Ometiltransferasi;
Trasportatore degli aminoacidi aromatici
Dopamina
I recettori della dopamina - tutti
metabotropici - sono espressi sia
nel Sistema Nervoso Centrale, sia
nei tessuti periferici
Il sistema dopaminergico
Nel Sistema Nervoso Centrale, la
dopamina modula in modo relativamente
lento la trasmissione veloce mediata da
glutammato e GABA
Siti di modulazione della trasmissione sinaptica
1. Modulazione dell'eccitabilità
neuronale (a), influx di Ca2+ (b),
rilascio vescicolare (c) con
meccanismo diretto (attivazione
dei R presinaptici) o indiretto
(attivazione dei R postsinaptici e
rilascio di messaggeri retrogradi
(d).
2. Modulazione dell'inserzione di
R di neurotrasmettitori sulla
membrana (e), del reclutamento
(f), o delle proprietà (g) dei R dei
neurotrasmettitori
3. Modulazione dei canali che
controllano il potenziale di
membrana a riposo, l'influx del
Ca2+ e la soglia del potenziale
d'azione
Il sistema dopaminergico
I neuroni dopaminergici hanno un ruolo critico
nella modulazione di diverse funzioni vitali,
quali movimenti volontari, comportamento,
attenzione, gratificazione, memoria ed
apprendimento
Alterazioni del sistema dopaminergico sono
state correlate a diversi stati morbosi, quali il
morbo di Parkinson's, psicosi (schizofrenia),
dipendenza e abuso, deficit di attenzione ed
iperattività, morbo di Huntington's,
depressione, discinesie, ipertensione e malattie
renali
Le vie dopaminergiche centrali
Tratto mesolimbico
Tratto nigro-striatale
Tratto meso-corticale
Tratto tubero-infundibolare
Via nigro-striatale
Contiene circa il 75% della
dopamina a livello centrale
Corpi nella sostanza nigra
con proiezioni ai gangli della
base (striato)
Implicata nel controllo
motorio come parte del
sistema extrapiramidale
La ridotta attività causa
rigidità, tremori, difficoltà
nell'iniziare i movimenti, tipici
del morbo di Parkinson
Via mesolimbica
Corpi nell'area tegmentale ventrale
(VTA) con proiezioni a Nucleo
Accumbens, Amigdala e Ippocampo
Modulazione delle risposte
comportamentali a stimoli
motivazionali
L'eccessiva attività causa allucinazioni
e falsi convincimenti (psicosi)
Implicata nella dipendenza e abuso (via
della gratificazione)
Via meso-corticale
Dalla VTA alla corteccia
frontale
Modula le risposte
emozionali e motivazionali e
le variazioni dell'umore (sia
positive che negative)
Il blocco può ridurre i sintomi
negativi della schizofrenia
Via tuberoinfundibolare
Dal Nucleo arcuato dell'ipotalamo all'eminenza mediana e
all'ipofisi
Controllo del rilascio di prolattina (inibizione tonica)
Il blocco determina galattorrea
Recettori dopaminergici:
classificazione
Tipo D1
post-sinaptici
Tipo D2
pre- e postsinaptici
Varianti splicing dei recettori D1 (long-postsinaptici e shortpresinaptici)
Polimorfismo genetico dei recettori D4 (psicosi e dipendenza)
Recettori dopaminergici:
vie di trasduzione e farmacologia
Tipo D1
Sistemi di
secondi
messaggeri
Effetti
Agonisti
Antagonisti
Tipo D2
Aumento cAMP
Aumento idrolisi PIP3
Diminuzione cAMP
Aumento correnti al K+
Diminuzione correnti del Ca2+
voltaggio-dipendenti
Attivazione PLC***
Inibizione post-sinaptica
Inibizione pre- e post-sinaptica
Modulazione del rilascio di ormoni
Dopamina +
Apomorfina + AP
Bromocriptina + AP
Dopamina +++
Apomorfina +++
Bromocriptina +++
Quinpirolo
Clorpromazina +
Aloperidolo +
Spiperone +
Clozapina +
Clorpromazina +++
Aloperidolo +++
Spiperone +++
Clozapina +
Sulpiride ++
Raclopride +++
Recettori dopaminergici:
distribuzione e funzioni centrali
Sottotipo
D1
D5
Striato
Distribuzione Neocortex
Sistema
nel SNC
limbico
Funzioni
D2
Striato
Neocortex
Ippocampo Sistema
Ipotalamo
limbico
CTZ
Ipofisi
D3
Tubercolo
olfattorio
Nucleo
accumbens
No striato
D4
Corteccia
frontale
Midollo
allungato
No striato
Controllo motorio
Veglia, umore
Emozioni, comportamento, gratificazione, abuso
Secrezione di prolattina (D2)
Signalling dei recettori dopaminergici
I recettori della dopamina accoppiati a Gq/11 regolano
i livelli intracellulari di calcio a livello neuronale in
modo ligando-selettivo
D1
D2
D1
D1
D1
bassa
produzione di cAMP
alta
alta
stimolzione di PLC
bassa
Recettori dopaminergici e vomito
CENTRI CORTICALI SUPERIORI
Stimoli sensoriali (odori, vista, dolore)
Stimoli emotivi (paura, anticipazione, ricordi)
ORECCHIO INTERNO
Movimento
Tossine, Farmaci
(chemioterapici)
CHEMORECEPTOR TRIGGER
ZONE
(CTZ, pavimento del IV ventricolo)
Recettori D2
Stimoli irritativi da:
Laringe
Faringe
Stomaco
Intestino (nervo vago)
Malattie del
Tratto urinario
Fegato
Peritoneo
CENTRO DEL
VOMITO
(Tronco encefalico)
RIFLESSO
DEL VOMITO
Benzodiazepine
ANTIEMETICI
Antagonisti dei recettori NK1 della
Sostanza P (aprepitant)
Pro-emetici:
agonisti dei recettori D2
LABIRINTO
Movimento
(bromocriptina)
Agonisti dei recettori CB1 dei
Tossine, Farmaci
precursori della dopamina
(chemioterapici)
cannabinoidi (dronabinolo,
(levodopa)
nabilone)
Antagonisti dei recettori
muscarinici dell'acetilcolina
(scopolamina)
Stimoli irritativi
da:
CHEMORECEPTOR
Anti-emetici:
TRIGGER ZONE (CTZ)
antagonisti dei recettori D2
della
dopamina
Recettori
D2
(prometazina,
metoclopramide)
Laringe
Malattie del
CENTRO
Faringe
Antagonisti dei recettori
H1
dell'istamina
(ciclizina, prometazina)
Tratto urinario
DEL VOMITO
Stomaco
Fegato
Intestino
Peritoneo
Antagonisti
del recettore
5-HT3 della serotonina (ondansetron)
Farmaci impiegati nel trattamento del morbo di
Parkinson's
(caratterizzato da ridotta attività della via nigrostriatale)
Agonisti dei recettori della dopamina
L-DOPA (precursore della dopamina)
Apomorfina
Bromocriptina
Ropinirolo
Inibitori delle MAO, COMT e DOPA decarbossilasi
Inibitori della degradazione di dopamina e L-DOPA
Entecapone
Moclobemide
Benzerazide
Carbidopa
Ladostigil
Selegelina
Rasagilina
Lazabemide
Safinamide
DDC: dopa decarbossilasi; TH: tirosin idrossilasi; MAO: monoamino ossidasi; COMT: catecolO-metiltransferasi
Antagonisti dei recettori D2 della dopamina
Impiego: schizofrenia (psicosi)
Antispicotici Atipici
Aripiprezolo:
"normalizzante" della iper- o ipo-attività del
sistema dopaminergico
Quietapina, Olanzepina, Risperidone:
più potenti nell'antagonizzare l'interazione con
le beta-arrestine che la riduzione della
produzione di cAMP
Recettori dopaminergici:
distribuzione e funzioni periferiche
Tipo D1
Sistemi di
secondi
messaggeri
Sottotipo
Tipo D2
Aumento cAMP
Aumento idrolisi PIP3
D1
D5
Rene
Distribuzione Muscolo liscio vasale
Miocardio
Funzioni
Diminuzione cAMP
Aumento correnti al K+
Diminuzione correnti del Ca2+
voltaggio-dipendenti
D2
D3
D4
Rene
Surrene
Gangli simpatici
Diminuzione secrezione
di renina
Vasodilatazione
Diminuzione della secrezione di
Riduzione del
aldosterone
riassorbimento tubulare
Vasodilatazione
di sodio
Aumento della
contrattilità del miocardio
Recettori dopaminergici:
funzioni periferiche
Attivazione dei recettori
D1 nel rene > diuresi
Attivazione dei recettori
adrenergici beta1 nel cuore >
effetto inotropo positivo
Attivazione dei recettori alfa
adrenergici vasali > aumento
delle resistenze periferiche
Recettori dopaminergici:
funzioni periferiche
A livello del rene, la dopamina è prodotta localmente e
viene secreta nel tubulo prossimale dove riduce il
riassorbimento del sodio (quindi la volemia)
Lo stimolo alla produzione di dopamina è l'aumento
della sodiemia
Recettori dopaminergici:
funzioni periferiche
A livello renale, la dopamina determina natriuresi
inibendo a breve termine i trasportatori e le pompe del
sodio (lo scambiatore Na+/H+, il cotrasporto Na+/
HCO3-, la Na+/K+ ATPase) e riducendone l'espressione
a lungo termine
Recettori dopaminergici:
Espressione a livello renale
Dopamina ed Angiotensina
nel controllo del bilancio del sodio
La stimolazione del sistema
renina angiotensina determina
riassorbimento di sodio
🔄
La stimolazione del sistema
dopaminergico determina
eliminazione di sodio
Inibizione e downregulation del
recettore AT 1
Attivazione e upregulation del
recettore AT 2
Riduzione della produzione di
ROS indotta dall'AT I
Interazione tra recettori dopaminergici,
recettori dell'angiotensina 1 e GRK4
Dopamina
GRK4 WT
⬇ Recettori AT1
Ridotto effetto
Antinatriuretico
Varianti GRK4 costitutivamente attive
D1 e D3 R
⬇ Riassorbimento di sodio
Perdita di sodio
Pressione arteriosa
nella norma
⬆ Recettori AT1
Disaccoppiamento dei R dalle subunità
delle proteine G
⬆ Riassorbimento di sodio
Ritenzione di sodio
Ipertensione
La dopamina
modula in maniera
autocrina/paracrina
le funzioni delle
cellule immunitarie
