Renato Borgatti Neuropsichiatra infanzia e adolescenza IRCCS E. Medea. Bosisio Parini - Lecco I.R.C.C.S. “Eugenio Medea” Bosisio Parini (Lecco) 2 Indice • Cervelletto • Corpo Calloso Note introduttive anatomia e fisiologia Clinica neuropsichiatrica Diagnosi prenatale e outcome neuro-evolutivo 3 Anatomia della fossa cranica posteriore Fossa Cranica Posteriore = (Brainstem) Mesencefalo (Midbrain) + 25 giorno 37 giorno Rombencefalo (Hindbrain): •Cervelletto (rombomero1) •Ponte (metencefalo) •Bulbo (mielencefalo) 4 Sviluppo embriologico complesso Inizia alla 3° settimana di gestazione dopo la chiusura del tubo neurale quando le vescicole primarie (prosencefalo, mesencefalo e romboencefalo) si formano lungo l’asse antero-posteriore del cervello in via di sviluppo. Prosegue fino al 20° mese di vita postnatale. 5 6 Tra le strutture accolte nella fossa cranica posteriore il cervelletto è quello che si sviluppa più tardivamente e molto lentamente secondo un processo che va dal 3-4 mese di gestazione (il verme) fino ai 20 mesi di vita post natale A ciò consegue una elevata VULNERABILITA’ perché diversi agenti, su base genetica e/o acquisita possono comprometterne lo sviluppo. Ne deriva che PATOLOGIE CEREBELLARI (malformative o non) possono essere il risultato di una precoce distruzione o di un’alterata programmazione dello sviluppo. 7 Il cervelletto è organizzato in strati e circuiti che gli consentono un continuo controllo delle diverse funzioni a cui è deputato. Le connessioni cervelletto si attuano mediante fibre in entrata ed in uscita che passano per le coppie di peduncoli e decorrono con varia direzione nel tronco encefalico. Le fibre afferenti al cervelletto hanno origine da elementi funicolari del midollo spinale o da nuclei del tronco dell'encefalo od infine da nuclei di nervi cranici. Le fibre efferenti provengono dai nuclei profondi che a loro volta ricevono fibre da vari territori della corteccia cerebellare. Sono dirette alla periferia (vie cerebello-spinali) ai nuclei del troncoencefalo e alla corteccia cerebrale. Organizzazione Funzionale Le funzioni attribuite al cervelletto si esplicano in rete con aree corticali (associative) e con strutture sottocorticali (talamo, nuclei della base, ponte) Questo sistema di rete controlla le sequenze temporali con cui le diverse strutture entrano in gioco (dysmetria of thought) e la velocità di esecuzione (quindi l’efficacia). Si tratta quindi di una funzione di controllo di competenze allocate in altre sedi Funzioni Cerebellari Motorie Non motorie Postura e Tono muscolare Funzioni esecutive Equilibrio Apprendimento Diadococinesi Memoria Coordinazione motoria e metria Attenzione Motilità oculare Competenze visuo-spaziali Fonazione e deglutizione Linguaggio Affettività e comportamento The cerebellar cognitive affective syndrome. Schmahmann JD, Sherman JC Brain 1998; 121: 561–79. Vengono descritti adulti andati incontro ad una lesione acquisita del cervelletto che presentano un complesso pattern comportamentale denominato “Cerebellar Cognitive Affective Syndrome” (CCAS) caratterizzato da una generale riduzione delle funzioni cognitive associato a specifici deficit neuropsicologici. In particolare la CCAS si caratterizza per: 1. Compromissione delle funzioni esecutive: deficit di pianificazione, “set-shifting”, ragionamento astratto, fluenza verbale, memoria di lavoro; 2. Compromissione delle competenze spaziali associata a perseverazione, inattenzione, povertà nell’organizzazione e nella memoria visuo-spaziale; 3. Disordini del linguaggio e della comunicazione come disprosodia, agrammatismi e anomie; 4. Modificazioni della personalità con fluttuazioni dello stato affettivo, comportamenti inappropriati e disinibiti Dan Doherty, Kathleen J Millen, A James Barkovich Lancet Neurol 2013; Malformazioni cerebellari e della fossa cranica posteriore Tasso stimato di incidenza: > 1/5000 nati vivi Tasso stimato di interruzione di gravidanza: fino all’80% Tasso stimato di mortalità precoce: 10‐66% Tasso stimato di disabilità tra i sopravvissuti: 45‐100% Valente E. et al 2013 Quadri clinici associati a malformazioni cerebellari isolate: la nostra esperienza. La casistica 27 soggetti (17 maschi) n.1 Agenesia cerebellare completa n.5 Agenesia isolata del verme n. 17 Ipoplasia cerebellare diffusa n.4 Agenesia/displasia emisferica (uno o due) Ritardo Mentale: 20/27 (74%) presentano ritardo mentale 10 profondo 4 medio 6 lieve 5/27 (19%) presentano livello cognitivo borderline 2/27 (7%) hanno QI nella norma Agenesia del verme: ritardo mentale profondo e DGS Ipoplasia Verme ed Emisferi: evoluzione molto varia (ritardo da profondo a lieve) Lesioni solo emisferiche: ritardo lieve o border o QI normale ma deficit nps specifici (deficit visuo-spaziali e/o delle funzioni esecutive) Linguaggio: Tutti i soggetti studiati presentano una compromissione del linguaggio (seppure variabile per entità e caratteristiche) In 2 casi il linguaggio è assente in 5 casi limitato a poche singole parole (agenesie del verme) Nei rimanenti interessamento meno grave (più deficitarie le performance rispetto al verbale) I deficit del linguaggio riguardano sia la comprensione che l’espressione Competenze affettive e relazionali 10/27 (37%) presentano un DGS (tutti i soggetti con agenesia del verme; 1/3 di quelli con ipoplasia del verme e degli emisferi) 2 soggetti (un soggetto con iplopasia del verme e degli emisferi ;uno con agenesia dell’emisfero destro) presentano un quadro di ADHD In un caso (con iplopasia del verme e degli emisferi) quadro clinico compatibile con diagnosi di disturbo ossessivo compulsivo In tutti i casi rimanenti, pur non evidenziandosi un franco quadro psicopatologico è possibile osservare fragilità emotiva, rigidità del comportamento, note d’ansia e tono dell’umore depresso tra loro variamente associati. Sviluppo ed evoluzione nel tempo In tutti i casi esaminati è presente un ritardo dello sviluppo. In generale l’area motoria è quella che presenta il miglior andamento evolutivo. Nel tempo si osserva sempre una lenta ma continua evoluzione con acquisizione di competenze anche in età più avanzata Unica eccezione rispetto ad una buona evoluzione è rappresentata dai soggetti con DGS i quali si presentano con un quadro di estrema gravità destinato a rimanere invariato nel tempo Congenital cerebellar cognitive affective syndrome (1) 1. Malformazioni a carico del cervelletto non determinano solo deficit motori ma anche un interessamento delle funzioni cognitive e del comportamento confermando il quadro di CCAS. 2. Una grave ritardo nelle prime fasi dello sviluppo non preclude ad un successivo miglioramento anche in età più avanzata. 3. Il quadro di CCAS osservabile nei soggetti con malformazioni è più severo e meno specifico di quanto osservabile negli adulti e nei bambini andati incontro a lesione acquisita. Congenital cerebellar cognitive affective syndrome (2) 4. La compromissione della comunicazione e del comportamento è tanto più grave tanto più sono interessate le strutture filogeneticamente più antiche 5. Deficit neuropsicologici specifici (competenze visuo-spaziali; compiti di pianificazione; abilità di problem-solving) si riscontrano nelle lesioni emisferiche senza chiara distinzione di lato 6. La compromissione dell’eloquio (disartria) e del linguaggio (fluenza verbale, agrammatismi) è sempre presente anche se di entità minore rispetto ai deficit visuospaziali MRI fetali : 20 ipoplasia isolata MRI post-natale 12 confermata 2 malformazioni extra 6 normali (1 autistico) Strutture Commessurali Nei mammiferi placentati si distinguono 5 commessure • Corpo Calloso • Commessura Anteriore • Commessura Ippocampale • Commessura Abenulare • Commessura Posteriore Il Corpo Calloso rappresenta il maggiore insieme di fibre nervose nell’encefalo dei mammiferi. Nell’uomo esso è costituito da circa 2 milioni di assoni paria a circa il 2-3% di tutte le fibre nervose della corteccia. Anatomia genu body rostrum splenium Il Corpo Calloso è topograficamente organizzato: la porzione anteriore connette le regioni più anteriori della corteccia (aree associative prefrontali, area premotoria e motoria supplementare, parietale inferiore ed anteriore) mentre la porzione più posteriore connette le aree associative più posteriori dei lobi temporali e parietali e il lobo occipitale. Fisiologia La principale funzione del CC è la coordinazione ed il trasferimento di informazioni tra i due emisferi. Le connessioni sono sia di tipo inibitorio (consentendo ai due emisferi di inibirsi l’un l’atro e funzionare così in modo indipendente) che di tipo eccitatorio (consentendo di integrare le informazioni tra i due emisferi). Queste ultime sono prevalenti I due emisferi cerebrali pur essendo organizzati in aree simili presentano una diversa organizzazione intrinseca cui consegue una specifica specializzazione emisferica . Questa si realizza appieno solo in presenza del corpo calloso. Una sua assenza congenita determina una ridondanza funzionale tra gli emisferi Il CC consente il continuo scambio di informazioni tra i due emisferi indispensabile per un corretto funzionamento del nostro sistema nervoso centrale Una sezione del corpo calloso determina una particolare condizione neuropsicologica definita : sindrome da disconnessione Soggetti nati senza tutto il corpo calloso (agenesia totale) o senza una sua parte (agenesia parziale) NON presentano il classico quadro da disconnessione ma possono presentare diversi gradi di ritardo mentale o specifici deficit neuropsicologici. In generale è stato dimostrato che in tutti i soggetti con l’assenza dalla nascita del cc la comunicazione tra i due emisferi viene conservata attraverso vie vicarianti comunque meno efficaci del corpo calloso 32 2006 2014 63 pazienti 162 pazienti AGENESIE DEL CORPO CALLOSO No lesioni acquisite No CC dismorfici • anamnesi positiva per sofferenza, prematurità • RM indicativa di lesioni acquisite asfittiche • Diagnosi di malattie metaboliche, degenerative, … SI agenesie complete o parziali Agenesia totale: cc completamente assente Agenesia parziale: almeno una regione, ma non tutto il cc, mancante. NO dismorfismi CC dismorfico: normale estensione antero-posteriore ma forma irregolare: più sottile (ipoplasico, nastiforme) o più spesso (ipertrofico) 35 Agenesie del Corpo Calloso (ACC) 162 soggetti 2/3 1/3 Sindromici 112 (69%) Isolati 57(51 %) Complete 31 (54%) Parziali 26 (46%) Non Sindromici 50 (31%) Plus 55 (49%) Complete 25 (46%) Parziali 30 (54%) Isolati 27 (54 %) Complete 19 (70%) Plus 23 (46 %) Parziali 8 (30%) Complete 9 (39 %) Parziali 14 (61%) ACC sindromici: malformazioni extra SNC Anomalies involving: number % Cranium 72/112 64 Ocular region 98/112 88 External ear anomalies 56112 50 Oral region and palate 44/112 40 Heart 39/112 34 Genitalia 21/112 19 Urinary apparatus 9/112 8 Minor skeletal 47/112 42 Skin and adnexa 3/112 3 Specific syndromes associated to Agenesis of Corpus Callosum Diagnosis Number of cases type of ACC ACC frequency Sotos syndrome 3 partial and complete frequent Tuberous sclerosis 2 complete occasional Acrocallosal syndrome 2 complete mandatory Facio-auriculo-vertebral syndrome 2 partial and complete occasional Prader-Willi syndrome 1 complete not previously described Aicardì syndrome 9 complete mandatory/ very frequent Kabuki syndrome 1 partial occasional Malpuech syndrome 1 partial occasional Winter-Baraitser syndrome 1 partial occasional FG syndrome 2 partial frequent ARX syndrome 1 partial frequent Wolf-hirsprung syndrome 1 partial occasional Megalocornea-MR syndrome 1 partial not previously described Syndromic craniostenosis 1 partial occasional Neurofibromatosis 1 1 partial occasional De Morsier syndrome 2 partial frequent Seckel syndrome 1 partial occasional Joubert syndrome 1 partial occasional Opitz trigonecephaly syndrome 1 partial occasional Holoprosencephaly-ectrodactyly-cleft-lip association 1 partial occasional Ito hypomelanosis 1 complete occasional L1 Syndrome 1 partial mandatory ACC SINDROMICI DATI CLINICI Quadri sindromici clinicamente definiti si sono riscontrati nel 33% (37/112 pazienti sindromici) diagnosi confermata da test genetico quando possibile. La sindrome di Aicardì rappresenta la condizione più frequentemente riscontrata (9 pazienti) DATI GENETICI L’esame del cariotipo ha evidenziato riarrangiamenti cromosomici in 17 casi (10% -17/162) Il cariotipo molecolare (CGH-array) ha evidenziato microriarrangiamenti in 19 casi (17% -19/108) in 11 diagnostici, in 8 di significato incerto. ACC PLUS 39 Agenesie del Corpo Calloso (ACC) 162 soggetti Sindromici 112 (69%) Isolati 57(51 %) Complete 31 (54%) Parziali 26 (46%) Non Sindromici 50 (31%) Plus 55 (49%) Complete 25 (46%) Parziali 30 (54%) Isolati 27 (54 %) Complete 19 (70%) Plus 23 (46 %) Parziali 8 (30%) Complete 9 (39 %) Parziali 14 (61%) Malformazioni cerebrali associate sono più frequenti in ACC parziale (57%) rispetto ad ACC completa (43%) mentre non differiscono tra sindromici e non sindromici ACC PLUS Nei soggetti con ACC completa si osserva una prevalenza di malformazioni sovratentoriali (65%), in particolare malformazioni dello sviluppo corticale. Dato, questo, confermato dalla più recente letteratura. Al contrario nei soggetti con ACC parziale le malformazioni del brainstem (cervelletto e tronco) sono maggiormente rappresentate (56% ). RITARDO MENTALE Ritardo dello sviluppo psicomotorio e Ritardo mentale si riscontrano nel 90% Tutti i pazienti sindromici presentano ritardo mentale Ritardo mentale è presente anche soggetti non sindromici (64 %) con diversa distribuzione a seconda della presenza di malformazioni cerebrali associate. (93%) con ACC plus vs (43%) con ACC isolata I soggetti non sindromici con ACC isolata presentano il miglior profilo di funzionamento e tra questi quelli con ACC completa appaiono essere meno compromessi RITARDO MENTALE 12/27 (44%) soggetti non sindromici con ACC isolata presentano un QI normale (8 di 12) o borderline (4 di 12). 10/12 (83%) presentano ACC completa Il profilo cognitivo è sempre disarmonico. Una discrepanza tra il punteggio di performance e verbale >= 10 punti è stato osservato in 9 casi (tutti soggetti con QI borderline) a causa di un disturbo del linguaggio. Meno frequentemente si osservano deficit di memoria (uguale compromissione) tra la memoria verbale e visuospaziale. Difficoltà negli apprendimenti scolastici sono presenti in tutti i soggetti Patient Global intellectual functioning FIQ VIQ PIQ age (years) Attention Visuospatial memory Verbal memory Visual perceptual skills, motor and visuospatial and graphic skills Language Academic Performances reading writing calculation ACC type handed 9 C 6 P R 110 113 104 n +/++ n b n n n n 109 114 103 n +/b n b n nt nt nt R 10 C R 102 94 108 n n + n b + + b 10 C R 92 89 98 n n n b b ++ ++ b 16 P L 86 96 78 n +/b n + b + + b 5 C R 102 95 109 b nt + n b nt nt nt 12 C L 95 90 100 n n n n b n b n 20 C R 72 52 119 n n +/++ n ++ n b n 10 C R 75 72 83 + ++ + b ++ + + + 11 C L 70 60 70 + + +/++ + + ++ ++ ++ 13 C R 71 61 87 n + b ++ ++ +/++ +/++ ++ DISTURBI MOTORI Disturbi motori si riscontrano più frequentemente nel gruppo dei soggetti sindromici Tra i soggetti non sindromici quelli con ACC isolata completa sono i meno compromessi (esame neurologico normale nel 53.8% dei casi ). La compromissione neurologica può essere rappresentata da segni cerebellari maggiori (dismetria, atassia, adiadococinesia), segni piramidali (ipereccitabilità dei riflessi tendinei e segno di Babinski) oppure un impaccio motorio globale Nel gruppo dei soggetti non sindromici con malformazioni cerebrali associate i disturbi motori appaiono di entità medio-grave con profilo peggiore nei pazienti con ACC parziale (tra questi nessun soggetto presenta esame neurologico normale; prevalentemente sono presenti ipotonia e impaccio motorio) Grave compromissione neurologica come tetraparesi spastica si osserva nel 55.5 % dei soggetti con ACC parziale plus e nel 28% dei soggetti con ACC completa plus (in particolare si associano malformazioni sovratentoriali) EPILESSIA Epilessia presente nel 41% dei casi Quadri severi di epilessia anche farmacoresistente si osserva più frequentemente in pazienti sindromici con malformazioni cerebrali associate (plus ACC) in particolare sovratentoriali (malformazioni sviluppo corticale) Nei pazienti non sindromici epilessia è presente nel 32% soggetti. L’incidenza è maggiore (56.2%) in quadri con malformazioni cerebrali associate, Ben il 15% dei soggetti con ACC isolata presenta epilessia Le crisi sono focali nel 46% dei pazienti e generalizzate nel 38% . Presentano più tipologie di crisi 16% dei pazienti EPILESSIA • Le crisi focali sono prevalentemente di tipo motorio con successiva generalizzazione • I tracciati EEG presentano anomalie epilettiformi focali con tendenza alla diffusione • Le crisi generalizzate più frequenti sono rappresentate da spasmi (sindrome di West), assenze con mioclonie palpebrali, crisi TC • Le anomalie EEG comprendono ipsaritmia, ed anomalie epilettiformi diffuse talvolta con componente focale • Sette pazienti con ACC plus hanno presentato uno stato di male convulsivo (5/7) e non covulsivo (2/7) almeno una volta In sintesi: 1. 2. 3. 4. 5. Dati riferiti a popolazione patologica; non valore epidemiologico Lieve prevalenza di sesso maschile (55% vs 45%), dato in linea con la letteratura; non differenze significative di incidenza tra ACC completa e parziale (52 e 48% rispettivamente) Elevata percentuale (69%) di ACC inserita in quadri sindromici Nei casi con malformazioni cerebrali associate (ACC plus) le MCD sono le più frequenti Il ritardo mentale (90%), i disturbi motori (75%) e l’epilessia (41%) rappresentano patologie frequentemente associate 6. 7. 8. 9. Outcome più sfavorevole (per deficit motori, ritardo di sviluppo ed epilessia) nei quadri sindromici e con malformazioni cerebrali associate. La prognosi è migliore nell’ACC completa rispetto alla parziale I soggetti con ACC Isolata hanno una prognosi migliore anche se l’elevata percentuale di ritardo neuropsicomotorio (70 %), ritardo mentale (63 %), ed epilessia (34%) osservato nei nostri pazienti con ACC isolata consente di ipotizzare che tale condizione rappresenti la “punta di un iceberg” associata ad anomalie non individuabili con le tecniche di neuroimaging al momento disponibili. Anche i soggetti senza ritardo presentano profilo neuropsicologico peculiare e andrebbero seguiti per favorire un armonico sviluppo Diagnosi prenatale di ACC: diversa prognosi? ACC fetale isolata (Ultra Sound) 71% outcome normale; (74.3% complete; 65.5% parziali) 14% outcome borderline (14.3% complete; 6.9% parziali) 15% outcome severo ritardo (11.4% complete; 27.6 % parziali) ACC MRI 22.5% non isolate Prognosi nettamente peggiore (12.5% sviluppo normale; 75% grave ritardo) però …. • solo 6 studi hanno valutato lo sviluppo cognitivo e neuropsicologico con test appropriati (e non solo dati anamnestici) • Età del follow-up in genere molto bassa (in genere < 4 anni) e difficilmente consente di rilevare problemi di linguaggio, di apprendimento, di comportamento che si rendono più evidenti tardivamente. (per es. nella serie di Ghi et al. l’epilessia, in un caso poi classificato come grave, compare a 10 anni) Nella serie descritta da Moutard alcune difficoltà appaiono con gli anni: 2 di16 (12%) a 2 anni; 5 di 9 (55%) a 4 anni e 5 di 7 (71%) a 6 anni, testimoniando così l’importanza del tempo di follow-up per poter sciogliere una prognosi. 1. Malformazioni del SNC si associano quasi sempre a ritardi di sviluppo, disturbi neuromotori, del linguaggio, intellettivi e ad epilessia 2. Malformazioni associate extra SNC peggiorano largamente la prognosi 3. In presenza di lesioni del SNC nessun individuo presenta uno sviluppo tipico REGOLA D’ORO DELLA NEURORIABILITAZIONE Un intervento riabilitativo è tanto più efficace quanto più è: Precoce Specifico Intensivo considerando la plasticità neuronale spiccatissima nei primi mesi di vita … Lo sviluppo del cervello umano nei primi due anni di vita 2-4 settimane di età: circa il 36% di quello di un adulto 12 mesi: circa il 72% di quello di un adulto 24 mesi: circa l’83% di quello di un adulto (Knickmeyer et al., 2008) REGOLA D’ORO DELLA NEURORIABILITAZIONE Un intervento riabilitativo è tanto più efficace quanto più è: Precoce Specifico Intensivo considerando la plasticità neuronale è spiccatissima nei primi mesi di vita … la diagnostica fetale è una importante risorsa da non sprecare 60 grazie per l’attenzione