Prospettive di neuroprotezione. Il ruolo dei canali acido

Domani
Vol. 96, N. 4, Aprile 2005
Pagg. 178-179
Prospettive di neuroprotezione.
Il ruolo dei canali acido-sensibili come bersaglio di nuove terapie
Giuliano Rossi
Riassunto. Recenti studi sulle possibilità di neuroprotezione nell’ischemia neuronale hanno indicato che l’attivazione dei canali ionici acido-sensibili di tipo 1 (ASIC-1) può condurre alla morte neuronale. Studi tuttora in corso dimostrano che questi canali possono rappresentare un bersaglio per nuove strategie terapeutiche nei pazienti con ictus ischemico.
Parole chiave. Acidosi, amiloride, canali acido-sensibili neuronali, ictus ischemico,
psalmotossina-1.
Summary. Perspectives on neuroprotection. Could acid-sensing ion channels be a target
of new treatments?
Recent studies on neuroprotection in ischemia have demonstrated that the activation of
neuronal acid-sensing ion channels type 1 (ASIC-1) can lead to neuronal death. Ongoing
studies on this subject show that ASIC-1 may be a new target for therapy of ischemic ictus.
Key words. Acidosis, amiloride, ischemic ictus, psalmotoxin-1, neuronal acid-sensing ion
channels.
È noto che i neuroni sono altamente sensibili all’ischemia. Studi recenti hanno indicato che il danno e la morte neuronali possono derivare da un’attivazione dei canali ionici sensibili all’acidità di tipo
1 (ASIC-1, secondo l’acronimo d’uso internazionale
“acid-sensing ion channel-1”)1; infatti, in condizioni
di acidosi metabolica, che può conseguire a ictus
ischemico sperimentalmente indotto, l’attivazione
degli ASIC-1 contribuisce al danno neuronale2. Inoltre gli ASIC-1 contribuiscono al sovraccarico di calcio nei neuroni attraverso i recettori per l’N-metilD-aspartato (NMDA) e i canali per il calcio voltaggio-dipendenti e quindi al danno conseguente
all’ischemia neuronale. Sono state isolate alcune
sub-unità proteiche degli ASIC-1 (esempio, ASIC1a), che costituiscono complessi multimerici che
vanno a formare canali, sensibili all’amiloride e insensibili al voltaggio, sulla superficie delle membrane cellulari3.
Gli ASIC-1 sono attivati quando il pH scende
al di sotto di 7,0 e si aprono per il 50% a pH 6,2,
cioè a livelli di pH che si verificano nell’area cosiddetta di “penombra” della lesione ischemica
neuronale. È stato inoltre rilevato che tale attivazione è promossa dal danno delle membrane
cellulari, dal rilascio di acido arachidonico, dalla
produzione di lattato e dalla brusca riduzione del
calcio extracellulare4. Queste alterazioni biochimiche sono presenti nell’area infartuata associandosi al rigonfiamento cellulare, all’afflusso di
Primario Medico f.r., Ospedale San Filippo Neri, Roma.
Pervenuto il 15 gennaio 2005.
calcio nelle cellule e all’attivazione della fosfolipasi calcio-dipendente3.
Studi recenti sono stati condotti in vivo e in vitro sull’effetto esplicato dall’acidosi sulla lesione
ischemica attraverso il danno neuronale calcio-dipendente mediato dall’attivazione degli ASIC-12. È
stato osservato che a pH 6 il danno neuronale conseguente all’esposizione a un mezzo mantenuto a
pH 6 può essere inibito sia dall’amiloride che dalla
psalmotossina-1 (PcTX-1), una componente del veleno di una tarantola Trinidad Chevron, che è uno
specifico antagonista degli ASIC-13. Questi risultati troverebbero conferma nell’osservazione che topi
con deficit del gene per ASIC-1 non presentano
neurotossicità all’esposizione a pH acido.
Al momento attuale non è noto se gli ASIC-1
rappresentino una via di entrata degli ioni calcio
e quindi un fattore scatenante un processo neurodegenerativo. A questo proposito, recenti studi
hanno indicato che l’acidosi provoca incremento
della concentrazione di ioni calcio in cellule
transfette con ASIC-15, mentre l’esposizione di
neuroni a pH6, in presenza di glutamato e di bloccanti i canali del calcio, produce aumento della
concentrazione di calcio nel citoplasma che può
essere bloccato dall’amiloride e dalla PcTX-1; anche in questo caso, esperienze su topi hanno dimostrato che negli animali con deficit di ASIC-1
non si verifica nei neuroni l’aumento del calcio
causato dall’acidosi2.
G. Rossi: I canali acido-sensibili nella terapia dell’ictus
Altre interessanti osservazioni sul ruolo dei canali ASIC-1 nella patogenesi del danno ischemico neuronale riguardano modelli sperimentali murini di ictus ischemico, nei quali le dimensioni dell’infarto prodotto da transitoria occlusione dell’arteria cerebrale
media possono essere ridotte mediante iniezione intraventricolare di amiloride o di PcTX-1; anche in
questa evenienza le dimensioni dell’infarto sono apparse ridotte negli animali con deficit di ASIC-12. È
stato anche rilevato che la PcTX-1 può essere associata a bloccanti del recettore per NMDA, come memantina, per ottenere un effetto neuroprotettivo.
Questi studi, tuttora in corso, potranno aprire la
via a ulteriori ricerche di nuove strategie terapeutiche dell’ictus ischemico, sviluppando nuove molecole capaci di inibire gli ASIC-1 e i loro componenti.
Indirizzo per la corrispondenza:
Prof. Giuliano Rossi
Via Otricoli, 42
00181 Roma
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Bibliografia
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