LA LA RIABILITAZIONE RIABILITAZIONE SESSUALE SESSUALE NEL NEL PAZIENTE PAZIENTE SOTTOPOSTO SOTTOPOSTO AA PROSTATECTOMIA PROSTATECTOMIA RADICALE RADICALE G.M. Colpi e G.F. Contalbi Servizio di Andrologia Ospedale San Paolo, Milano Nonostante Nonostante ii continui continui miglioramenti miglioramenti nell’approccio nell’approccio anatomo-chirurgico anatomo-chirurgico alla alla prostatectomia prostatectomia radicale radicale retropubica, retropubica, la la disfunzione disfunzione erettiva erettiva rappresenta rappresenta ancora ancora una una complicanza complicanza di di particolare particolare rilevanza, rilevanza, che che condiziona condiziona fortemente fortemente la la qualità qualità di di vita vita del del paziente. paziente. 10-90% 10-90% Lo Lo scopo scopo fondamentale fondamentale del del trattamento trattamento riabilitativo riabilitativo della della funzione funzione sessuale sessuale del del paziente paziente sottoposto sottoposto aa prostatectomia prostatectomia radicale radicale èè duplice: duplice: Permettere Permettere una una ripresa ripresa della della funzione funzione erettiva erettiva adeguata adeguata ad ad un un rapporto rapporto Impedire Impedire ii processi processi di di tipo tipo fibroticofibroticoinvolutivo involutivo che che colpiscono colpiscono elettivamente elettivamente ee precocemente precocemente ilil pene pene (azione (azione antifibrotica) antifibrotica) Tra Tra le le varie varie casistiche casistiche riportate riportate in in letteratura letteratura di di particolare particolare rilevanza rilevanza èè stata stata quella quella relativa relativa allo allo studio studio di di Miyao Miyao (2001) (2001) che, che, utilizzando utilizzando l’NPT l’NPT test test ee questionari questionari somministrati somministrati pre pre ee post post intervento intervento ha ha identificato identificato due due variabili: variabili: ilil recupero recupero della della capacità capacità erettiva erettiva èè correlabile correlabile alla alla situazione situazione preoperatoria preoperatoria del del paziente paziente la la possibilità possibilità di di ottenere ottenere rapporti rapporti penetrativi penetrativi èè correlabile correlabile all’età all’età dell’individuo dell’individuo II meccanismi meccanismi fisiopatologici fisiopatologici che che sostengono sostengono ilil deficit deficit erettivo erettivo post post -RRP RRP non non sono sono perfettamente perfettamente noti noti ee sono sono stati stati attribuiti attribuiti ora ora aa lesione lesione prevalentemente prevalentemente neurogenica, neurogenica, ora ora aa lesione lesione vasculogenica vasculogenica oo mista mista Molti Molti Autori Autori specie specie in in passato passato hanno hanno sostenuto sostenuto alla alla base base della della disfunzione disfunzione vasculogenica vasculogenica una una alterazione alterazione di di tipo tipo arteriogenico , da arteriogenico, da alcuni alcuni almeno almeno in in parte parte attribuita attribuita ad ad un un danno danno del del sistema sistema delle delle arterie arterie pudende pudende accessorie. accessorie. Più Più recentemente recentemente si si pensa pensa aa una una alterazione alterazione aa carico carico del del sistema sistema di di corporo-occlusione. corporo-occlusione. In In letteratura letteratura viene viene riportata riportata una una prevalenza prevalenza di di danno danno corporo-occlusivo corporo-occlusivo dopo dopo prostatectomia prostatectomia radicale radicale tra tra ilil 55 % % ed ed ilil 35% 35% (De (De Luca,1996; Luca,1996; Mulhall,2002) Mulhall,2002) Mulhall Mulhall (2002) (2002) correla correla l’incidenza l’incidenza di di inattivazione inattivazione del del SCO SCO al al periodo periodo postoperatorio postoperatorio per per cui cui si si passa passa da da 14% 14% dopo dopo 44 mesi mesi dall’intervento dall’intervento aa 35% 35% dopo dopo 99 mesi mesi Moreland Moreland (2002)associa (2002)associa ilil danno danno neurovascolare neurovascolare alla alla diminuzione diminuzione della della tensione tensione di di ossigeno ossigeno che che rappresenterebbe rappresenterebbe ilil fattore fattore responsabile responsabile dell’aumentata dell’aumentata produzione produzione di di collagene collagene ee in in definitiva definitiva della della fibrosi fibrosi peniena peniena associata associata alla alla disfunzione disfunzione veno-occlusiva veno-occlusiva denervazione User, 2003 ipossia cronica stimolo apoptosi cellule muscolari lisce del c.c. Disfunzione veno-occlusiva fibrosi peniena Fraiman Fraiman (1999) (1999) da da accurate accurate valutazioni valutazioni morfometriche morfometriche riporta riporta una una riduzione riduzione dell’8% dell’8% della della lunghezza lunghezza del del pene pene ee una una riduzione riduzione del del 9% 9% della della circonferenza circonferenza dopo dopo RRP, RRP, anche anche con con tecnica tecnica nerve nerve sparing. sparing. Tali Tali variazioni variazioni volumetriche volumetriche si si osservano osservano più più spiccatamente spiccatamente nei nei primi primi 4-8 4-8 mesi mesi post-intervento post-intervento ee potrebbero potrebbero essere essere correlate correlate ai ai fenomeni fenomeni di di fibrosi fibrosi ipossica ipossica ee di di atrofia atrofia muscolare muscolare da da denervazione denervazione la lariduzione riduzionevolumetrica volumetricadell’organo dell’organoin intaluni taluniindividui individui risulta stretched risultapiù piùmarcata, marcata,con conriduzioni riduzionidella dellalunghezza lunghezzastretched anche anchedi di1cm 1cm(User, (User,2003) 2003) PECULIARITA’ PECULIARITA’ DEL DEL DEFICIT DEFICIT ERETTIVO ERETTIVO NEL NEL PAZIENTE PAZIENTE SOTTOPOSTO SOTTOPOSTO AA RRP: RRP: libido libido buona buona significativo significativo danno danno organico organico compromissione compromissione prevalente prevalente della della rigidità rigidità Ad Ad oggi oggi ben ben pochi pochi dubbi dubbi esistono esistono sulla sulla necessità necessità di di una una riabilitazione riabilitazione sessuale sessuale del del paziente paziente prostatectomizzato prostatectomizzato Tuttavia Tuttavia vi vi sono sono ancora ancora incertezze incertezze sul sul momento momento in in cui cui iniziare iniziare ilil trattamento trattamento riabilitativo, riabilitativo, la la durata durata ee la la scelta scelta del del farmaco farmaco più più appropriato appropriato Sulla Sulla base base dei dei meccanismi meccanismi fisiopatologici fisiopatologici della della disfunzione disfunzione erettiva erettiva secondaria secondaria aa chirurgia chirurgia prostatica prostatica radicale radicale si si impone impone una una RIABILITAZIONE RIABILITAZIONE PRECOCE, PRECOCE, proprio proprio allo allo scopo scopo di di prevenire prevenire ii processi processi di di fibrosi fibrosi peniena. peniena. AA sostegno sostegno di di una una precoce precoce riabilitazione riabilitazione di di tipo tipo “ossigenante” “ossigenante” intervengono intervengono gli gli studi studi intrapresi intrapresi inizialmente inizialmente da da Jung Jung (2002) (2002) che che ha ha verificato, verificato, su su ratti ratti assoggettati assoggettati aa trauma trauma dei dei nervi nervi erettivi, erettivi, ilil ripristino ripristino della della capacità capacità erettiva erettiva dopo dopo somministrazione somministrazione di di un’alta un’alta tensione tensione di di 0ssigeno, 0ssigeno, che che comporta comporta la la sintesi sintesi di di un un ormone ormone di di crescita crescita in in grado grado di di stimolare stimolare le le fibre fibre contenenti contenenti NOsintetasi NOsintetasi RIABILITAZIONE RIABILITAZIONE SESSUALE SESSUALE IN IN RRP: RRP: VACUUM VACUUM DEVICES DEVICES ICI ICI DI DI SOSTANZE SOSTANZE VASOATTIVE VASOATTIVE TERAPIA TERAPIA PER PER OS OS PROTESI PROTESI PENIENE PENIENE VACUUM DEVICE IL IL VACUUM VACUUM DEVICE DEVICE aa scopo scopo riabilitativo riabilitativo nel nel prostatectomizzato prostatectomizzato viene viene utilizzato utilizzato senza senza anello anello di di costrizione. costrizione. Il Il principio principio d’azione d’azione della della metodica metodica èè la la ossigenazione ossigenazione forzata forzata passiva, passiva, indotta indotta tramite tramite l’applicazione l’applicazione di di forze forze di di suzione. suzione. VACUUM DEVICE Una Una funzione funzione complementare complementare èè l’effetto l’effetto “stretching” “stretching” esercitato esercitato sul sul pene, pene, con con ostacolo ostacolo alle alle precoci precoci variazioni variazioni morfometriche morfometriche oltre oltre che che funzionali. funzionali. L’utilizzo L’utilizzo dell’apparecchio dell’apparecchio deve deve essere essere precoce, precoce, convenzionalmente convenzionalmente dopo dopo un un mese mese dall’intervento dall’intervento ee costante, costante, aa cadenza cadenza di di 33 volte/sett. volte/sett. Sono Sono attualmente attualmente aneddotici aneddotici ii casi casi rari rari di di fibrosi fibrosi peniena peniena indotta indotta da da vacuum vacuum device. device. VACUUM DEVICE Il Il vacuum vacuum device device èè stato stato proposto proposto come come monotrattamento monotrattamento oo attuamente attuamente in in combinazione combinazione ad ad altre altre terapie. terapie. La La associazione associazione con con somministrazione somministrazione orale orale di di sildenafil sildenafil 50-100mg 50-100mg può può avere avere effetto effetto sinergico. sinergico. Altra Altra alternativa alternativa èè la la combinazione combinazione con con un un gel gel aa base base di di papaverina papaverina 20% 20% oo alprostadil alprostadil previo previo massaggio massaggio balanico. balanico. ICI Le Le iniezioni iniezioni endocavernose endocavernose con con sostanze sostanze vasoattive vasoattive rappresentano rappresentano la la metodica metodica riabilitativa riabilitativa più più collaudata collaudata nel nel paziente paziente sottoposto sottoposto aa RRP. RRP. ICI Inizialmente Inizialmente la la terapia terapia intracavernosa intracavernosa con con farmaci farmaci vasoattivi vasoattivi èè stata stata utilizzata utilizzata aa scopo scopo “sintomatico”, “sintomatico”, essendo essendo l’unica l’unica possibilità possibilità non non chirurgica chirurgica di di ottenere ottenere erezioni erezioni più più oo meno meno idonee idonee all’attività all’attività sessuale. sessuale. Dalla Dalla osservazione osservazione che che in in tali tali pazienti pazienti in in trattamento trattamento cronico cronico si si verificava verificava nel nel tempo tempo un un recupero recupero almeno almeno parziale parziale delle delle erezioni, erezioni, che che permetteva permetteva la la riduzione riduzione della della dose dose efficace, efficace, èè scaturito scaturito ilil concetto concetto di di riabilitazione. riabilitazione. Si Si èè passati passati così così da da trattamento trattamento sintomatico sintomatico aa trattamento trattamento causale. causale. ICI metodica metodica di di riabilitazione riabilitazione con con risultati risultati soddisfacenti: soddisfacenti: ripresa ripresa di: di: 95% 95% erezioni erezioni farmacologicamente farmacologicamente indotte indotte 10% 10% erezioni erezioni spontanee spontanee (Sharlip,1997; (Sharlip,1997; Montorsi,1997; Montorsi,1997; Claro,2001) Claro,2001) ICI Montorsi Montorsi (2002) (2002) con con uno uno schema schema posologico posologico di di 33 ICI/sett ICI/sett per per 12 12 settimane settimane iniziato iniziato precocemente precocemente ha ha verificato verificato un un recupero recupero delle delle erezioni erezioni spontanee spontanee nel nel 67% 67% di di pz pz versus versus ilil 20% 20% di di soggetti soggetti che che hanno hanno iniziato iniziato tardivamente tardivamente ilil trattamento trattamento ICI Anche Anche se se aa lungo lungo termine termine la la terapia terapia endocavernosa endocavernosa non non modifica modifica ii parametri parametri misurabili misurabili con con l’NPT, l’NPT, si si ottengono ottengono comunque comunque un un miglioramento miglioramento delle delle erezioni erezioni spontanee spontanee fino fino nell’88% nell’88% dei dei casi. casi. ICI L’utilizzo L’utilizzo monosettimanale monosettimanale può può essere essere insufficiente insufficiente per per una una adeguata adeguata funzione funzione riabilitativa. riabilitativa. Peraltro Peraltro ilil dosaggio dosaggio del del farmaco farmaco utilizzato utilizzato deve deve essere essere inferiore inferiore da da quello quello inducente inducente una una erezione erezione rigida, rigida, questo questo per per ottimizzare ottimizzare l’ossigenazione l’ossigenazione dei dei tessuti. tessuti. Com’è Com’è noto noto in in stato stato di di erezione erezione rigida rigida si si verifica verifica ilil sequestro sequestro di di sangue sangue all’interno all’interno dei dei corpi corpi cavernosi, cavernosi, con con l’abolizione l’abolizione dell’afflusso dell’afflusso arterioso arterioso ee conseguente conseguente calo calo della della tensione tensione di di ossigeno ossigeno ICI L’agente L’agente che che si si utilizza utilizza solitamente solitamente èè l’alprostadil, l’alprostadil, analogo analogo sintetico sintetico della della PGE1 PGE1 Il Il trattamento trattamento va va iniziato iniziato con con dosaggi dosaggi molto molto bassi bassi (3µg), (3µg), in in quanto quanto èè nota nota la la particolare particolare iperresponsività iperresponsività del del prostatectomizzato prostatectomizzato al al farmaco farmaco vasoattivo vasoattivo soprattutto soprattutto dopo dopo le le prime prime somministrazioni. somministrazioni. ICI Nei Nei casi casi non non responsivi responsivi alla alla monoterapia monoterapia si si possono possono utilizzare utilizzare dei dei cocktails cocktails farmacologici farmacologici che che tra tra l’altro l’altro permettono permettono di di diluire diluire la la possibilità possibilità di di effetti effetti collaterali collaterali tipici tipici degli degli alti alti dosaggi dosaggi in in monoterapia. monoterapia. Papaverina Papaverina Fentolamina Fentolamina ICI L’accettabilità L’accettabilità del del trattamento trattamento èè ilil vero vero limite limite delle delle ICI: ICI: èè necessario necessario pertanto pertanto una una adeguata adeguata preparazione preparazione del del paziente paziente già già prima prima dell’intervento dell’intervento (Lebret,1999) (Lebret,1999) COMPLICANZE: COMPLICANZE: dolore dolore in in sede sede penieno-perineale penieno-perineale (30%) (30%) nodulo nodulo penieno penieno (13%) (13%) erezione erezione prolungata prolungata // priapismo priapismo (6%) (6%) drop drop out out = = 28-87% 28-87% TERAPIA ORALE Con l’identificazione degli INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI 5 (PDE5i) si è pervenuti ad un nuovo approccio nel trattamento e nella riabilitazione del paziente sottoposto a RRP, che può essere proposto: come terapia complementare alla riabilitazione di tipo iniettivo (PGE1 analoghi) endocavernosa che ad oggi rappresenta il gold standard come protocollo alternativo al trattamento iniettivo endocavernoso TERAPIA ORALE Il sildenafil è stato il capostipite tra i PDE5i di cui sia stata verificata l’efficacia clinica in differenti studi ed è ovviamente il principio attivo di cui si ha più esperienza nella riabilitazione del prostatectomizzato. Tuttavia altri agenti più recenti (tadalafil, vardenafil) risultano altrettanto potenti, hanno lo stesso meccanismo d’azione ma differenze farmacologiche che potrebbero essere sfruttate con maggior vantaggio a scopo riabilitativo. TERAPIA ORALE In particolare il tadalafil presenta delle caratteristiche peculiari che lo rendono potenzialmente il farmaco di elezione nella fase di riabilitazione del paziente sottoposto a RRP: Efficacia e selettività Azione prolungata (36h) Scarsi effetti collaterali TERAPIA ORALE Il meccanismo fisiopatologico su cui si innesta la funzione riabilitativa dei PDE5i è: la soppressione della sintesi di collagene TGFβ1 mediata specialmente a livello delle cellule muscolari liscie vasali Fraiman, 1999 TERAPIA ORALE: I-PE5 E’ necessaria la integrità nervosa per garantire l’efficacia del farmaco: l’azione del tadalafil si correla, come per gli altri PDE5i, al rilascio di NO dalle terminazioni nervose non adrenergiche – non colinergiche (NANC). Un aspetto cruciale nel normale processo erettivo è infatti legato all’azione di rilascio della nitrossido sintetasi (NOS) secondaria alla stimolazione neuronale. Podlasek, 2001 TERAPIA ORALE: PDE5i La lesione nervosa associata alla prostatectomia radicale si accompagna tipicamente ad una drammatica riduzione di una delle isoforme di nitrossido sintetasi: la NOS I (le isoforme II e III di questa proteina rimangono invariate). Il calo della tensione di ossigeno conseguente è il fattore responsabile della aumentata produzione di collagene Podsalek, 2001 TERAPIA ORALE FATTORI CONDIZIONANTI LA RISPOSTA DEL PROSTATECTOMIZZATO (RRP) AL TRATTAMENTO RIABILITATIVO CON PDE5i: 1) ENTITA’ DEL RISPARMIO VASCOLO-NERVOSO 2) STADIO PATOLOGICO DELLA MALATTIA 3) SITUAZIONE ERETTIVA PREOPERATORIA 4) ETA’ DEL SOGGETTO Non è risultato di particolare rilievo il mappaggio nervoso intraoperatorio (Cavermap) per la sua scarsa specificità. Meuleman, 2003 TERAPIA ORALE ENTITA’ DEL RISPARMIO VASCOLO-NERVOSO Nei prostatectomizzati (RRP) con tecnica nervesparing bilaterale una ripresa della funzione erettiva si osserva in circa il 43% dei casi in cui sia stato utilizzato il sildenafil, con punte fino all’80% a seconda degli studi clinici, ma la capacità penetrativa è inferiore. In soggetti NNS-RRP o MNS-RRP i risultati sono nettamente inferiori (13-29%) Da studi preliminari sul tadalafil vengono riportati in letteratura dati di efficacia sovrapponibili a quelli del sildenafil. Gresser, 2003 TERAPIA ORALE ENTITA’ DEL RISPARMIO VASCOLO-NERVOSO La riabilitazione nel prostatectomizzato senza risparmio nervoso o con risparmio monolaterale, in consonanza a quanto succede con il sildenafil, dovrebbe essere eseguita con i dosaggi più alti di tadalafil, in quanto solo con posologie elevate il farmaco è in grado di utilizzare la reazione dell’ NO endoteliale, anche in presenza di una compromissione delle vie nervose. D’altronde è già noto col sildenafil che la risposta farmacologica non si correla al tempo intercorso tra atto chirurgico ed inizio della terapia, ma al dosaggio utilizzato. Zippe, 2000 TERAPIA ORALE ENTITA’ DEL RISPARMIO VASCOLO-NERVOSO Infatti già differenti studi eseguiti con l’utilizzo del sildenafil avevano mostrato una efficacia del farmaco non evidente nell’immediato postoperatorio ma successivamente, addirittura dopo 9 mesi, probabilmente con la ripresa dei nervi dallo “stupor” chirurgico. Ciononostante un precoce trattamento col tadalafil o con gli altri PDE5i incrementa le possibilità di recupero neurogeno post-operatorio. Hong, 1999; Zagaja, 2000; McCullough, 2001 TERAPIA ORALE ENTITA’ DEL RISPARMIO VASCOLO-NERVOSO Valutazioni eseguite con l’ ausilio della erettometria notturna in pazienti RRP sottoposti a trattamento riabilitativo notturno con sildenafil e preliminarmente con tadalafil hanno documentato miglioramenti della funzione erettiva notturna non associata a stimolazione sessuale. Terradas, 2001; Padma-Nathan, abstr.1402, AUA 2003 Già in precedenti valutazioni la stimolazione delle erezioni notturne ha evidenziato un miglioramento del recupero spontaneo delle erezioni associate alla stimolazione sessuale. Montorsi 2001 TERAPIA ORALE STADIO PATOLOGICO DELLA MALATTIA Una riabilitazione con tadalafil è auspicabile anche nel grafting surale utilizzato recentemente nella prostatectomia radicale retropubica. La tecnica del grafting surale rende valida l’applicazione di questi farmaci in pazienti che non possono essere sottoposti a risparmio nervoso in quanto portatori di eteroplasie ad elevato stadio, ad elevato rischio di margini positivi o con malattia localmente avanzata. Anche con l’utilizzo di un innesto nervoso autologo viene raccomandata una precoce riabilitazione da attuare già dopo 6 settimane dall’intervento. Anastasiadis, 2003; Chang, 2003 TERAPIA ORALE ETA’ DEL SOGGETTO Sebbene non vi siano ancora chiari dati per quanto riguarda specificatamente il tadalafil, i PDE5i risultano poco efficaci nel paziente prostatectomizzato in età avanzata, sia pure in presenza di un risparmio nervoso. E’ probabile una interferenza anche di tipo ormonale, dato che per una azione ideale del farmaco è richiesto un equilibrio dell’assetto ormonale ed in particolar modo dei valori di testosteronemia (calo del T, calo di NOsintetasi ?). Noldus, 2002 TERAPIA ORALE La terapia orale con PDE5i è stata proposta in associazione con ICI. Da studi preliminari (Alei, 2003) si è verificato una ripresa delle erezioni più precoce nel trattamento combinato (4 mesi) rispetto al solo ciclo ICI (6 mesi) RIABILITAZIONE SESSUALE IN RRP Trattamento sequenziale Trattamento combinato Durata: > un anno