Volume 6, Numero 6a EDIZIONE SPECIALE Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche Raccomandazioni del CDC, della Infectious Diseases Society of America, e della American Society of Blood and Marrow Transplantation Pubblicate insieme con il Center for Diseases Control and Prevention e il MMWR Morbidity and Mortality Weekly Report (Traduzione a cura del servizio Trapianto Midollo Osseo dell’ Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi, Firenze) Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche INDICE Introduzione 2 Background 4 Infezioni batteriche 11 Infezioni virali 17 Infezioni fungine 35 Infezioni protozoarie ed elmintiche 40 Controllo delle infezioni ospedaliere 46 Controllo di infezioni nosocomiali specifiche 60 Sorveglianza sul controllo delle infezioni 73 Strategie per una vita sicura dopo trapianto 74 Sicurezza delle cellule staminali emopoietiche 88 TMO Firenze 1 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche LINEE GUIDA PER LA PREVENZIONE DELLE INFEZIONI OPPORTUNISTICHE NEI PAZIENTI SOTTOPOSTI A TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE Raccomandazioni del CDC, della Infectious Diseases Society of America e della American Society of Blood and Marrow Transplantation INTRODUZIONE Nel 1992, l'istituto di medicina (1) raccomandava che i centri di prevenzione e controllo delle malattie (CDC) si sforzassero a livello nazionale e globale di individuare e controllare gli agenti infettivi. In risposta a queste raccomandazioni, il CDC ha pubblicato un piano di prevenzione che sottolineava le priorità nazionali incluso lo sviluppo di linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nelle persone immunodepresse (Ois). Il CDC pubblicò linee guida per Ois in persone affette da HIV nel '95, revisionate poi nel '97 e nel '99 (3-5). Grazie al successo di queste linee guida, il CDC cercò di determinare il bisogno di ampliare le attività di prevenzione dalle infezioni opportunistiche anche ad altre tipologie di immunodepressi. Le conclusioni tratte da uno studio informale da parte di specialisti in ematologia, oncologia e malattie infettive, nei centri di trapianto e, da lavori di gruppo costituiti dal CDC per esaminare questi risultati, indicavano che le linee guida erano necessarie per aiutare la prevenzione OIs nei soggetti sottoposti a TMO. Il gruppo di lavoro definì le Ois come infezioni che intervengono con frequenza maggiore o comunque in modo grave nei pazienti sottoposti a TMO, e procedettero a progettare raccomandazioni basate sull'evidenza dei fatti per prevenire l'esposizione ad agenti patogeni di tipo batterico, fungino, virale, da protozoi ed elminti. TMO Firenze 2 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche Nel Marzo '97, il gruppo di lavoro presentò un primo progetto di linee guida ad un meeting di rappresentanti di organizzazioni per la sanità pubblica e privata. Dopo la revisione di questo gruppo e di altri esperti, queste linee guida sono state revisionate e rese disponibili nel settembre 1999 per un periodo di 45 giorni per eventuali commenti seguito dalla pubblicazione di notifica nel Registro Federale. I commenti pubblici furono aggiunti, quando possibile, e il resoconto fu approvato dal CDC, dalla società americana delle malattie infettive e la società americana del trapianto di sangue e midollo. Il contenuto pediatrico di queste linee guida è stato approvato dall'accademia americana di pediatria. La sezione sulla sicurezza delle cellule staminali emopoietiche è stata approvata dalla società internazionale di ematoterapia ed ingegneria trapiantologica. Le prime raccomandazioni presentate in questo resoconto sono seguite dalle raccomandazioni per il controllo delle infezioni ospedaliere, dalle strategie per la salvaguardia della vita, dalle vaccinazioni e dalla sicurezza delle cellule staminali ematopoietiche. A meno di altre aggiunte, queste raccomandazioni sono ad uso dei pazienti, familiari e persone a stretto contatto, specialisti del trapianto e di malattie infettive, personale dei centri HSCT, e professionisti di salute pubblica. Utilizzo delle linee guida Per tutte le raccomandazioni, le strategie di prevenzione sono valutate dalla forza delle raccomandazioni stesse (tavola 1) e dalla qualità delle prove (tavola 2) a supporto delle raccomandazioni. I principi del sistema di valutazione sono stati sviluppati dalla società americana delle malattie infettive e dal servizio per la salute pubblica U.S. per l'uso delle linee guida nella prevenzione delle Ois tra le persone HIV infette (3-6). Questo sistema di valutazione permette una valutazione delle raccomandazioni verso le quali l'aderenza è critica. TMO Firenze 3 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche BACKGROUND Il trapianto di midollo osseo è un’infusione di cellule staminali emopoietiche da un donatore ad un paziente che ha subito una chemioterapia solitamente mieloablativa. Negli ultimi decenni, l’uso del TMO è stato incrementato nel trattamento di un crescente numero di malattie neoplastiche, disordini ematologici, sindromi da immunodeficienza, deficienze enzimatiche congenite, e, recentemente, malattie autoimmuni quali il Lupus eritematosus e la sclerosi multipla (7-10). Da non molto tempo il TMO non è più considerato solo un procedimento sperimentale ma è ora divenuto un trattamento standard di molte condizioni (7,11,12). Dati dal Registro Internazionale dei Trapianti di Midollo Osseo (IBMTR) e il Registro dei Trapianti di Midollo e Sangue Autologo (ABMTR) indicano che approssimativamente 15000 trapianti da sangue periferico e midollo sono stati fatti nel Nord America nel 1998. I TMO sono classificati allogenici o autologhi a seconda della provenienza delle cellule progenitrici emopoietiche. Le cellule usate nell’allotrapianto sono raccolte da un donatore diverso dal ricevente; questi trapianti sono più efficaci nel trattamento di persone con gravi anemie aplastiche (13) ed offrono la sola terapia curativa per persone affette da leucemia mieloide cronica (12). Trapianti allogenici hanno solitamente più successo quando un donatore è un gemello HLA-identico o fratello/sorella compatibile. Comunque, per la maggioranza dei candidati al trapianto allogenico che hanno bisogno di un donatore, esistono registri quali il Programma Nazionale dei Donatori di Midollo (NMDP) mantengono un database computerizzato che incamera informazioni sulla tipizzazione di milioni di donatori volontari (14-16). Un'altra sorgente di cellule staminali per i candidati al trapianto allogenico che non hanno un fratello/sorella compatibile è un membro della famiglia non compatibile (17,18). Comunque, persone che ricevono un trapianto allogenico da donatori che non sono fratelli HLA compatibili sono sostanzialmente ad alto rischio di GVHD(19), insufficiente funzionalità del trapianto, e mancanza del recupero immunologico (19). Nello sforzo di ridurre il rischio di GVHD nel trapianto allogenico, sono state sviluppate tecniche per rimuovere i linfociti T, i maggiori responsabili della GVHD, dal midollo del donatore. Sebbene i pazienti che ricevono un midollo privo di linfociti T generalmente hanno un basso tasso di GVHD, hanno anche TMO Firenze 4 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche un alto tasso di reazione al trapianto, infezioni da CMV, infezioni fungine invasive, e malattia linfoproliferativa post-trapianto EBV-associata (20). Nel trapianto autologo, vengono impiegate le cellule dello stesso paziente. Simili al trapianto autologo sono i trapianti singenici in cui il donatore è il gemello HLA-identico. I trapianti autologhi vengono preferiti per quei pazienti che richiedono alti livelli di chemioterapia mieloablativa per eradicare una patologia maligna di base, ma che hanno un midollo osseo sano e dove l'effetto antitumorale dell'allotrapianto non porta beneficio. I trapianti autologhi vengono usati più frequentemente nel trattamento del cancro della mammella, nel linfoma non Hodgkin, e la malattia di Hodgkin (21). I trapianti autologhi (o singenici) non danno rischio di GVHD, una condizione che si ha quando le cellule trapiantate non riconoscono le cellule del ricevente e le attaccano. Negli ultimi anni, alcuni centri hanno cominciato la raccolta di cellule progenitrici ematopoietiche da sangue placentare e del cordone ombelicale (UCB) immediatamente dopo la nascita. Questa raccolta di cellule viene usata primariamente nei trapianti allogenici, in particolare tra i bambini. I primi risultati suggeriscono che l'alto grado di istocompatibilità tra donatore e ricevente potrebbe essere tollerata senza reazione al trapianto o GVHD quando vengono usate cellule ematopoietiche UCB (22-24). La funzione immunitaria dopo trapianto UCB non è stata ancora ben studiata. Il TMO sta rapidamente evolvendo anche in altre aree. Per esempio, la raccolta di cellule staminali da sangue periferico del paziente seguente al trattamento con fattori di stimolazione emopoietica quali fattori di stimolazione delle colonie di granulociti (G-CSF) o fattori di stimolazione delle colonie di granulociti macrofagi ( GM-CSF), sono in crescente aumento nei trapianti autologhi (25) e stanno venendo studiati per l'uso negli allogenici. Il sangue periferico ha largamente rimpiazzato il midollo osseo come fonte di cellule staminali per il trapianto autologo. Un beneficio della raccolta di tali cellule dal sangue periferico del donatore rispetto al midollo osseo è che elimina la necessità di anestesia generale associata all'aspirazione del midollo osseo. GVHD è una condizione in cui le cellule del donatore riconoscono come estranee le cellule del ricevente, e le attaccano. Sebbene l'uso di immunoglobuline endovena (IVIG) nella gestione routinaria del paziente allogenico fosse comune TMO Firenze 5 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche in passato come un accertamento della produzione di immuno modulazione tra i pazienti con GVHD, questa pratica si è ridotta a causa dei fattori di costo (26) ed anche a causa dello sviluppo di altre strategie per la profilassi della GVHD (27). Per esempio l'uso della ciclosporina nella profilassi della GVHD è diventata comune dalla sua introduzione nel primi anni '80. Più frequentemente, la ciclosporina o il tacrolimus (FK506) viene somministrato in combinazione con altri agenti immunosoppressivi (per es. metotrexate o corticosteroidi) (27). Sebbene la ciclosporina abbia effetto sulla GVHD, il suo uso implica un grosso rischio per le complicanze infettive e ricaduta di una malattia neoplastica di base per la quale era stato fatto il trapianto. Sebbene il tasso di sopravvivenza per certi pazienti autologhi sia aumentato (28,29), le infezioni rimangono tra le principali cause di morte tra i trapiantati allogenici ed è la maggior causa di morbosità tra i trapiantati autologhi (29). I ricercatori dal Programma Nazionale di Donazione del Midollo riportano che, delle 462 persone sottoposte a trapianto allogenico tra il dicembre '87 e novembre '90, un totale del 66% è morto dal '91 (15). Tra le cause di morte primarie e secondarie, la più comune era l'infezione che si è avuta nel 37% dei casi su 307 pazienti (15). Nonostante l'alta morbosità e mortalità dopo il trapianto, i pazienti che sopravvivevano a lungo termine godevano di buona salute. La sopravvivenza di 798 persone che hanno fatto il trapianto prima dell'85 e che sono sopravvissute più di 5 anni dopo il trapianto hanno determinato che il 93% era in buona salute e l'89% è ritornato al lavoro o a scuola a tempo pieno (30). Tra i 125 adulti che sono sopravvissuti a 10 anni dal trapianto, l'88% rispondeva che i benefici del trapianto superavano gli effetti collaterali (31). Recupero dell'attività immunitaria post-TMO Durante il primo anno che segue il TMO, i trapiantati solitamente seguono una via già tracciata di immunodeficienza e seguenti recuperi, che comincia con gli effetti della chemioterapia e/o della radioterapia (regime di condizionamento) che precedono il TMO per il trattamento delle malattie di base. Sfortunatamente il regime di condizionamento danneggia anche la normale ematopoiesi dei neutrofili, monociti e macrofagi e le cellule germinative delle mucose, causando TMO Firenze 6 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche una temporanea perdita dell'integrità della barriera delle mucose. Il tratto gastroenterico che normalmente contiene un gran numero di batteri ed un minor numero di funghi commensali ed altri batteri saprofiti (p.e. pelle, mucose) diventano terreno per potenziali germi patogeni. Virtualmente tutti i trapiantati rapidamente perdono tutti i linfociti T e B dopo il condizionamento, perdendo così la memoria immunitaria accumulata nel tempo con l'esposizione agli agenti infettanti, antigeni ambientali e vaccini. Il passaggio di immunità dal donatore al ricevente è grandemente influenzato dal tempo di esposizione dell'antigene sia nel donatore che nel ricevente, l'immunità acquisita passivamente dal donatore non può garantire un'immunità a lungo termine contro le malattie prevenibili con i vaccini nei trapiantati. Durante il primo mese dopo il TMO, il maggior deficit di difesa dell’ospite include l’indebolimento della fagocitosi e i danni alle barriere mucocutanee. In più, frequentemente vengono posizionati in situ CVC fissi per settimane, per poter gestire le terapie parenterali, trasfusioni e NPT. Questi cateteri rappresentano una via d’accesso per i germi patogeni opportunisti, in particolare quelli che colonizzano la pelle (come gli Stafilococchi coagulasi-negativi, Stafilococco aureo, Candida, ed Enterococchi) (32,33). L’attecchimento, sia per gli adulti che per i bambini, è definito come il momento in cui il paziente riesce a mantenere una conta assoluta di neutrofili maggiore a 500 per mm3 ed un numero assoluto di piastrine tra le 20000-50000 per mm3 per almeno 3 giorni consecutivi senza trasfusioni; Nei MUD occorrono mediamente 22 dal TMO per l’attecchimento (range tra 6-84 giorni) (15 ). Se non vengono usati corticosteroidi, l’attecchimento è associato alla ripresa della funzione fagocitaria che risulta ridurre il rischio di infezioni batteriche e fungine. Comunque, tutti i pazienti trapiantati ed in particolar modo gli allogenici, hanno disfunzioni immunitarie per mesi dopo l’attecchimento. Per esempio, sebbene gli allogenici possano avere una conta linfocitaria totale normale a pochi mesi dal TMO, presentano un anormale rapporto di cellule T CD4/CD8, il che riflette un decremento della conta di cellule CD4 ed un incremento della conta di cellule T CD8 (27). Possono anche mostrare una carenza di IgG2, IgG4 e IgA per mesi dopo il trapianto, così come una difficoltà nel cambiamento della produzione da TMO Firenze 7 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche IgM a IgG dopo l’esposizione ad un antigene (32). Il ripristino della funzione immunitaria può essere ulteriormente cancellato dalle infezioni da CMV (34). Durante i primi mesi (=2 ) dopo il TMO, i trapiantati possono sviluppare una GVHD acuta solitamente a livello cutaneo, gastrointestinale e del fegato valutato in una scala da I a IV (32,35,36). Il I grado è blando, mentre i gradi da II a IV vengono definiti da moderato a grave. La GVHD primaria, si ha negli allogenici, specie nei MUD, mentre gli autologhi o i singenici possono sviluppare occasionalmente una blanda o limitata forma di GVHD (19,37). La GVHD rappresenta un fattore di gran rischio per le infezioni nei pazienti trapiantati in quanto è associata ad una impossibilità di recupero immunologico e ad una prolungata immunodeficienza (19). Inoltre gli agenti immunosoppressivi utilizzati per la profilassi e il trattamento della GVHD possono rendere i pazienti trapiantati molto più sensibili ai patogeni opportunistici virali e fungini (38). Alcuni pazienti, in particolare gli adulti allogenici, possono sviluppare una GVHD cronica. il cui grado va da una GVHD cronica limitata ad una estesa (19, 39). La GVHD cronica si presenta similarmente alle forme autoimmuni con disordini connettivo-tissutali come la sclerodermia, o sistemiche come il LES (40) ed è associata a immunodeficienza cellulare e umorale, incluse le deficienze di macrofagi, chemiotassi dei neutrofili indebolita (41), scarsa risposta alla vaccinazione (42-44), gravi mucositi (19). Fattori di rischio per la GVHD cronica includono l’età avanzata, il trapianto allogenico (specie il MUD) (40) e storia di GVHD acuta (24,25). La GVHD cronica era prima descritta come esordiente solo dopo i 100 giorni dal trapianto, ma può iniziare anche precocemente dopo 40 giorni dal trapianto (19). Gli allogenici con GVHD cronica mostrano prolungate deficienze di IgA, IgG e sottoclassi di IgG (41,46,47), ma livelli di Ig sieriche normali o alte (41) ed una povera opsonizzazione e funzione reticoloendoteliale indebolita. Di conseguenza, sono a grande rischio di infezione (32,39), ed in particolare per le infezioni batteriche rischiose per la vita da organismi capsulati (streptococco pneumoniae, Hemophilus influenzae, N. meningitidis). Dopo al risoluzione della GVHD cronica, che richiede settimane, mesi o anni, la funzionalità dell’immunità cellulomediata e umorale, viene ristabilita gradualmente. TMO Firenze 8 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche Patogeni Opportunisti nel post trapianto I pazienti trapiantati sviluppano varie infezioni in tempi diversi dopo il trapianto, riflettendo la mancanza delle difese principali (figura). Il recupero del sistema immunitario nei trapiantati avviene in tre fasi cominciando dal giorno 0 del trapianto. Fase 1 di pre-attecchimento (<30 giorni dal trapianto); fase 2 di post-attecchimento (30-100 giorni dal trapianto); e fase 3, l’ultima fase (>100 giorni dal trapianto). Le informazioni incluse nello schema possono essere utili per sviluppare strategie mirate di prevenzione. Fase 1: pre-attecchimento. Durante il primo mese dal trapianto il ricevente ha due fattori di grosso rischio per le infezioni: a) prolungata neutropenia e b) rottura della barriera mucocutanea dovuta alla fase di condizionamento e al frequente accesso alla via venosa per la cura del pazienti. Conseguentemente la maggior fonte di infezione proviene dalla flora batterica orale, gastrointestinale e della pelle. I germi patogeni prevalenti includono la Candida, e in caso di prolungata neutropenia, l'Aspergillus. In più durante questa fase può esserci una riattivazione dell’Herpes simplex. Durante il pre-attecchimento i rischi di infezione sono gli stessi sia per gli autologhi che per gli allogenici, e le infezioni opportunistiche possono presentarsi sottoforma di neutropenia febbrile. Sebbene la prima febbre di un trapiantato durante la fase di pre-attecchimento è probabilmente causata da un batterio patogeno, e raramente è un organismo o un sito di infezione identificato. Invece, tali infezioni sono trattate preventivamente o empiricamente finché la neutropenia è risolta.(vedi la sezione Infezioni Batteriche). In persone con malignità non mieloidi sottoposte a chemioterapie mieloablative e TMO, la crescita dei fattori può essere amministrata durante la fase 1 per diminuire la durata della neutropenia e le complicanze febbrili conseguenti. Fase 2: post-attecchimento. La fase 2 è dominata da un indebolimento dell’immunità cellulo-mediata sia per gli allogenici che per gli autologhi. Le dimensioni e l’impatto di questi difetti per gli allogenici sono determinati dalle dimensioni della GVHD e dalla sua terapia immunosoppressiva. Durante l’attecchimento, i virus erpetici e in particolare il CMV, sono i maggiori patogeni. A 30-100 giorni dal trapianto, il CMV causa polmoniti, epatiti, coliti, e superinfezioni potenziate, con una varietà di patogeni opportunisti, ed è TMO Firenze 9 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche coinvolto intimamente nella patogenesi della GVHD. In questa fase sono inclusi altri patogeni dominanti come lo Pneumocisti Carinii e l’Aspergillus. Fase 3: Ultima fase. Durante la fase 3, gli autologhi solitamente hanno un più rapido recupero della funzione immunitaria e perciò hanno un minor rischio di infezioni opportunistiche rispetto agli allogenici. A causa dei difetti dell’immunità cellulo-mediata e umorale così come per l’indebolimento della funzione del sistema reticoloendoteliale, i pazienti allogenici con GVHD cronica e i riceventi un trapianto di donatori alternativi sono a rischio di varie infezioni durante questa fase. I donatori alternativi comprendono i donatori MUD, quelli da cordone ombelicale e i donatori familiari mismatched. Questi pazienti sono a rischio di infezioni che includono il CMV, la varicella-zoster virus, il virus di Epstein Barr, la malattia linfoproliferativa correlata al post-trapianto, virus respiratori acquisiti dalla comunità (CRV), e infezioni da batteri capsulati quali l’Hemophilus influenzae e lo Streptococco pneumoniae. Il rischio di queste infezioni è approssimativamente proporzionale alla gravità della GVHD. Pazienti che ricevono trapianti allogenici poco compatibili hanno una più alta incidenza e gravità di GVHD e perciò un più alto rischio di infezioni opportunistiche nelle fasi 2 e 3 rispetto a pazienti che ricevono un trapianto compatibile. Per contro pazienti sottoposti a trapianto autologo sono a rischio di infezioni soprattutto nella fase 1. Riassumendo, per qualsiasi tipo di paziente, prevenire le infezioni è meglio che curare. Nonostante i progressi tecnologici, comunque, è necessario molto lavoro per ottimizzare i risultati riguardo alla salute dei pazienti trapiantati. Sforzi per incrementare la ricostituzione immunitaria, specialmente negli allogenici, e prevenire o risolvere le disfunzioni immunitarie che risultano dall’istoincompatibilità donatore-ricevente rimane un cambiamento enorme per la prevenzione ricorrente. persistente o progressiva delle infezioni nei TMO. TMO Firenze 10 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche LE INFEZIONI BATTERICHE Raccomandazioni generali Prevenzione dall’esposizione Poiché i batteri vengono trasportati dalle mani, gli operatori sanitari e tutti coloro che entrano a contatto con i trapiantati dovrebbero sempre seguire una procedura standard di lavaggio delle mani per evitare l’esposizione dei pazienti trapiantati a germi patogeni (AIII). Prevenzione delle Malattie Prevenzione delle malattie in fase iniziale (0-100 giorni dal trapianto) La decontaminazione intestinale di routine non è raccomandata nei candidati al HSCT (51-53) (DIII). Nessuna raccomandazione può essere fatta riguardo all'uso di routine di antibiotici per la profilassi batterica nei pazienti trapiantati neutropenici apiretici asintomatici a causa di dati limitati. Sebbene studi abbiano mostrato che l'uso di una profilassi antibiotica possa ridurre i casi di batteremia post-TMO (51), i casi di mortalità legati alle infezioni non sono ridotti (52). Se i medici scelgono l'uso della profilassi antibiotica in pazienti trapiantati neutropenici, dovrebbero rivedere abitualmente i profili di antibiotico-sensibilità nelle unità ospedaliere e di TMO, specialmente quando viene usato un singolo antibiotico nella profilassi antibatterica (BIII). L'insorgenza di stafilococchi coagulasi-negativi ed E. Coli fluochinolone-resistenti (51,52), Stafilococco aureo vancomicina intermediato ed enterococchi vancomicina resistenti (VRE) sono problemi crescenti (54). La Vancomicina non dovrebbe essere usata come agente per la profilassi antibatterica routinaria (DIII). Fattori di crescita (per es. GM-CSF e G- CSF) riducono la durata della neutropenia dopo HSCT (55); comunque, non c'è alcun dato che indichi se i fattori di crescita effettivamente riducano il tasso di attacco di malattie batteriche invasive. I medici non dovrebbero utilizzare di routine prodotti IVIG per la profilassi delle infezioni batteriche dei pazienti trapiantati (DII) sebbene le IVIG siano state considerate utilizzabili da alcuni esperti per stimolare una immuno modulazione per la prevenzione della GVHD. Comunque, alcuni esperti sono dell'opinione che l'uso routinario delle IVIG per la prevenzione delle infezioni batteriche TMO Firenze 11 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche approssimativamente nel 20-25% dei pazienti trapiantati MUD fa sviluppare una grave ipogammaglobulinemia (IgG<400mg/dl) entro i primi 100 giorni dal trapianto (CIII) Per esempio, pazienti che hanno una ipogammaglobulinemia dovrebbero ricevere IVIG di profilassi per prevenire le infezioni sinopolmonari batteriche (p.e. da strettococco pneumoniae)(8) (CIII). Per i pazienti allogenici con ipogammaglobulinemia, i medici di TMO dovrebbero considerare l'uso di dosi più alte e più frequenti rispetto agli standard per i pazienti non sottoposti a TMO perchè l'emivita delle IVIG nei pazienti trapiantati (generalmente 1-10 gg) è molto più corta rispetto all'emivita negli adulti sani (generalmente 18-23 gg) (56-58). In più, le infezioni possono accellerare il catabolismo delle IgG. Perciò le dosi di IVIG per pazienti trapiantati con ipogammaglobulinemia dovrebbero essere calcolate in modo tale da mantenere una concentrazione sierica di IgG > 400-500 mg/dl (58) (BII). Di conseguenza, i medici di TMO dovrebbero attentamente monitorare, attraverso un dosaggio ogni due settimane circa, la concentrazione sierica delle IgG e aggiustare la dose di IVIG al bisogno (BIII) (Appendice). Prevenzione delle infezioni tardive (>100 gg post-TMO) La profilassi antibiotica è raccomandata nella prevenzione delle infezioni da organismi incapsulati ( quali S. Pneumoniae, H. Influenzae, N. Meningitidis, ecc.) in pazienti trapiantati con GVHD cronica tanto a lungo quanto durerà il trattamento della GVHD cronica (59) (BIII). La selezione degli antibiotici dovrebbe essere fatta in base alla resistenza locale dell'antibiotico. In assenza di ipogammaglobulinemia dimostrabile da valori di Ig inferiori a 400 mg/dl, che possono essere associati a infezioni sinopolmonari ricorrenti, la somministrazione di IVIG mensilmente in pazienti a più di 90 gg dal trapianto, non è raccomandata (60) (DI) come mezzo di prevenzione dalle infezioni batteriche. Altre raccomandazioni sulla prevenzione delle malattie Non è raccomandabile l'uso di routine delle IVIG nei pazienti trapiantati (61) (DII). Le raccomandazioni per la prevenzione delle infezioni batteriche sono le stesse sia per i pazienti HSCT adulti che pediatrici. TMO Firenze 12 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche Raccomandazioni riguardo allo Streptococco pneumoniae La prevenzione dall'esposizione Particolari precauzioni dovrebbero essere prese nei pazienti ospedalizzati infettati dallo streptococco pneumoniae (62-63) (BIII) per prevenirne l'esposizione tra i pazienti trapiantati. Prevenzione della malattia Informazioni riguardo il vaccino polisaccaride 23-valente dello pneumococco, attualmente disponibile, indica una limitata immunogenicità tra i pazienti trapiantati. Comunque, a causa del suo potenziale beneficio per certi pazienti, dovrebbe essere somministrato a pazienti trapiantati a 12-24 mesi dal trapianto (64-66) (BIII). Non è stato trovato alcun dato relativo alla sicurezza ed immunogenicità del vaccino 7-valente coniugato dello pneumococco tra i pazienti trapiantati; perciò non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante l'uso di questo vaccino. L'antibioticoprofilassi è raccomandata per la prevenzione delle infezioni da organismi capsulati (p.e. Strep. Pneumoniae, Haem. Influenzae e Neiss. Meningitidis) per i pazienti allogenici con GVHD cronica, ed è somministrata per tutta la durata della fase attiva della GVHD (59) (BIII). Trimethoprimsulfamethasaxole (TMP-SMZ) che viene somministrato per la profilassi della polmonite da Pneumocysti Carinii, provvederà anche alla protezione contro le infezioni da pneumococco. Comunque non è stato trovato alcun dato a supporto dell'utilizzo della profilassi con TMP-SMZ per i pazienti trapiantati con il solo scopo della prevenzione dallo Strep. Pneumoniae. Alcuni ceppi di Strep. Pneumoniae soni resistenti al TMP-SMZ e alla penicillina. Le raccomandazioni per la prevenzione delle infezioni da pneumococco, sono le stesse sia per gli allogenici che per gli autologhi. Così come per gli adulti, ai pazienti pediatrici, sottoposti a trapianto, di età inferiore ai 2 anni, dovrebbe essere somministrato il vaccino polisaccaride 23valente dello pneumococco, in quanto il vaccino può essere efficace (BIII). Comunque questo vaccino non dovrebbe essere somministrato a bambini di età inferiore ai 2 anni perché inefficace tra la popolazione di quell'età (D1). Nessun TMO Firenze 13 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche dato è stato trovato per quanto riguarda la sicurezza e l'immunogenicità del vaccino 7-valente coniugato dello pneumococco tra i pazienti pediatrici sottoposti a trapianto; perciò non può essere data alcuna raccomandazione per quanto riguarda l'uso di questo vaccino. Raccomandazioni riguardanti lo Streptococco viridans Prevenzione dall'esposizione Lo streptococco viridans colonizza l'orofaringe ed il tubo digerente, e nessun metodo efficace di prevenzione è conosciuto. Prevenzione delle malattie La mucosite orale indotta dalla chemioterapia è una potenziale fonte di batteriemia da streptococco viridans. Di conseguenza, prima del condizionamento, tutti i candidati al trapianto dovrebbero fare un controllo odontoiatrico per assicurarsi dello stato di salute del cavo orale ed intervenire dove sia necessario per ridurre il rischio di infezioni al cavo orale durante la fase del post-trapianto (67) (AIII). Generalmente gli ematologi che si occupano dei trapianti non dovrebbero usare una profilassi antibiotica per prevenire le infezioni da Streptococco viridans (DIII). Nessun dato è stato trovato che dimostri l'efficacia della profilassi antibiotica per questa infezione. Inoltre, in alcuni casi, l'uso può favorire l'insorgenza di batteri antibiotico-resistenti, ed infatti sono stati registrati ceppi di streptococchi viridans penicillino e vancomicina-resistenti (68). Comunque, quando le infezioni da streptococco viridans tra i pazienti sottoposti a trapianto sono virulente ed associate a sepsi massive e shock in una istituzione, la profilassi dovrebbe essere presa in considerazione (CIII). Le decisioni in merito all'uso della profilassi per lo streptococco viridans dovrebbe essere fatta solo dopo una consultazione con medici epidemiologi e infettivologhi che monitorizzano i tassi di batteriemia nosocomiale e sensibilità batterica (BIII). I medici che si occupano del HSCT dovrebbero avere familiarità con le attuali resistenze agli antibiotici per i pazienti isolati dei propri centri HSCT, incluse quelle dello streptococco viridans (BIII). I medici dovrebbero mantenere un alto grado di sospetto di infezione tra i pazienti sottoposti a HSCT con mucositi TMO Firenze 14 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche sintomatiche, perché la diagnosi precoce e una terapia aggressiva sono oggi l'unico mezzo di reale prevenzione da uno shock quando pazienti gravemente neutropenici subiscono una batteriemia da streptococco viridans (69). Raccomandazioni riguardanti Haemophilus Influenzae tipo B Prevenzione dall'esposizione Adulti con polmonite da Ha. Influenzea tipo b (Hib) richiedono precauzioni standard (62) per prevenire dal contagio pazienti sottoposti a HSCT. Adulti e bambini che sono in contatto con i pazienti sottoposti a HSCT e che hanno avuto, o che si sospetta possano avere Hib, compresa meningite, batteriemia, epiglottite, dovrebbero essere sorvegliati strettamente per le 24 ore successive all'inizio dell'appropriata antibiotico profilassi, dopodiché si può passare alle precauzioni standard. I familiari che potrebbero essere affetti da Hib ed anche a chi ha contatti con persone sottoposte a HSCT dovrebbero essere sottoposti a profilassi con rifampicina in accordo con le raccomandazioni pubblicate (70,71); la profilassi dei familiari a contatto con un paziente con Hib è necessaria per tutti coloro che potrebbero essere stati contagiati, di età minore di 4 anni non pienamente vaccinati (BIII) (Appendice). Questa è un tipo di raccomandazione critica perché il rischio di infezione massiva da Hib tra i familiari non vaccinati a rischio di contatto di età inferiore ai 4 anni, risulta essere aumentato, e la rifampicina può essere efficace nell'eliminazione dell'infezione da Hib nel portatore, e nella prevenzione dell'infezione massiva (72-74). Familiari pediatrici a rischio di contagio dovrebbero essere vaccinati o effettuare un richiamo del vaccino per l'Hib per prevenire possibili esposizioni all'Hib da parte dei pazienti sottoposti a HSCT (AIII). Prevenzione della malattia Sebbene non sia stato trovato alcun dato riguardante l'efficacia del vaccino tra i pazienti sottoposti a HSCT, il vaccino coniugato dell'Hib dovrebbe essere somministrato a pazienti sottoposti a HSCT a 12, 14 e 24 mesi dal trapianto (BIII). Questo vaccino è raccomandato per la maggior parte dei pazienti sottoposto a HSCT che hanno bassi livelli di anticorpi polisaccaridi capsulari dell'Hib dopo più di 4 mesi dalla reinfusione (75), e pazienti allogenici con GVHD TMO Firenze 15 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche cronica sono a maggior rischio di infezione di organismi capsulati (p.e., Hib) (76,77). I pazienti sottoposti a HSCT che vengono in contatto con persone affetti da Hib dovrebbero essere sottoposti a profilassi con rifampicina in accordo con le raccomandazioni pubblicate (70) (BIII) (appendice). L'antibiotico profilassi è raccomandata per la prevenzione delle infezioni da organismi capsulati (p.e. Strep. Pneumoniae, Ham. Influenzae o Neiss. Meningitidis) ed è somministrata ai pazienti allogenici con GVHD cronica per tutta la durata della fase attiva di GVHD cronica (59) (BIII). La selezione dell'antibiotico dovrebbe essere fatta sulla base dell'antibiotico-resistenza locale. Raccomandazioni per la prevenzione delle infezioni da Hib sono le stesse sia per i pazienti allogenici che per gli autologhi. Le raccomandazioni per la prevenzione della malattia da Hib è la stessa sia per i pazienti pediatrici che per gli adulti sottoposti a HSCT, salvo per il fatto che i pazienti pediatrici infettati da Hib pneumoniae richiedono precauzioni standard con un'aggiunta di precauzioni per il contagio da droplet per le prime 24 ore dopo l'inizio dell'appropriata antibiotico-terapia (62,70) (BIII). Le appropriate dosi pediatriche dovrebbero essere somministrate per quanto riguarda sia il vaccino coniugato dell'Hib che per la profilassi con rifampicina (71) (appendice). TMO Firenze 16 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche INFEZIONI VIRALI Raccomandazioni sul Cytomegalovirus Prevenzione dall'esposizione Pazienti in attesa di HSCT dovrebbero fare le analisi per rilevare la presenza nel siero di anticorpi IgG anti-CMV prima del trapianto per determinare il rischio di un'infezione primaria da CMV e la riattivazione dopo il trapianto (AIII). Possono essere usati solo test approvati o dati su licenza della FDA (Food and Drug Administration). I pazienti sottoposti a HSCT e i donatori dovrebbero evitare di utilizzare, con altri, le stesse tazze, bicchieri e posate, questo vale anche per i membri della propria famiglia, per ridurre il rischio di esposizione al CMV (BIII). Pazienti sessualmente attivi che hanno rapporti occasionali dovrebbero sempre usare il preservativo durante i rapporti sessuali per ridurre il rischio di esposizione al CMV e ad altre malattie a trasmissione sessuale (AII). Comunque anche nelle coppie monogame c’è il rischio di infezione da CMV, perciò, durante il periodo di immunocompromissione, i pazienti sottoposti a HSCT sessualmente attivi che hanno una relazione monogama dovrebbero chiedere al partner di sottoporsi al test per la presenza di anticorpi sierici del CMV, ed usare il profilattico per ridurre il rischio di esposizione al contagio (CIII). Dopo aver maneggiato o cambiato pannolini o dopo essersi asciugati secrezioni orali o nasali, i donatori e i trapiantati dovrebbero lavarsi le mani regolarmente per ridurre il rischio di esposizione al CMV (AII). Pazienti allogenici CMV-negativi da donatore CMV-negativo (R-negativo o D-negativo) dovrebbero ricevere emazie prive di leucociti o CMV sieronegative e piastrine filtrate (<1x106 leucociti/unità) per prevenire infezioni da CMV associate a trasfusione (78) (AI). Comunque non ci sono dati sufficienti per raccomandare l’uso di piastrine od emazie prive di leucociti o CMV sieronegative a pazienti trapiantati CMV-negativi che hanno il donatore CMV-positivo (R-negativo o D-positivo). Tutti i HCW's dovrebbero indossare guanti quando maneggiano emoderivati o altri materiali biologici potenzialmente contaminati (AII) per prevenire la trasmissione del CMV a pazienti sottoposti a HSCT. Pazienti sottoposti a HSCT che sappiamo essere in fase attiva di escrezione di CMV dovrebbero essere sottoposti a precauzioni standard (62) per la durata della fase attiva di escrezione del CMV per evitare una possibile trasmissione a donatori e pazienti TMO Firenze 17 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche trapiantati CMV-sieronegativi (AIII). I medici sono avvisati che la fase produttiva di escrezione del CMV può essere episodica o prolungata. Prevenzione e ricorrenza della malattia Pazienti sottoposti a HSCT a rischio di CMV dopo il trapianto (p.e. tutti i trapiantati CMV-sieropositivi e tutti i trapiantati CMV-sieronegativi con donatore CMV-sieropositivo) dovrebbero essere sottoposti ad un programma di prevenzione della malattia da CMV dal giorno del trapianto fino a 100 giorni dal HSCT (p.e. fase II) (AI). I medici dovrebbero fare anche una profilassi o un trattamento preventivo con ganciclovir ai pazienti allogenici (AI). Nel selezionare una strategia per la prevenzione dell’infezione da CMV, i medici dovrebbero valutare i rischi e i benefici di ogni strategia, le necessità e le condizioni del paziente, e le capacità di supporto del laboratorio di virologia dell’ospedale. La strategia di profilassi contro il CMV precoce (p.e. <100 giorni dal trapianto) per i pazienti allogenici include la somministrazione di ganciclovir di profilassi a tutti i pazienti allogenici a rischio per tutta la durata della fase II (p.e. dall’attecchimento fino ai100 giorni successivi).La fase di attacco solitamente parte con l’attecchimento (AI), sebbene i medici possano aggiungere una breve cura profilattica durante la fase di condizionamento (CIII) (appendice). La strategia preventiva contro l’insorgenza precoce del CMV (p.e. <100 giorni da trapianto) per i pazienti allogenici viene preferita rispetto alla profilassi per pazienti sottoposti a HSCT CMV-sieronegativi con cellule di donatori sieropositivi (p.e. D-positivi o R-negativi) a causa del basso tasso di attacco dell’infezione attiva da CMV se vengono usati emoderivati filtrati o controllati(BII).La strategia preventiva limita l’uso del ganciclovir a quei pazienti che hanno provate tracce di infezione da CMV dopo HSCT. Si richiede l’uso di test di laboratorio sensibili e specifici per diagnosticare rapidamente l’infezione da CMV dopo HSCT e per permettere l’immediata somministrazione di ganciclovir dopo l’individuazione dell’infezione da CMV. Pazienti allogenici a rischio dovrebbero essere controllati ≥1 volta/settimana a partire da 10 fino a 100 giorni dal trapianto HSCT (i.e. fase II) per la presenza di viremia o antigenemia (AIII). TMO Firenze 18 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche I medici che si occupano dell’HSCT dovrebbero selezionare uno o due test diagnostici per determinare il bisogno di un trattamento preventivo. Attualmente la scoperta nei leucociti dell’antigene pp65 del CMV (antigenemia) (79,80) viene preferito come metodo di screening per il trattamento preventivo in quanto è più rapido e sensibile della coltura e dà un buon indice di positività (79-81). L’individuazione diretta del DNA –CMV (acido deossiribonucleico) per mezzo di una reazione a catena della polimerasi (PCR) (82) è molto sensibile ma ha un basso indice di positività (79). Sebbene la PCR del DNA-CMV sia meno sensibile rispetto a quella per i leucociti o del sangue intero, la PCR-CMV è utile durante la fase di neutropenia, quando il numero di leucociti è troppo basso per permettere il test della pp65 per il CMV. Per colture virali di urina, saliva, sangue o lavaggi broncoalveolari possono essere usati metodi di coltura veloce (shell-vial) (83) o colture standard (8485); comunque le tecniche di coltura virale sono meno sensibili rispetto alla PCR per CMV-DNA o ai test per l’antigenemia pp65 per il CMV. In ogni caso, i metodi di coltura virale veloce richiedono ≥48 ore e le colture standard possono richiedere settimane per ottenere il risultato finale. Perciò, le tecniche di coltura virali sono meno soddisfacenti rispetto alla PCR o ai test di antigenemia. I centri di HSCT senza accesso ai test di PCR o antigenemia dovrebbero fare profilassi piuttosto che una terapia preventiva per il CMV (86) (BII). I medici fanno uso di altri test diagnostici (p.e. HYBRID CAPTURE CMV-DNA ASSAY, versione 2.0 [87] o analisi del pp67 per l’RNA virale del CMV [acido ribonucleico]) (88); comunque, si hanno pochi dati riguardante l’uso tra i pazienti sottoposti a HSCT, e perciò, non può essere fatta nessuna raccomandazione. Pazienti allogenici a meno di 100 giorni dopo il trapianto (p.e. durante la fase II) dovrebbero cominciare il trattamento preventivo con ganciclovir se la viremia o l’antigenemia da CMV viene individuata o se il paziente trapiantato ha positivi ≥2 test di PCR per CMV consecutivi (BIII). Dopo che è cominciato il trattamento preventivo, il mantenimento della terapia con ganciclovir viene solitamente continuata fino a 100 giorni dopo il trapianto o per un minimo di 3 settimane e oltre questo limite (AI) (appendice). L’antigene o il test di PCR dovrebbe essere negativo quando si interrompe il ganciclovir. Studi riportano che una cura più breve di ganciclovir (per es. per 3 settimane o fino a che la TMO Firenze 19 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche PCR è negativa o compare l’antigenemia) (89-91) dovrebbe provvedere ad una adeguata prevenzione per il CMV con minore tossicità, ma gli screening settimanali di routine siano questi pp65 o PCR sono necessari dopo l’interruzione del ganciclovir in quanto ci può essere una riattivazione del CMV (BIII). Attualmente, solo l’infusione intravenosa di ganciclovir è stata approvata per l’uso profilattico o per le strategie di prevenzione (BIII). Nessuna raccomandazione può essere fatta per l'uso orale del ganciclovir nei pazienti sottoposti a HSCT perché le prove cliniche di valutazione dell'efficacia sono ancora in corso. Un gruppo ha usato ganciclovir e foscarnet a giorni alterni per la prevenzione dal CMV (92), ma nessuna raccomandazione può essere fatta nei riguardi di questa strategia a causa di dati limitati. A pazienti che hanno un'intolleranza al ganciclovir dovrebbe essere somministrato invece foscarnet (93) (BII) (appendice). I pazienti sottoposti a terapia con ganciclovir dovrebbero essere sottoposti a controllo dell'ANC ≥2 volte/settimana (BIII). In alcune relazioni i ricercatori gestiscono la neutropenia associata al ganciclovir con l'aggiunta di G-CSF (94) o interrompendo momentaneamente il ganciclovir per ≥2 giorni se l'ANC del paziente è <1,000 (CIII). Il ganciclovir può essere fatto ripartire quando l'ANC del paziente è ≥1,000 per 2 giorni consecutivi. In alternativa, in alcune relazioni i ricercatori sostituiscono col foscarnet il ganciclovir se a) il paziente sottoposto a HSCT ha ancora viremia o antigenemia per il CMV o b) l'ANC rimane <1,000 per>5 giorni dopo che è stata interrotta la somministrazione di ganciclovir (CIII) (appendice). Poiché la neutropenia che accompagna la somministrazione del ganciclovir è solitamente breve, i pazienti non hanno bisogno di profilassi antifungina o antibatterica (DIII). Attualmente non è riportato alcun dato sui benefici della somministrazione routinaria di una profilassi con ganciclovir a tutti i pazienti sottoposti a HSCT a più di 100 giorni dal trapianto (per es. durante la fase III). Comunque, persone ad alto rischio di CMV tardivo dovrebbero essere controllate di routine due volte la settimana per evidenziare una riattivazione del CMV finché persiste una sostanziale immunocompromissione (BIII). Fattori di rischio per le infezioni tardive da CMV includono i pazienti TMO Firenze sottoposti a trapianto allogenico 20 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche accompagnati da GVHD cronica, l’uso di steroidi, una bassa conta delle cellule CD4, un ritardo nella comparsa di anticorpi anti-CMV ad alta avidità e pazienti sottoposti a trapianto MUD o trapianti ad alto rischio con cellule T deplete (9599). Se il CMV è ancora individuabile dallo screening di routine a più di 100 giorni dal trapianto, il ganciclovir dovrebbe essere continuato finché il CMV non è più individuabile (AI). Se bassi livelli di antigenemia per il CMV vengono riscontrati negli screening di routine (positività < 5 cellule/vetrino), il test per la presenza di antigeni nel sangue deve essere ripetuto entro tre giorni (BIII). Se l’antigenemia per il CMV indica >5 cellule/vetrino, la PCR è positiva, o il metodo di coltura veloce (shell-vial) individua una viremia per il CMV, dovrebbe essere somministrato un trattamento preventivo di tre settimane con ganciclovir (BIII) (appendice). Il trattamento con ganciclovir deve essere fatto partire anche nel caso in cui il paziente sia stato trovato positivo a più di due controlli consecutivi per la viremia o ai test per la PCR (per es. in una persona che ha ricevuto steroidi per la GVHD o che ha ricevuto il ganciclovir o il Foscarnet a meno di 100 giorni dal trapianto). Attuali indagini per la prevenzione del CMV tardivo includono l’uso della profilassi mirata con farmaci antivirali ed immunoterapia cellulare per coloro con scarsa o assente funzionalità del sistema immunitario specifico per il CMV. Se la viremia persiste dopo 4 settimane di terapia preventiva con ganciclovir o se i livelli di antigenemia continuano a salire dopo 3 settimane di terapia, si dovrebbe sospettare un CMV resistente al ganciclovir. Se la viremia da CMV ricorre durante il continuo trattamento col ganciclovir, i ricercatori consigliano o di ricominciare l’induzione col ganciclovir (100) o interrompere il ganciclovir ed iniziare col foscarnet (CIII). Sono stati trovati pochi dati riguardo l’uso del foscarnet tra i pazienti sottoposti a HSCT sia per la profilassi che per la terapia preventiva del CMV (92,93). Infusioni nei pazienti trapiantati di cloni di CD8+ cellule T CMV-specifiche derivate da donatore sono state valutate sotto l’autorizzazione della FDA Investigational New Drug; comunque non può essere data nessuna indicazione. Uno studio fatto sostanzialmente in cooperazione, ha comunque evidenziato come alte dosi di acyclovir abbiano avuto una certa efficacia nella prevenzione delle infezioni da CMV (101), la sua utilità è limitata a quei trattamenti nei quali TMO Firenze 21 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche vengono usati i più potenti agenti anti-CMV (es. gancyclovir). L'Acyclovir non ha effetto nella prevenzione delle infezioni da CMV dopo HSCT autologo (103) e, perciò, non è raccomandato per la terapia preventiva (DII). Di conseguenza si presume, sebbene sia in corso uno studio per la sua utilizzazione nei pazienti sottoposti a HSCT, che il Valaciclovir sia meno efficace del ganciclovir contro il CMV, ed attualmente non è raccomandato per la prevenzione delle infezioni da CMV (DII). Sebbene gli ematologi specialisti in HSCT continuino ad usare IVIG per la modulazione del sistema immunitario, le IVIG non sono raccomandate per la profilassi della malattia da CMV tra i pazienti sottoposti a HSCT (DI). Il Cidofovir, un nucleoside-analogo, è approvato dalla FDA per il trattamento della retinite da CMV associato all'AIDS. Il maggior svantaggio del farmaco è la nefrotossicità. Il Cidofovir è attualmente nella prima fase di prova per il suo utilizzo nei pazienti sottoposti a HSCT; perciò, non possono essere fatte delle raccomandazioni. L'uso di emoderivati CMV-negativi o privi di leucociti non è richiesto di routine per tutti i pazienti autologhi, perchè la maggior parte è sostanzialmente a basso rischio di infezione da CMV. Comunque, gli emoderivati CMV-negativi o privi di leucociti possono essere usati per i pazienti autologhi CMV sieronegativi (CIII). Ricercatori riportano che i pazienti autologhi CMV sieropositivi vengono valutati per la terapia preventiva se: hanno una patologia ematologica maligna di base ( per es. linfoma o leucemia), se stanno subendo un regime di condizionamento, o durante il trapianto, o se hanno recentemente ricevuto della fludarabina o 2cloridrato oxiadenosina (CDA)(CIII). A questa sottopopolazione di pazienti autologhi dovrebbe essere monitorata settimanalmente la riattivazione del CMV per il periodo del trapianto, fino a 60 giorni dal trapianto, preferibilmente tramite la P65 per CMV-antigene quantitativa (80), o la PCR quantitativa (BII). A pazienti autologhi ad alto rischio, che presentano antigenemia per il CMV (per es. concentrazione ematica maggiore di 5 cellule per vetrino), dovrebbe essere somministrata una terapia preventiva di tre settimane con gancyclovir o foscarnet (80), ma pazienti selezionati perchè CD34 positivi dovrebbero essere trattati qualunque sia il livello di antigenemia (BII) (appendice). L'approccio alla profilassi di prevenzione per le infezioni da CMV non è appropriato per i pazienti TMO Firenze 22 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche autologhi CMV sieropositivi. Indicazioni per l'uso della profilassi del CMV, o trattamenti preventivi sono gli stessi sia per gli adulti che per i bambini. Raccomandazioni per l'EBV Prevenzione dall'esposizione Tutti i candidati al trapianto, in particolare coloro i quali sono EBV-sieronegativi, dovrebbero essere avvisati sul comportamento da tenere per ridurre la probabilità di esposizione all'EBV (AII), per esempio i pazienti sottoposti a HSCT e quelli in attesa dovrebbero seguire pratiche igieniche sicure (per es. frequente lavaggio delle mani [AIII] e divieto di condivisione di tazze, bicchieri e posate con altre persone) (104) (BIII), e dovrebbero evitare contatti con saliva e secrezioni respiratorie potenzialmente infette (104) (AII). Prevenzione dell'infezione L'infusione di linfociti T citotossici EBV specifici da donatori correlati si è dimostrata promettente nella profilassi del linfoma da EBV nei trapianti allogenici T depleti, o di trapianti allogenici incompatibili (105,106). Comunque, non ci sono dati sufficienti per raccomandarne l'uso. La profilassi o la terapia preventiva con acyclovir non è raccomandata a causa della scarsa efficacia (107,108) (DII). Raccomandazioni riguardanti HSV Prevenzione dall'esposizione I candidati all'HSCT dovrebbero essere sottoposti al test della presenza nel siero delle IgG anti HSV, prima del trapianto (AIII); comunque, non è necessario il test sierologico IgG anti HSV tipo-specifico. Dovrebbero essere utilizzati solo quelli su licenza della FDA oppure i test approvati. Tutti i candidati all'HSCT, in particolare coloro che sono HSV sieronegativi, dovrebbero essere informati sull'importanza di evitare infezioni da HSV durante la fase di immunodepressione, e dovrebbero essere informati sui comportamenti che riducono la probabilità di esposizione all'HSV (AII). Pazienti trapiantati e in attesa di trapianto dovrebbero evitare di condividere con altri, tazze, bicchieri e posate (BIII). Pazienti sessualmente attivi che non hanno relazioni monogame a TMO Firenze 23 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche lungo termine dovrebbero sempre usare i profilattici durante i contatti sessuali, per ridurre il rischio di esposizione all'HSV come ad altre malattie a trasmissione sessuale (AII). Comunque, anche coppie monogame possono presentare “discordanza” per le infezioni da HSV. Perciò durante i periodi di immunodepressione, pazienti sottoposti a HSCT sessualmente attivi dovrebbero chiedere al partner di eseguire una ricerca sierologica degli anticorpi IgG-HSV. Se esiste discordanza tra i partner per quanto riguarda lo stato infettivo per l’HSV, essi dovrebbero considerare la possibilità di utilizzare il profilattico durante i contatti sessuali per ridurre il rischio di esposizione a questa infezione trasmessa sessualmente (CIII). Tutte le persone con malattia da HSV mucocutanea disseminata, primaria o grave, dovrebbero essere tenute sotto controllo per quanto riguarda i contatti per la durata della malattia (62)(AI) per prevenire la trasmissione dell'HSV a pazienti trapiantati. Prevenzione della malattia e sua ricorrenza Acyclovir: la profilassi con acyclovir dovrebbe essere offerta a tutti i pazienti allogenici HSV positivi per prevenire una riattivazione dell'HSV durante il primo periodo post-trapianto (109-113) (AI). L'approccio standard è di cominciare la profilassi con acyclovir all'inizio della terapia di condizionamento e continuarla fino alla fase di attecchimento o fino a che la mucosite non si risolve, per quanto sia lunga, o approssimativamente fino a 30 giorni dopo il trapianto (BIII) (appendice). Senza dati supportati da studi controllati, non è raccomandato l'uso routinario di una profilassi antivirale per più di 30 giorni dopo HSCT per prevenire l'HSV (DIII). La profilassi di routine con acyclovir non è indicata per i trapiantati HSV sieronegativi, anche se il donatore non è HSV sieropositivo (DIII). I ricercatori hanno proposto la somministrazione di una profilassi con solo ganciclovir (86) a trapiantati che richiedono una profilassi contemporanea sia per il CMV che per l'HSV dopo il trapianto (CIII) perché il ganciclovir ha una attività in vitro contro il CMV e l'HSV1-2 (114), sebbene il ganciclovir non sia approvato per essere usato contro l'HSV. Valacyclovir I ricercatori hanno presentato un rapporto sull'uso del Valaciclovir per la prevenzione dell'HSV tra i pazienti trapiantati (CIII); comunque dati preliminari TMO Firenze 24 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche dimostrano che alte dosi di Valaciclovir (8 grammi/die) vengono associati a porpora trombotica trombocitopenica/sindrome uremica emolitica tra i pazienti trapiantati (115). Dati sulle verifiche di controllo tra i pazienti trapiantati sono limitati (115), e la FDA non ha approvato l'uso del Valaciclovir per i candidati al trapianto. I medici che vogliono usare il Valaciclovir tra i trapiantati con danni renali dovrebbero usare delle cautele e ridurre le dosi necessarie (BIII)(appendice). Foscarnet A causa della sua sostanziale tossicità renale e infusionale il Foscarnet non è raccomandato per la profilassi di routine dell'HSV tra i pazienti trapiantati (DIII). Famciclovir Attualmente, dati riguardanti la sicurezza e l'efficacia del Famciclovir tra i pazienti trapiantati, sono limitati; perciò, nessuna raccomandazione sulla profilassi dell'HSV con il Famciclovir può essere fatta Altre raccomandazioni La profilassi per l'HSV per una durata maggiore di 30 giorni dopo il trapianto dovrebbe essere tenuta in considerazione per le persone con HSV ricorrente (CIII)(appendice). L'Aciclovir può essere usato durante la fase I per la somministrazione a pazienti autologhi HSV sieropositivi che sono probabilmente a maggior rischio di mucositi durante il periodo di condizionamento (CIII). Le dosi di profilassi di antivirale dovrebbero essere modificate se usate sui bambini (appendice), ma nessuna pubblicazione è stata trovata riguardante la sicurezza e l'efficacia del Valaciclovir tra i bambini. Raccomandazioni riguardanti VZV Prevenzione dall'esposizione I candidati al trapianto dovrebbero essere sottoposti ad esami per evidenziare la presenza di anticorpi IgG anti VZV nel siero (AIII). Comunque questi test non sono attendibili al 100%, in particolare tra i pazienti gravemente immunocompromessi. I ricercatori ritengono che l'insieme di una storia di varicella e un titolo positivo sono più probabilmente indicativi della presenza di immunità all'VZV rispetto alla sola presenza di un basso titolo positivo. Tutti i TMO Firenze 25 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche candidati al trapianto e i pazienti trapiantati, particolarmente quelli che sono VZV siero negativi, devono essere informati della potenziale serietà della malattia da VZV tra le persone immunocompromesse, e raccomandazioni di strategie per diminuire il rischio di esposizione per il VZV (116-122)(AII). Sebbene i ricercatori riportino che la maggior parte della malattia da VZV dopo il trapianto sia causata da una riattivazione endogena di VZV, sia i candidati al trapianto che i trapiantati che sono VZV sieronegativi o VZV sieropositivi e immunocompromessi devono evitare il contatto con le persone che hanno infezioni attive da VZV (123)(AII). Gli operatori sanitari, i membri della famiglia, i conoscenti e i visitatori che sono sani e che non hanno una storia di infezione da varicella o che sono VZV sieronegativi non devono essere vaccinati prima che gli venga permesso di far visita o avere diretto contatto con il pazienti trapiantato (AIII). Idealmente, i membri della famiglia suscettibili al VZV e i conoscenti e i visitatori potenziali dei pazienti immunocompromessi devono essere vaccinati non appena si decide per il trapianto. La o le dosi di vaccino devono essere completate ≥4 settimane prima dell'inizio del regime di condizionamento o ≥6 settimane (42 giorni) prima che il trapianto sia eseguito (BIII). Pazienti trapiantati e candidati sottoposti a terapia di condizionamento devono evitare contatti con chiunque abbia ricevuto il vaccino del VZV o che abbia avuto un rash dopo la vaccinazione (BIII). Quando avviene il rash, questo si presenta tra i 14 e i 21 giorni dalla vaccinazione da VZV (mediana :22 giorni, range :5-35 giorni) (comunicato personale da Robert G. Sharrat, M.D., Merck &Co, Inc.). Comunque, fino ad oggi, non è stata riportata nessuna malattia grave tra i pazienti immunocompromessi, da trasmissione da vaccino VZV e il ceppo del vaccino è sensibile all'Aciclovir. Tutti i pazienti trapiantati con malattia da VZV devono essere sottoposti a precauzioni da contatto e da trasmissione aerea (62)(AII) per prevenire la trasmissione ad altri pazienti . Le precauzioni da contatto devono essere continuate fino a che tutte le lesioni cutanee siano diventate croste. Le precauzioni per evitare il contagio per via aerea dovrebbero essere iniziate 10 giorni dopo l'esposizione all'VZV e continuate fino a 21 giorni dopo l'ultima esposizione o 28 giorni post esposizione se il pazienti ha ricevuto le Ig per la varicella zoster (VZIG)(62)(AI) perchè una persona infettata con VZV può essere infetta prima che il rash appaia. TMO Firenze 26 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche PREVENZIONE DALLA MALATTIA VZIG. A pazienti trapiantati VZV-sieronegativi dovrebbero essere somministrate VZIG prima possibile, anche se sarebbe meglio entro 96 ore da un eventuale contatto con familiari o persone che hanno o hanno avuto varicella o herpes zoster se i pazienti non sono immunocompetenti (per es. pazienti allogenici a meno di 24 mesi dal trapianto, o a più di 24 mesi dal trapianto e con terapia immunosoppressiva, o con GVHD cronica)(AII). I ricercatori consigliano la somministrazione di VZIG per l'esposizione al VZV, come descritto, per i pazienti trapiantati che sono VZV-sieropositivi prima del trapianto (CIII). A causa dell'alta morbosità della malattia associata al VZV tra i pazienti trapiantati gravemente immunocompromessi e fino a che nuovi dati non vengano pubblicati, i medici dovrebbero somministrare VZIG a tutti i pazienti trapiantati VZV-sieronegativi o candidati sottoposti a terapia di condizionamento che sono stati esposti a persone già vaccinate per VZV che hanno un rash similvaricella (BIII). I ricercatori inoltre raccomandano la somministrazione della VZIG in questa situazione sia per i trapiantati che per i pazienti sottoposti a terapia di condizionamento VZV sieropositivi (CIII). Queste raccomandazioni vengono date in quanto il vaccinato potrebbe incubare un ceppo comune di varicella, in particolare durante i primi 14 giorni che seguono la vaccinazione per varicella, e perché il ceppo del vaccino VZV raramente è stato trasmesso dai vaccinati VZV con rush vescicolosi post vaccinazione (121). Se i trapiantati o candidati sottoposti a condizionamento, VZV sieronegativi, vengono a stretto contatto con la varicella oltre le tre settimane dopo aver ricevuto le VZIG, dovrebbe essere somministrata loro un'altra dose (120)(BIII). I ricercatori raccomandano anche la somministrazione di VZIG nei trapiantati e nei pazienti sotto terapia di condizionamento VZV sieropositivi (CIII). Farmaci antivirali. Ogni pazienti trapiantato o sotto terapia di condizionamento che abbia un rash VZV simile (in particolare dopo esposizione a persona con un ceppo comune di varicella o Herpes zoster) dovrebbe ricevere dosi preventive di Aciclovir per endovena fino ad almeno due giorni dopo che tutte le lesioni hanno formato la crosta (BIII)(Appendice). A ogni pazienti trapiantato o sotto condizionamento che abbia avuto un rash VZV simile dopo contatto con vaccinati con VZV con rash dovrebbe essere TMO Firenze 27 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche somministrato preventivamente Aciclovir per endovena per prevenire la malattia da VZV grave e disseminata (BII). L'Aciclovir dovrebbe essere somministrato fino a due giorni dopo che tutte le lesioni hanno formato la crosta. La profilassi con Aciclovir a lungo termine, per prevenire le infezioni da VZV ricorrenti (per es. durante i primi sei mesi dopo il trapianto) non è raccomandata come routine (124-126)(DIII); comunque questa terapia potrebbe essere considerata da usare tra i pazienti con immunodeficienza grave, a lungo termine (CIII). Quando si ha la resistenza all'Aciclovir tra i pazienti, i medici specialisti nel trapianto di midollo dovrebbero usare il Foscarnet nel trattamento preventivo della malattia da VZV (127)(BIII). I ricercatori indicano l'uso del Valaciclovir nella prevenzione dell'HSV tra i pazienti trapiantati (CIII). Comunque dati preliminari dimostrano che alte dosi di Valaciclovir (8 g/die) sono associate a porpora trombotica trombocitopenica/sindrome uremica emolitica tra i pazienti trapiantati (115). Dati comprovati riguardanti pazienti trapiantati sono limitati (115), e la FDA non ha approvato l'uso del Valaciclovir tra i pazienti trapiantati. I medici che desiderano usare il Valaciclovir tra questi soggetti con insufficienza renale dovrebbero usare cautela e ridurre le dosi secondo il bisogno (BIII)(Appendice). Nessun dato è stato trovato a dimostrazione della sicurezza ed efficacia del trattamento preventivo con Famciclovir contro l'Herpes zoster tra i pazienti trapiantati. Conseguentemente, non può essere fatta alcuna raccomandazione per il suo uso. Vaccino VZV vivo-attenuato.L'uso del vaccino VZV è controindicato nei pazienti trapiantati a meno di 24 mesi dal trapianto (128)(EIII). L'uso del vaccino VZV tra i pazienti trapiantati è ristretto ai protocolli di ricerca su pazienti =24 mesi dal trapianto che si presumano essere immunocompetenti. Ulteriori ricerche sono necessarie per determinare la sicurezza, l'immunogenicità e l'efficacia del vaccino tra i pazienti trapiantati. Altre raccomandazioni Un vaccino VZV inattivato è stato usato in maniera investigativa tra i pazienti trapiantati (129); comunque, maggiori studi sono necessari prima che possa essere fatta una raccomandazione riguardo il suo uso. Raccomandazioni per la prevenzione del VZV sono le stesse sia per gli allogenici che per gli autologhi. TMO Firenze 28 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche Raccomandazioni per la prevenzione della malattia da VZV nei pazienti trapiantati adulti o pediatrici sono le stesse, eccetto per il fatto che nei pazienti pediatrici devono esserci degli aggiustamenti nei dosaggi di VZIG (AIII)(Appendice). Raccomandazioni riguardanti le infezioni da CRV: influenza, virus sinciziale respiratorio, virus parainfluenzale e adenovirus Prevenzione dall'esposizione La prevenzione dall'esposizione ai CRV è fondamentale nella prevenzione della malattia (130,131). Per prevenire la trasmissione di CRV nosocomiale, i pazienti trapiantati e gli operatori sanitari dovrebbero sempre seguire le linee guida per il controllo delle infezioni nel trapianto (AIII). Per minimizzare il rischio della trasmissione di CRV agli operatori sanitari e ai visitatori con sintomi di infezione alle vie respiratorie superiori (URI) dovrebbe essere vietato il contatto con i pazienti trapiantati e i candidati sottoposti a regime di condizionamento (AIII). Come minimo, l'attiva sorveglianza clinica per la malattia da CRV dovrebbe essere condotta su tutti i pazienti ospedalizzati già trapiantati o candidati sottoposti a regime di condizionamento ; questa sorveglianza clinica dovrebbe includere screening giornalieri per i segni ed i sintomi di CRV (per es. URI o infezioni alle basse vie respiratorie [LRI]) (AIII). E' improbabile che siano utili colture virali di candidati al trapianto che sono asintomatici. Con pazienti HSCT con sintomi di URI o LRI dovrebbero essere prese misure precauzionali per evitare la trasmissione delle infezioni ad altri candidati e pazienti HSCT, operatori sanitari e visitatori fino a che l'eziologia della malattia non venga identificata (62) (BIII). Precauzioni per un isolamento ottimale dovrebbero essere modificate all'occorrenza dopo l'identificazione dell'eziologia (AIII). I pazienti, i candidati al trapianto, i familiari, i visitatori e tutti gli operatori sanitari dovrebbero essere informati sulle misure di controllo delle infezioni da CRV e della potenziale gravità delle infezioni da CRV tra i pazienti HSCT (130-140) (BIII). I medici hanno condotto una sorveglianza basata su colture di CRV tra i pazienti HSCT; comunque, non è stato valutato il costo/efficacia di questo approccio. TMO Firenze 29 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche La vaccinazione contro l'influenza ai familiari e a coloro che sono a stretto contatto con il paziente è fortemente raccomandata durante la stagione influenzale (per es. Ottobre-Maggio) a partire dalla stagione precedente al trapianto e continuando =24 mesi dopo il trapianto (141)(AI) per prevenire l'esposizione all'influenza nei pazienti e candidati. Tutti i membri della famiglia e coloro che sono a stretto contatto con i pazienti trapiantati che rimangono immunocompromessi =24 mesi dopo il trapianto, dovrebbero continuare ad essere vaccinati annualmente fino a quando persiste l'immunocompromissione del pazienti (141) (AI). La vaccinazione stagionale contro l'influenza è fortemente raccomandata a tutti gli operatori sanitari e ai pazienti trapiantati (142,143) (AI). Se gli operatori sanitari, i membri della famiglia, o altre persone a stretto contatto con i pazienti trapiantati vengono vaccinati contro l'influenza durante un'epidemia di influenza tipo A, dovrebbero essere sottoposti a chemioprofilassi con amantadina o rimantadina fino a due settimane dopo la vaccinazione contro l'influenza (BI), mentre il vaccinato sviluppa una risposta immunologica al vaccino. Una simile strategia sembra essere in grado di prevenire la trasmissione dell'influenza tipo A ad operatori sanitari ed altre persone a stretto contatto con i pazienti trapiantati, ma potrebbe anche prevenire la trasmissione dell'influenza tipo A ai pazienti trapiantati stessi. Comunque, se si ha un'epidemia nosocomiale di un ceppo di influenza tipo A che non è contenuto in un vaccino antinfluenzale disponibile, dovrebbe essere somministrata la chemioprofilassi per l'influenza tipo A con amantadina o rimantadina, fino alla fine dell'epidemia a tutti i membri della famiglia sani, ai familiari, alle persone a stretto contatto e agli operatori sanitari di pazienti trapiantati o candidati al trapianto (141) (BIII). Nel 1999, due inibitori neuroaminidasi (zanamivir e oseltamivir) sono stati approvati per il trattamento dell'influenza tra i trapiantati, ma attualmente non sono approvati per la profilassi. A tutt’oggi, l'esperienza è limitata riguardo all'uso di zanamivir o oseltamivir nel trattamento o profilassi dell'influenza nei pazienti trapiantati. Comunque, agli operatori sanitari, ai membri della famiglia, o ad altre persone a stretto contatto, può essere offerta la possibilità di trattamento con un inibitore neuroaminidasi (per es. zanamivir o oseltamivir) TMO Firenze 30 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche usando la stessa strategia tracciata prima, se: a) la rimantadina o l'amantadina non sono tollerate, b)il ceppo dell'influenza tipo A epidemico è amantadina o rimantadina resistente, c) il ceppo epidemico è dell'influenza tipo B (144-147) (BI). Lo zanamivir può essere somministrato a persone=12 anni, e l'oseltamivir può essere somministrato a persone=18 anni. Pazienti con influenza dovrebbero essere sottoposti a precauzioni standard e per goccioline (AIII) per prevenire la trasmissione dell'influenza a pazienti trapiantati. Gli operatori sanitari con influenza dovrebbero essere esclusi dall'assistenza diretta ai pazienti finché sono infetti (AIII). Prevenzione della malattia I medici specialisti nei trapianti di midollo osseo dovrebbero determinare l'eziologia di una URI in un pazienti trapiantato o in un candidato sottoposto a regime di condizionamento, se possibile, perchè il virus respiratorio sinciziale (rsv), l'influenza, la parainfluenza, l'adenovirus e l'URI possono portare a LRI più gravi, mentre certe CRV possono essere trattate (BIII). Campioni per diagnosi adeguate possono includere lavaggi nasofaringei, tamponi o aspirati, tamponi faringei e lavaggi broncoalveolari (BAL). I candidati al trapianto con sintomi di URI al momento in cui la terapia di condizionamento è già impostata, dovrebbe essere rimandata fino a che l'URI non si risolve, se possibile, perchè certe URI potrebbero progredire in LRI durante l'immunosoppressione (131,133,137,138) (BIII). Raccomandazioni riguardanti l'influenza La vaccinazione alle influenze stagionali prolungate viene raccomandata a tutti i candidati e pazienti trapiantati, a partire dalla stagione influenzale precedente al trapianto e facendo i richiami =6 mesi dopo il trapianto (142) (BIII). Vaccinazioni contro l'influenza somministrate a pazienti trapiantati <6 mesi non portano ad alcun beneficio e non sono raccomandate (142) (DII). A pazienti trapiantati <6 mesi dovrebbe essere somministrata una chemioprofilassi con amantadina o rimantadina durante il periodo di epidemia di influenza tipo A comunitaria o nosocomiale (BIII). Questi farmaci non hanno effetto contro l'influenza tipo B. In più ceppi di influenza resistenti all'antivirale possono TMO Firenze 31 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche emergere durante il trattamento con amantadina o rimantadina con una possibile trasmissione di ceppi resistenti (148,149). Durante tali epidemie, pazienti a 6-24 mesi dopo il trapianto, o >24 mesi dopo il trapianto e ancora sostanzialmente immunocompromessi (per es. sotto terapia immunosoppressiva, hanno avuto una ricaduta della malattia di base, o hanno GVHD) e chi non ha ancora ricevuto una vaccinazione contro l'influenza di quel determinato periodo, dovrebbe essere vaccinato immediatamente (BIII). In più, per dare al paziente il tempo sufficiente a sviluppare una risposta immunologica al vaccino antinfluenzale, viene raccomandata la terapia con amantadina o rimantadina, a tutti i pazienti esposti a influenza tipo A, trapiantati<24 mesi o =24 mesi e sostanzialmente immunocompromessi, senza curarsi delle eventuali vaccinazioni precedenti, a causa della loro probabile risposta immunologica subottimale al vaccino antinfluenzale (142,143). Comunque, nessuna raccomandazione può essere fatta a causa della mancanza di dati. Per prevenire la malattia grave, è stata somministrata una terapia preventiva precoce con amantadina o rimantadina, a pazienti trapiantati aventi sintomi inspiegabili di URI o LRI acuta durante una epidemia di influenza tipo A comunitaria o nosocomiale (141). Comunque, l'efficacia nella prevenzione delle complicanze correlate all'influenza e la sicurezza di questa strategia, non sono state valutate tra i pazienti trapiantati. Perciò, i dati sono insufficienti per fare delle raccomandazioni. Inibitori neuroaminidasi (zanimivir e oseltamivir), ribavirin endovenoso e aerosol, e combinazioni di terapia farmaceutica (per es. rimantadina o amantadina con ribavirina o interferone) (143,150-153) sono stati proposti per uno studio sul trattamento preventivo della malattia grave da influenza tra i pazienti trapiantati. Comunque per scarsità di dati nessuna raccomandazione può essere data per l'uso di questa strategia nei trapiantati. Raccomandazioni riguardo i RSV. Le secrezioni respiratorie di ogni candidato al trapianto ospedalizzato o trapiantato che dimostri i segni o i sintomi dell'infezione da CRV deve essere prontamente testato con colture virali e test diagnostici rapidi per RSV (BIII). Se due campioni presi =2 giorni non identificano un patogeno respiratorio malgrado la persistenza dei sintomi TMO Firenze 32 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche respiratori, sono raccomandati l'esecuzione di un BAL e ulteriori test (BIII). Questi test sono importanti poichè la malattia da RSV nei trapiantati ha una alta morbosità e mortalità (154,155). I trapiantati, in particolar modo quelli che sono in preattecchimento e ad alto rischio per severe RSV polmonare, devono essere precocemente diagnosticati (per es. durante RSV URI), e trattati aggressivamente per prevenire infezioni fatali da RSV (BIII). Sebbene una uniforme, e definitiva, efficace terapia preventiva per le infezioni da RSV nei pazienti trapiantati non è stata identificata, alcune strategie sono state proposte, incluso l'uso della ribavirina per aereosol (155,156), l'uso di anticorpi RSV (per es. l'immunizzazione passiva con IVIG ad alta titolo anti RSV o RSV immunoglobuline) in combinazione con ribavirina per aereosol (137,157), e anticorpi monoclonali anti RSV (158). Trial clinici sono attualmente sottostudio per valutare l'efficacia di queste strategie. Nessuna raccomandazione può essere fatta riguardo il metodo ottimale per prevenire l'RSV e la sua terapia preventiva a causa dei dati limitati. Inoltre i dati correnti non supportano l'uso della ribavirina endovenosa come terapia preventiva delle polmoniti da RSV nei trapiantati (60)(DIII), e non sono attualmente disponibili vaccini contro l'RSV. Raccomandazioni riguardanti il virus parainfluenzale e l'adenovirus. Nei pazienti trapiantati sono state proposte l'immunoprofilassi, la chemioprofilassi e il trattamento preventivo per le infezioni da virus parainfluenzale e da adenovirus (159,160). Ma non possono essere date raccomandazioni in queste linee guida per l'insufficienza di dati. Nessun vaccino commerciale e autorizzato contro il virus parainfluenzale o l'adenovirus è al momento disponibile. Altre malattie, prevenzione e raccomandazioni Le raccomandazioni per la prevenzione delle infezioni da CRV e loro ripetizioni sono le stesse sia per i trapianti allogenici che per quelli autologhi. In generale queste raccomandazioni si applicano sia negli adulti che nei bambini (161-164), ma con gli appropriati aggiustamenti per i farmaci antivirali e le dosi del vaccino influenzale (Appendice). Nei pazienti pediatrici di età >6 mesi che si sottopongono al trapianto o candidati ad esso è raccomandata la vaccinazione annuale contro l'influenza TMO Firenze 33 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche stagionale (BIII). I ragazzi di età <9 anni che hanno ricevuto il vaccino antinfluenzale per la prima volta richiedono la somministrazione =1 mese prima di due dosi (AI). Ragazzi sani che ricevono per la prima volta il vaccino antinfluenzale possono non generare anticorpi specifici fino a due settimane dopo aver ricevuto la seconda dose del vaccino. Perciò durante una epidemia di influenza A, ai pazienti pediatrici trapiantati di età <9 anni, =6 mesi dopo il trapianto, che abbiano ricevuto la loro prima vaccinazione antinfluenzale, deve essere somministrato =6 settimane di chemioprofilassi contro l'influenza A dopo la prima dose del vaccino (141)(BIII)(Appendice). Amantadine e rimantadine non sono approvati dalla FDA per i bambini <1 anno (141,161)(DIII). Per prevenire la malattia da RSV, i ricercatori riportano di sostituire le IVIG con le RSV-IVIG durante la stagione dei RSV (Novembre-Aprile) per i trapiantati pediatrici (ragazzi di età <18 anni) che ricevono routinariamente le IVIG come terapia (164)(per es. quelli con ipogammaglobulinemia)(CIII)(Appendice). Altri ricercatori riportano che i trapiantati pediatrici con RSV possono essere sottoposti a terapia preventiva con ribavirin per areosol (per es. durante URI o LRI iniziale)(CIII), sebbene l'utilità di questa terapia sia controversa (164)(Appendice). Nei pazienti pediatrici, per tutta la durata della malattia, vanno prese le precauzioni di isolamento per goccioline e da contatto per tutta la durata dell'adenovirus (62)(AIII). TMO Firenze 34 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche INFEZIONI FUNGINE Raccomandazioni generali Prevenzione all'esposizione Sono stati trovati dati limitati che dimostrano in quale misura la prevenzione all'esposizione ai funghi sia efficace nella prevenzione dell'infezione e della malattia. Comunque i trapiantati e i candidati sotto terapia di condizionamento sono stati avvisati di evitare i contatti con alcune aree e sostanze, inclusi alcuni cibi, che possono aumentare il rischio di esposizione ai funghi (CII). Specifiche precauzioni comprendono l'evitare aree ad alta esposizione alle polveri (per es. luoghi di escavazioni, aree di costruzioni o di ristrutturazioni, gabbie di polli e sotterranei), i lavori che contemplino il contatto con il terreno e i cibi che contengono muffe (per es. gorgonzola). Prevenzione della malattia I fattori di crescita (GM-CSF e G-CSF) accorciano la durata della neutropenia dopo trapianto (165); comunque nessun dato è stato trovato che indichi che i fattori di crescita riducono effettivamente la percentuale delle malattie fungine invasive. Perciò nessuna raccomandazione può essere data sull'uso dei fattori di crescita esclusivamente per la profilassi contro le malattie fungine invasive. Farmaci topici antifungini, da applicare sulla cute o sulle mucose (per es. nistatina o clotrimazolo), possono ridurre la colonizzazione fungina nell'area di applicazione. Comunque questi agenti non sono stati provati prevenire le infezioni da lieviti invasive locali o disseminate (per es. candidosi) o infezioni da muffe (per es. aspergillosi) e non sono raccomandate per la loro profilassi (DII). L'esecuzione di una sorveglianza colturale per funghi non è indicata nei trapiantati asintomatici (166,167)(DII), ma le colture devono essere eseguite nei pazienti sintomatici (BIII). Raccomandazioni riguardanti le infezioni da lieviti Prevenzione all'esposizione La candidosi invasiva è usualmente causata dalla disseminazione endogena delle specie Candida che hanno colonizzato il tratto gastrointestinale dei pazienti (168). Di conseguenza i metodi all'esposizione esogena dei lieviti usualmente TMO Firenze 35 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche non previene l'infezione da lieviti dopo trapianto. Comunque, poichè la specie Candida può essere veicolata dalle mani, gli operatori sanitari e gli altri in contatto con i trapiantati devono seguire le appropriate pratiche di lavaggio mani per salvaguardare i pazienti dalla esposizione (AIII). Prevenzione della malattia Ai pazienti sottoposti a trapianto allogenico deve essere somministrato fluconazolo come profilassi per la prevenzione della malattia invasiva da specie Candida fluconazolo-suscettibile durante la neutropenia, in particolar modo nei centri dove la Candida albicans è la causa predominante di malattia invasiva fungina nel pre-attecchimento (AI)(Appendice). Poichè la candidosi capita durante la fase I (169), deve essere somministrato fluconazolo (400 mg/die per bocca o endovena) (169,170) dal giorno del trapianto fino all'attecchimento (AII). Comunque, il fluconazolo non è efficace contro certe specie di Candida, compreso Candida krusei (171) e Candida glabrata ed non è perciò raccomandato nella loro prevenzione (DI). Ulteriori studi sono necessari per determinare la durata ottimale della profilassi con fluconazolo. Studi preliminari riferiscono che la profilassi con basse dosi di fluconazolo (100-200 mg/die per bocca) nei pazienti neutropenici ha una efficacia variabile nella prevenzione della candidosi (172). Perciò questa terapia non è raccomandata per i trapiantati (DII). Farmaci antifungini non assorbibili da assumere per bocca, inclusa l'amfotericina B orale (500 mg di sospensione ogni sei ore), la nistatina e le pastiglie di clotrimazolo, possono ridurre la colonizzazione superficiale e controllare la candidosi delle mucose ma non è stato dimostrato ridurre la candidosi invasiva (CIII). Altre raccomandazioni I candidati al trapianto con candidemia o candidosi invasiva possono sicuramente ricevere il trapianto (173) se a) la loro infezione è diagnosticata precocemente e trattata immediatamente e aggressivamente con amfotericina B o in alternativa con appropriate dosi di fluconazolo se l'organismo è sensibile; e b) se è dimostrato il controllo della malattia (per es. attraverso tac seriate) prima del trapianto (BIII). Alcuni pazienti devono continuare a ricevere dosi TMO Firenze 36 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche terapeutiche di un appropriato farmaco antifungino per tutta la fase I (BII) e fino a che una attenta revisione della clinica, della laboratoristica, e delle TAC seriate verificano una risoluzione della candidosi (BII). Poichè i trapianti autologhi hanno generalmente un rischio più basso di contrarre infezioni fungine invasive rispetto ai trapianti allogenici, certi trapianti autologhi non richiedono profilassi antifungine routinarie (DIII). Comunque, i ricercatori raccomandano di somministrare la profilassi antifungina alla subpopolazione di trapianti autologhi con una patologia di base di malattia ematologica maligna ( linfoma o leucemia) e che hanno o avranno una neutropenia prolungata e un danno alle mucose per l'intenso regime di condizionamento o con manipolazione del midollo, o che hanno ricevuto recentemente fludarabina o 2-CDA (BIII). Le raccomandazioni riguardanti la profilassi delle infezioni invasive fungine nei pazienti pediatrici o adulti sono le stesse, fatto salvo l'aggiustamento delle dosi nei pazienti pediatrici (Appendice). Raccomandazioni riguardanti le infezioni da muffe Prevenzione dall'esposizione Le infezioni nosocomiali da muffe nei trapiantati risultano principalmente dall'esposizione respiratoria e dal contatto diretto con le spore fungine (174). La costruzione di ospedali e la loro ristrutturazione sono stati associati con un aumento del rischio di infezioni nosocomiali da muffe, in particolar modo l'aspergillosi, nei pazienti severamente immunocompromessi (175-177). Perciò, quando possibile, i trapiantati che restino immunocompromessi devono evitare le aree dell'ospedale dove si costruisce o si ristruttura (AIII). Quando si costruiscono nuovi centri trapianto o se ne rinnova di vecchi, i progettisti devono assicurarsi che le stanze dei pazienti abbiano una adeguata capacità di ridurre il conto delle spore fungine attraverso l'uso di: • filtrazione dell'aria attraverso filtri assoluti (HEPA, high-efficency particulate air) ad alta efficenza (>90%)(140,178,179)(BIII); • flusso d'aria della stanza diretto in modo che dalla stanza del pazienti fluisca nel corridoio (stanze dei pazienti a pressione positiva rispetto ai corridoi)(180)(BIII); TMO Firenze 37 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche • corretta chiusura ermetica delle stanze, comprese le finestre e le prese elettriche (140)(BIII); • un alto numero orario di ricambi d'aria (>12 cambi orari)(140,178)(BIII); • barriere tra le aree di degenza e quelle di ristrutturazione o di costruzione (per es. con plastiche isolanti) che prevengano l'entrata di polvere nelle aree di degenza e che siano impermeabili all'Aspergillo (175,179)(BIII). In aggiunta, i centri trapianto dovrebbero essere puliti con cura, in particolar modo dopo la costruzione o la ristrutturazione di ospedali, per evitare l'esposizione alle spore fungine dei trapiantati e dei candidati al trapianto (174,176)(BIII). Prevenzione della malattia Nessun trattamento è stato riportato essere chiaramente efficace o superiore nella prevenzione dell'aspergillosi e perciò, nessuna raccomandazione può essere fatta. Ulteriori studi sono necessari per determinare la strategia ottimale nella prevenzione dell'aspergillosi. Dosi moderate (0,5 mg/kg/die) di amfotericina B (181-184), basse dosi (0,1-0,25 mg/kg/die) di amfotericina B (185-187), amfotericina B spray intranasale (188), formulazione lipidica di amfotericina B (182,189), e aereosol di amfotericina B (190) sono state somministrate per la profilassi dell'aspergillosi, ma i dati sono limitati riguardo la sicurezza e l'efficacia di queste formulazioni nei trapiantati. Inoltre, le capsule di itraconazolo non sono raccomandate per la profilassi fungina nei trapiantati (191)(DII) per tre ragioni: 1) Le capsule di itraconazolo hanno un basso assorbimento gastrointestinale, in particolar modo nei pazienti digiuni (192) o che ricevono agenti citotossici (193). 2) Le persone che prendono le capsule di itraconazolo non raggiungono un tasso costante di livello sierico prima di due settimane (188,194), e quando lo raggiungono questo livello è più basso della media della concentrazione inibitoria minima (MIC) per le specie dell'Aspergillo tra i trapiantati (195). 3) L'itraconazolo ha interazioni avverse con altri farmaci (per es. antiepilettici, rifampin, ipoglicemizzanti orali, inibitori della proteasi, TMO Firenze 38 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche alcaloidi della vinca, ciclosporina, metilprednisolone, e anticoagulanti warfarin o simili)(196). Trial che valutino la efficacia della soluzione orale di ciclodextrina recentemente autorizzata e la forma endovenosa di itraconazolo nella prevenzione delle malattie fungine invasive nei trapiantati sono in corso; comunque, nessuna raccomandazione riguardo il loro uso nella profilassi delle infezioni da Aspergillo può essere fatta. Per i trapiantati che abbiano colture positive all'Aspergillo nei campioni respiratori, deve essere presuntivamente diagnosticata una aspergillosi acuta invasiva (197) e trattati preventivamente e aggressivamente (per es. con amfotericina endovenosa)(AIII). Il rischio di ripetizioni di aspergillosi è alto nei trapianti allogenici con preesistente aspergillosi invasiva. Precedentemente, i trapianti allogenici erano evitati nelle persone con dimostrata aspergillosi incontrollata. Comunque, il personale del centro trapianti ha recentemente riferito trapianti allogenici o autologhi riusciti, che sono stati trattati con successo, in un limitato numero di persone con precedente aspergillosi polmonare invasiva (198-200). Poichè vi sono dati limitati nessuna raccomandazione può essere data riguardo alle strategie di prevenzione delle ripetizioni dell'aspergillosi TMO Firenze 39 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche INFEZIONI PROTOZOARIE ED ELMINTICHE Raccomandazioni riguardo PCP (Pneumocystis carinii pneumonia) Prevenzione all'esposizione Sebbene una possibile causa di PCP è la riattivazione di infezioni latenti nei pazienti immunocompromessi, interumana (201-206). sono stati Generalmente riportati devono casi essere di trasmissione usate precauzioni standard per i pazienti con PCP (62)(BIII), ma i ricercatori hanno riportato che i pazienti con PCP vanno tenuti isolati (201,204) e devono essere usate delle precauzioni da contatto se esiste l'evidenza di trasmissione interumana nell'istituzione (CIII). Questo argomento rimane controverso e fino a che ulteriori dati non sono pubblicati i trapiantati devono evitare contatti con persone con PCP (62)(CIII). Prevenzione della malattia e delle ricadute I medici devono prescrivere la profilassi per PCP per i pazienti che hanno fatto un trapianto allogenico durante tutti i periodi di immunocompromissione (207) dopo l'attecchimento. La profilassi dovrebbe essere somministrata dall'attecchimento fino ai 6 mesi dopo il trapianto (AII) per tutti i pazienti, e >6 mesi dopo il trapianto per la durata della immunosoppressione per quelli che a) hanno ricevuto terapia immunosoppressiva (per es. prednisolone o ciclosporina)(AI), o b) hanno una GVHD cronica (BII). Comunque la profilassi per PCP può essere iniziata prima dell'attecchimento se questo è ritardato (CII). I ricercatori riportano una addizionale da 1 a 2 settimane di cura di profilassi per PCP prima del trapianto (dal giorno -14 al giorno -2)(CIII). Il farmaco preferito nella profilassi per PCP è il TMP-SMZ (AII); comunque, se il TMP-SMZ è somministrato prima dell'attecchimento, la mielosoppressione associata al farmaco può ritardare l’attecchimento, e i pazienti possono provare sensibilità al medicinale. Ogni sforzo deve essere fatto affinchè i pazienti assumano la terapia, inclusa la valutazione di una terapia di desensibilizzazione, sebbene i dati riguardo questa tecnica nei trapiantati siano limitati. Per i pazienti che non riescono a tollerare il TMP-SMZ, i medici possono scegliere di usare delle alternative al regime di profilassi per PCP (per es. dapsone)(208)(BIII). L'uso di pentamidina per aereosol (209) è associata con la più bassa percentuale di successi nella prevenzione di PCP e dovrebbe essere usata solo se le altre TMO Firenze 40 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche terapie non possono essere tollerate. L'Atovaquone è una possibile alternativa farmacologica per la profilassi della PCP nelle persone con infezione da HIV con intolleranza al dapsone (210); comunque nessuna raccomandazione riguardo l'uso di atovaquone nei trapiantati può essere data vista la scarsità dei dati. Sebbene i dati siano limitati, l'uso concomitante di leucovorin (acido folinico) e TMP-SMZ non è raccomandato (211,212)(DIII). Una storia di PCP in un paziente non può essere vista come una controindicazione al trapianto (213)(DIII). Infezioni ricorrenti di PCP nei trapiantati sono rare, comunque, i pazienti con terapia immunosoppressiva continuata devono continuare la profilassi per PCP fino al termine della terapia stessa AI). Il regime raccomandato per la prevenzione delle ripetizioni di toxoplasmosi nei trapiantati (con TMP-SMZ) previene anche la ripetizione di PCP. Altre raccomandazioni La profilassi per PCP deve essere considerata per quei trapianti autologhi che hanno di base una patologia ematologica maligna (linfoma o leucemia), che sono sottoposti a un regime di condizionamento intenso o che ricevono un trapianto con midollo manipolato (T depleto, ndt), o che hanno recentemente ricevuto fludarabina o 2-CDA (207,214)(BIII). La profilassi deve essere continuata per =6 mesi dopo il trapianto se persiste una sostanziale immunosoppressione o se viene data una terapia immunosoppressiva (steroidi)(CIII). L'uso della profilassi per lo PCP negli altri trapianti autologhi è controversa (CIII). Generalmente l'indicazione per la profilassi per PCP è la stessa sia nell'adulto che nel bambino, ma per questi devono essere usate le dosi pediatriche. Raccomandazioni riguardo Toxoplasma gondii Prevenzione all'esposizione Tutti i trapiantati devono ricevere informazioni riguardo le strategie per ridurre il rischio di esposizione alle specie Toxoplasma. I ricercatori dicono che ai potenziali donatori per i trapianti allogenici deve essere misurato il titolo anticorpale per Tox.gondii (215,216) usando uno screening test FDA approvato o autorizzato che include il test per l'anticorpo IgG perchè il Tox.gondii è stato TMO Firenze 41 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche riportato essere trasmissibile tramite trasfusione di leucociti (217) e con il trapianto di cellule staminali emopoietiche (218,219)(CIII). Prevenzione della malattia e delle sue ripetizioni Poichè la maggior parte delle toxoplasmosi nei trapiantati è causata dalla riattivazione della malattia, i ricercatori riportano che i candidati per i trapianti allogenici possono essere testati per gli anticorpi IgG per determinare se siano a rischio per la riattivazione di malattia dopo trapianto (215,216,218)(CIII). Comunque il valore di questo test è controverso perché un limitato numero di pazienti che erano sieronegativi per Tox.gondii prima del trapianto hanno avuto l'esperienza dell'infezione post-trapianto (220). Se viene eseguito il test, deve essere usato solo lo screening test FDA approvato o autorizzato. I ricercatori raccomandano la profilassi per toxoplasmosi nei trapianti allogenici con GVHD attiva o con una primitiva storia di corioretinite toxoplasmica (221,222), ma i dati sulla sua efficacia sono limitati (CIII). Il regime ottimale di profilassi per la toxoplasmosi nei trapiantati non è stata determinata, ma un farmaco proposto è il TMP-SMZ (BII), sebbene i trapiantati allogenici hanno manifestato quadri clinici evidenti nonostante la profilassi con TMP-SMZ (218). Per i pazienti con una intolleranza al TMP-SMZ, può essere somministrata in alternativa una combinazione di clindamicina, pyramethamina e leucovorin. Dopo la terapia per toxoplasmosi, i pazienti trapiantati devono continuare a ricevere dosi farmacologiche di TMP-SMZ o un regime alternativo per la durata della loro immunosoppressione (BIII). Altre raccomandazioni I trapiantati autologhi sono a trascurabile rischio di riattivazione della toxoplasmosi (218). Per questi pazienti non è raccomandata nessuna profilassi o screening per la infezione da toxoplasma (DIII). Le indicazioni per la profilassi della toxoplasmosi sono le stesse sia per i bambini che per gli adulti ma nei primi si devono usare le dosi pediatriche. TMO Firenze 42 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche Raccomandazioni riguardo lo Strongyloides stercoralis Prevenzione all'esposizione I trapiantati allogenici devono evitare contatti con gabinetti pubblici e con esposizioni cutanee col terreno o altre superfici che possono essere contaminate con feci umane (223)(AIII). I pazienti trapiantati allogenici che lavorano in ambienti (per es. ospedali o istituzioni) dove possono essere esposti a materiale fecale devono indossare guanti quando lavorano con i pazienti o in aree con potenziale contaminazione fecale (AIII). Prevenzione e ricorrenza della malattia L'anamnesi dei viaggi e dei luoghi dove si è risieduto deve essere fatta per tutti i pazienti prima del trapianto per determinare ogni possibile esposizione ad aree ad alto rischio (per es. alcune aree umido-temperate come i tropici, la fascia sub-tropicale o il Sud est degli Stati Uniti e l'Europa)(223)(BIII). I candidati al trapianto che abbiano una eosinofilia periferica inspiegabile o coloro che sono risieduti o abbiano visitato le aree endemiche per strongyloidiasis, anche se in un lontano passato, devono essere controllati per strongyloidiasis asintomatica prima del trapianto (BIII). Il test sierologico con un test ELISA è il metodo preferito e ha una sensitività e una specificità di >90% (223,224)(BIII). Deve essere usato uno screening test approvato dall'FDA o con licenza della stessa. Sebbene l'esame delle feci per strongyloidiasis sia specifico, la sensibilità ottenuta con =3 campioni di feci è del 60-70%; la sensibilità ottenuta con un esame delle feci concentrato è al meglio dell'80% (223). Un totale di =3 esami delle feci devono essere fatti se il test sierologico è inaffidabile o se strongyloidiasis è clinicamente sospettata in un pazienti sieronegativo (BIII). I candidati al trapianto il cui screening test prima del trapianto è positivo per Strongyloides e quelli con una inspiegabile eosinofilia e un viaggio o una storia di residenza indicativa di esposizione allo Strongyloides stercoralis devono essere trattati empiricamente prima del trapianto (225,226), preferibilmente con ivermectin (BIII), anche se sieronegativi o negativi per l'esame delle feci (Appendice). Per prevenire ricadute nei candidati al trapianto con una diagnosi confermata di strongyloidiasis parassitologica, la guarigione dopo la terapia deve essere TMO Firenze 43 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche verificata con =3 consecutive esami delle feci negativi prima di procedere con il trapianto (AIII). I dati sono insufficienti per raccomandare un regime di profilassi farmacologica dopo il trapianto per prevenire la ricaduta di strongyloidiasis. I trapiantati che abbiano strongyloidiasis prima o dopo il trapianto devono essere scrupolosamente monitorati per i segni o i sintomi di ritorno di infezione per sei mesi dopo il trattamento (BIII). Altre raccomandazioni Una iperinfezione da strongyloidiasi non è stato riportata dopo trapianto autologo; comunque le stesse precauzioni devono essere previste per i pazienti candidati al trapianto autologo (BIII). Le indicazioni per il trattamento empirico per lo strongyloidiasis prima del trapianto sono le stesse nei bambini o negli adulti eccetto che per i bambini di peso =15 kg, nei quali il farmaco preferito è il thiabendazole (BIII)(Appendice). Raccomandazioni riguardo il Trypanosoma cruzi Prevenzione all'esposizione I medici del centro trapianti devono essere consapevoli che il Trypanosoma cruzi, l'agente eziologico della malattia di Chagas, può essere trasmesso congenitamente, attraverso le emotrasfusioni (227), e forse con il trapianto. Per di più il trattamento per le persone infettate con Tr. Cruzi non è sempre efficace, perfino durante il momento acuto dell'infezione (227). Perciò i donatori potenziali che sono nati, hanno ricevuto una trasfusione di sangue o anche solo abitato per =6 mesi in aree dove è endemica la malattia di Chagas (per es. parte del Sud e del Centro America e del Messico) devono essere controllati sierologicamente per la presenza di anticorpi IgG anti-Tr.crauzi (228)(BIII). Le persone che hanno vissuto <6 mesi in aree dove è endemica la malattia di Chagas ma che hanno condizioni di vita ad alto rischio (per es. hanno avuto una prolungata esposizione ai vettori della malattia di Chagas o abbia vissuto in abitazioni con mura di fango o di tronchi o legni grezzi o un tetto di paglia) devono anche loro essere controllati per evidenziare una infezione da Tr.cruzi (BIII). Poichè la malattia può essere trasmessa congenitamente, i ricercatori TMO Firenze 44 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche riportano che persone con estese multigenerazionali materne storie familiari di malattie cardiache (per es. cardiomegalie e aritmie) devono essere controllate per l'anticorpo IgG anti-Tr.cruzi sierico (227)(CIII). Per diminuire il rischio di errore diagnostico da test sierologici falso-positivi o falso-negativi, lo screening per Tr.cruzi consiste in =2 test sierologici convenzionali (per es. ELISA, emoagglutinazione indiretta, immunofluorescenza indiretta) o =1 test sierologici convenzionali seguiti da un test sierologico di conferma (per es. analisi di radioimmunoprecipitazione) (229)(BIII). Persone con malattia attiva di Chagas non devono essere utilizzati come donatori di midollo osseo (DIII). I ricercatori raccomandano anche un rinvio nella donazione di midollo osseo in chi ha una storia passata di malattia di Chagas (CIII). Prevenzione della malattia I candidati al trapianto che sono a rischio di essere infettati dal Tr.cruzi devono essere controllati per l'anticorpo sierico IgG anti-Tr.cruzi (228)(BIII). La sieropositività per Tr.cruzi non è una controindicazione per il trapianto (228,230). Comunque, se una malattia acuta sopraggiunge in un pazienti trapiantato sieropositivo per Tr.cruzi, particolarmente durante la neutropenia, in una diagnosi differenziale si deve includere una riattivazione del Tr.cruzi (230)(BIII). I ricercatori hanno proposto l'uso di beznidazole o nifurtimox per una terapia preventiva o per profilassi di ricorrente Tr.cruzi nei trapiantati sieropositivi (230,231), ma vi sono dati insufficienti per dare una raccomandazione. Altre raccomandazioni Le raccomandazioni sono valide sia per i trapianti autologhi che per quelli allogenici. Comunque la ricorrenza di malattia di Chagas è probabilmente meno frequente negli autologhi per la minor durata della immunosoppressione. Le raccomandazioni sono valide sia per i bambini che per gli adulti. TMO Firenze 45 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche CONTROLLO DELLE INFEZIONI OSPEDALIERE Ventilazione della stanza Il personale operante in un centro trapianti deve seguire le linee guida pubblicate per le stanze di degenza degli ospedali e per la loro ventilazione. (BIII) I centri trapianto devono anche prevenire l'ingresso di uccelli nelle condutture dell'aria dell'ospedale. Tutti i pazienti che devono essere trapiantati devono soggiornare in stanze con più di dodici ricambi d'aria l'ora, (232,233) e con filtri HEPA che sono capaci di rimuovere particelle =0,3 µm di diametro, (140,178,180,233)(AIII). Una corretta filtrazione è un fattore critico nei centri trapianto che siano in fase di costruzione o di ristrutturazione.(179). Quando sono usati filtri HEPA portatili in aggiunta alla ventilazione primaria, questi devono essere sistemati centralmente alla stanza del pazienti così che rimane spazio libero attorno a tutte le superfici per permettere la libera circolazione dell'aria.(BIII). La necessità di filtrazione dell'aria ambientale mediante filtri HEPA per i trapianti autologhi non è stata dimostrata. Comunque la sistemazione di pazienti autologhi in stanze con filtri HEPA deve essere valutata se si suppone che vadano incontro ad una prolungata neutropenia, un sostanziale fattore di rischio per aspergillosi nosocomiale (CIII). Una stanza con aria a flusso laminare (LAF) contiene aria filtrata che si muove con flusso parallelo e unidirezionale - l'aria entra nella stanza da una parete ed esce dalla parete opposta (232). Sebbene le stanze con LAF è stato dimostrato proteggere i pazienti dalle infezioni durante le esposizioni di aspergillosi collegate alla costruzione di ospedali (234,235), la valutazione sull'uso routinario di stanze con LAF per tutti i trapiantati è dubbio perchè i benefici sostanziali di sopravvivenza non sono stati riportati (236). Durante il 1983, le stanze con LAF erano preferite per i trapianti allogenici con anemia aplastica e da fratello HLA identico perchè l'uso di stanze normali era associato ad un tasso di mortalità che era approssimativamente quattro volte superiore rispetto agli stessi tipi di trapianto tenuti in stanze con LAF, (237). TMO Firenze 46 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche Comunque, la sopravvivenza dell'anemia aplastica trattata con tmo negli anni 90 supera quella riportata durante i primi anni 80 e nessuno studio è stato fatto per determinare se ancora oggi vi è questa differenza tra pazienti con anemia aplastica trattati in stanze con LAF o senza . Comunque i centri trapianto non si devono dotare di stanze con LAF per ogni tipo di trapianto. L'uso di simili stanze, se disponibili, è optional (CII). Le stanze di degenza devono avere un flusso d'aria diretto così che l'aria entra da un lato della stanza ed esce dal lato opposto(140),(BII). Ogni stanza di degenza deve essere anche ben sigillata,( ad esempio intorno alle finestre e alle scatole elettriche)(140)(BII). Per fornire una consistente pressione positiva nella stanza di degenza del centro trapianti, questi devono mantenere una differenza di pressione tra le stanze ed i corridoi o le antistanze > a 2,5 Pa (0,01 pollici d'acqua)(232,233)(BIII). Generalmente le stanze di un centro trapianti devono essere a pressione positiva in confronto ad ogni adiacente corridoio, toilette o antistanza se presente. Le antistanze devono avere aria a pressione positiva paragonata ai corridoi,(180). Una eccezione è un pazienti con una attiva malattia che abbia trasmissione per via aerea, es. Mycobacteria tubercolosis polmonare o laringeale o il morbillo). Questi pazienti devono essere sistemati in stanze di isolamento a pressione negativa (62)(BIII), e una antistanza è raccomandata per ogni stanza dei pazienti (180)(BII). Quando è possibile, i centri trapianto dovrebbero avere porte automatiche per mantenere un differenziale di pressione costante tra le stanze e le antistanze, se disponibili e i corridoi (233)(BIII) per permettere allo staff infermieristico di osservare i pazienti anche a porte chiuse, finestre possono essere installate in entrambe le porte delle stanze, (233)(CIII). I centri trapianto devono avere un gruppo elettrogeno di riserva e un sovrabbondante sistema di trattamento dell'aria e di pressurizzazione per mantenere un numero costante di ricambi d'aria e di pressurizzazione della stanza quando il sistema di ventilazione centrale è spento per manutenzione o riparazione,(238)(BIII). TMO Firenze 47 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche Inoltre, il personale addetto al controllo delle infezioni deve lavorare con il personale che si occupa della manutenzione nello sviluppo di protocolli per proteggere i centri trapianto sempre dalla disseminazione di spore che possono avvenire quando il sistema di condizionamento sia riacceso dopo la manutenzione routinaria (BIII). Costruzione, ristrutturazione e pulizia della struttura La costruzione di nuove parti di un ospedale o il loro rinnovamento è stato associato ad un incremento del rischio di infezioni fungine nosocomiali, soprattutto Aspergillosi, tra i pazienti profondamente immunocompromessi (175,176). Perciò le persone responsabili per la costruzione o il rinnovamento dei centri trapianto di midollo osseo devono consultare le raccomandazioni pubblicate riguardo i controlli ambientali da effettuarsi durante la costruzione (239, 240)(AIII). Quando possibile, i trapiantati, gli operatori che vi lavorano, i loro visitatori e anche le attrezzature che usano dovrebbero evitare le aree di costruzione o rinnovamento (240)(AIII). Quando sia prevista la costruzione o il rinnovamento di parte dell'ospedale, i centri trapianto dovrebbero prevedere piani di intensificazione di misure di controllo dell'Aspergillosi (AIII). Il comitato di controllo delle infezioni durante la costruzione o il rinnovamento di parti dell'ospedale dovrebbe includere ingegneri, architetti, addetti delle pulizie, personale addetto al controllo delle infezioni, il direttore del centro trapianti, l'amministrazione e addetti alla sicurezza (241)(BIII). Al momento della costruzione di nuovi centri per il trapianto di midollo, i costruttori devono assicurarsi che le stanze dei pazienti abbiano una adeguata capacità di minimizzare la conta di spore fungine seguendo le raccomandazioni per la ventilazione delle stanze. Durante la costruzione esterne e la demolizione, l'immissione di aria dovrebbe essere chiusa ermeticamente (BIII), se possibile; se questo non è possibile i filtri dovrebbero essere controllati frequentemente. In aggiunta, per proteggere le aree dei centri trapianto durante le esercitazioni antincendio e di evacuazione d'emergenza, delle guarnizioni per serramenti dovrebbero essere piazzate intorno alla porta delle scale, o altrimenti, l'aria della zona scale dovrebbe essere filtrata al livello di sicurezza dell'aria TMO Firenze 48 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche dell'adiacente ospedale (BIII). I controsoffitti dovrebbero essere evitati quando possibile (174)(BII). Se il loro uso non può essere evitato, l'area sopra questi deve essere pulita routinariamente per minimizzare la presenza di polvere e di esposizione dei pazienti ai funghi (174)(BIII). Durante la costruzione o la ristrutturazione di ospedali, si deve provvedere a installare barriere a prova di polvere con guarnizioni ermetiche (242) tra la zona di cura dei pazienti e l'area di costruzione o di ristrutturazione per prevenire la diffusione della polvere nell'intera zona di cura dei pazienti; queste barriere (per es. pannelli sigillati) dovrebbero essere impermeabili alla specie dell'Aspergillo (140,175,176,179, 240)(BIII). Se barriere impenetrabili non possono essere create intorno le aree di costruzione o di ristrutturazione, i pazienti dovrebbero essere rimossi fino al termine dei lavori e alla pulizia adeguata dei locali (176)(BIII). I centri trapianto dovrebbero dirigere il traffico pedonale che transita vicino alle zone di costruzione lontano dalle aree di degenza per limitare l'apertura e la chiusura delle porte e delle altre barriere che possono causare dispersione della polvere, l'entrata di aria contaminata, o il trasporto di polvere nelle aree di degenza (140), in maniera particolare in quelle del centro trapianti (176)(BIII). Se possibile dovrebbero essere istituiti corridoi, entrate e uscite specifici da usare solo per le zone di costruzione o di ristrutturazione (240). Un ascensore, il cui uso è negato ai pazienti, dovrebbe essere dedicato al solo uso delle zone in costruzione. Coloro che lavorano in queste zone, che possono avere i loro abiti da lavoro contaminati con le spore dell'Aspergillo, dovrebbero usare l'ascensore della zona di costruzione ed evitare contatti con i pazienti, le aree di degenza, gli altri ascensori e tutte le aree dove non vi sono costruzioni o ristrutturazioni in atto (BIII). Le aree di costruzione o di ristrutturazione degli ospedali dovrebbero avere una pressione negativa rispetto alle aree di degenza se non esiste una qualche controindicazione per questo (140, 176, 179, 240, 242) (BIII). Idealmente l'aria delle aree dove si costruisce o si ristruttura dovrebbe essere aspirata fuori dell'ospedale (176)(BIII) o se fatta ricircolare dovrebbe prima essere filtrata attraverso dei filtri HEPA (BIII). I ricercatori hanno proposto che i trapiantati indossino il respiratore N95 per prevenire l'esposizione alle muffe durante il trasporto vicino alle aree di TMO Firenze 49 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche costruzione o di ristrutturazione (CIII), perchè questo respiratore viene considerato efficace contro ogni areosol. Comunque, per essere massimamente efficace, l'N95 deve essere collaudato e tutto il personale che lo usa deve essere preparato. Il respiratore N95 riduce l'esposizione all'areosol del 90%. Senza l'addestramento del personale e il test di adeguatezza del respiratore la percentuale può non essere così alta (243). Per quei pazienti che non possono usare o non tollerano il respiratore N95 i ricercatori hanno proposto l'uso di respiratori ad aria purificata (244, 245), che possono essere usati dai pazienti sulle sedie a rotelle. I limiti di questi respiratori sono il costo e la non appropriatezza per ragazzi e bambini. Le limitazioni generali sull'uso dei respiratori sono che nessun respiratore commercialmente disponibile, incluso l'N95, è stato specificatamente testato per la sua efficacia nel ridurre l'esposizione alla specie Aspergillo durante la costruzione o la ristrutturazione di aree di ospedale, e nessuno studio è stato eseguito per valutare il vantaggio e l'accettabilità dell'uso dei respiratori da parte dei trapiantati. Le maschere chirurgiche standard provvedono in maniera trascurabile alla protezione contro le spore delle muffe e non sono raccomandate per questa indicazione (DIII). Le aree di nuova costruzione o appena ristrutturate dovrebbero essere pulite prima di permettere il reingresso di pazienti (140, 176)(AIII). La decontaminazione delle aree contaminate da funghi che non si possono estrarre deve essere fatto usando copper-8-quinolato (179)(BIII). Inoltre, le aree sopra i contro soffitti posti sotto o adiacenti alle aree dove si è costruito devono essere vuotate (174) (BIII). In aggiunta, la ventilazione, la direzione del flusso d'aria e la pressurizzazione delle stanze deve essere provata e correttamente aggiustata prima che sia permesso il reingresso dei pazienti (BIII). Pulizia I centri trapianto dovrebbero essere puliti ≥1 volta al giorno con speciale attenzione al controllo della polvere (BIII). I bocchettoni di sfiato, i davanzali delle finestre e tutte le superfici orizzontali dovrebbero essere puliti con panni e con scope tipo “mocio” che siano state pre-inumidite con un disinfettante TMO Firenze 50 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche registrato FDA- o Environmental Protection Agency (EPA)(BIII). La completa pulizia durante e dopo ogni attività di costruzione, inclusi i progetti di ristrutturazione minori, è fondamentale (BIII). Il personale del centro trapianti dovrebbe proibire ai pazienti l'esposizione a quelle attività di pulizia, esempio pavimenti o tappeti, che possono causare l'areosolizzazione delle spore fungine (es. della specie Aspergillus)(140)(AIII). In conseguenza le porte dei pazienti dovrebbero essere chiuse quando vi è la pulizia dei corridoi del centro trapianti. Tutte le macchine aspirapolvere usate nei centri trapianto dovrebbero essere dotate di filtri HEPA. Un disinfettante FDA o EPA registrato (246, 247) dovrebbe essere quotidianamente usato per la disinfezione ambientale e quando è eseguita la pulizia ad umido (BIII). Se un centro trapianti fornisce assistenza a bambini, disinfettanti fenolici possono essere usati per pulire i pavimenti solo se diluiti secondo le specifiche del produttore ma non possono essere usati per pulire le bacinelle e le incubatrici (246)(DIII). Perdite d'acqua devono essere pulite e riparate al più presto comunque entro 72 ore per prevenire la proliferazione di muffe su pavimenti o sulle coperture delle pareti, sulle piastrelle dei soffitti e sugli armadietti dentro o intorno alle aree di degenza del centro trapianti (BIII). Se la pulizia a fondo e la riparazione avvengono dopo le 72 ore dalla perdita di acqua, i materiali interessati devono essere considerati come contenente funghi e trattati di conseguenza. Quando possibile dovrebbe essere usato un misuratore di umidità per scoprire la penetrazione delle pareti da parte dell'acqua per guidare le scelte operative (238) (BIII). Per esempio se i rivestimenti murari avessero più del 20% di umidità dopo 72 o più ore dalla perdita questi dovrebbero essere rimossi (BIII). La progettazione e la selezione degli arredi dovrebbe essere focalizzato nella creazione e nel mantenimento di un ambiente privo di polveri. I pavimenti e le finiture (per es. le coperture delle pareti, gli avvolgibili e pannelli) usati nei centri trapianto dovrebbero essere spazzolabili, impermeabili, facilmente disinfettabili e dovrebbero raccogliere il meno possibile la polvere (BIII). TMO Firenze 51 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche Isolamento e precauzioni di barriera Il personale operante in un centro trapianti dovrebbe seguire le linee guida pubblicate per l'isolamento in ospedale, incluse le linee guida del CDC per la prevenzione delle infezioni nosocomiali (62, 140, 248) (AIII). Comunque l'efficacia delle pratiche di isolamento specifico e delle barriere di precauzione nel prevenire le infezioni nosocomiali nei trapiantati di cellule staminali emopoietiche non è stata valutata. I trapiantati devono essere posti in stanze ad un letto (BIII). Se è previsto il contatto con fluidi organici, si devono seguire le precauzioni standard (AIII). Queste includono il lavaggio delle mani e l'uso di guanti appropriati, maschera chirurgica o protezione per occhi e faccia, e camice durante le procedure e le attività che possono provocare verosimilmente schizzi o vaporizzazione di sangue, liquidi organici, secrezioni o escrezioni o che possono causare l'insudiciamento degli indumenti (62). Quando indicato, i trapiantati devono essere sottoposti oltre che alle precauzioni standard anche alle precauzioni per evitare il contagio aereo, da goccioline e da contatto (62)(AIII). L'accurata osservazione delle precauzioni di isolamento è una attività critica nel prevenire la trasmissione degli agenti infettivi tra i trapiantati, gli operatori sanitari, i visitatori e gli altri trapiantati. I medici sanno che i trapiantati possono avere una prolungata o episodica escrezione di microrganismi (es. CMV). I ricercatori hanno proposto che i trapiantati indossino maschere chirurgiche e guanti quando escono dalle loro stanze d'ospedale prima dell'attecchimento (CIII). Tutti i trapiantati che sono immunosoppressi (fase I-III della ripresa del sistema immunitario) e coloro che sono nella fase di condizionamento devono ridurre al minimo il tempo passato nelle aree affollate dell'ospedale (per es. le sale d'aspetto e gli ascensori)(BIII) per minimizzare la potenziale esposizione con persone con infezioni CRV. Igiene delle mani Il lavaggio delle mani è la procedura singola più importante e efficace per prevenire le infezioni nosocomiali (62). Tutti, ma particolarmente coloro che lavorano in un centro trapianti, devono lavarsi le mani prima di entrare e dopo aver lasciato le stanze dei trapiantati e di coloro che sono nella fase di TMO Firenze 52 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche condizionamento (62, 249) o prima e dopo ogni contatto diretto con pazienti senza considerare se si sono sporcati col pazienti, con l'ambiente o con gli oggetti. (AI). I trapiantati devono essere incoraggiati a praticare l'igiene delle mani (per es. lavarsi le mani prima di mangiare, dopo l'uso della toilette e prima e dopo aver toccato una ferita)(BIII). Il lavaggio delle mani deve essere fatto con un sapone antimicrobico e acqua (AIII); in alternativa, l'uso di uno spazzolino per le mani è un'altro accettabile modo di mantenere l'igiene delle mani (250, 251). Se sono indossati dei guanti, gli operatori sanitari devono indossarli nella stanza del pazienti dopo il lavaggio delle mani e toglierseli nella stessa stanza del pazienti prima di lavarsi le mani di nuovo dopo l'uscita dalla stanza. Quando indossati, i guanti devono essere sempre cambiati tra un pazienti e l'altro o quando sono sporchi prima di toccare una zona pulita (per es. dopo aver toccato il perineo )(AIII). Guanti appropriati devono essere usati da tutte le persone quando maneggiano materiali biologici potenzialmente contaminati (AII). Qualunque cosa indossata su mani o dita unghie artificiali [248, 252]) e bendaggi adesivi (per es. anelli o possono creare un luogo favorevole allo sviluppo di organismi patogeni che sono difficili da pulire. Per questo gli operatori sanitari che lavorano in un centro trapianti devono evitare di indossarli quando possibile (BII). Apparecchiature Tutte le apparecchiature del centro trapianti devono essere sterilizzate o disinfettate e mantenute tali usando solo disinfettanti EPA-registrati come indicato dalle linee guida dell'ospedale (140, 180, 246, 247,253-256)(AIII) Il personale del centro trapianti deve controllare le medicazioni aperte e chiuse (per es. i bendaggi adesivi [257, 258] e le bende chirurgiche e elastico-adesive [259]) per scoprire una contaminazione da muffe e prevenire conseguentemente la loro trasmissione alla cute dei pazienti(BII). La monitorizzazione consiste nel controllo delle date di scadenza dei bendaggi ecc., della integrità delle confezioni, o che siano visivamente contaminate da detriti o da umidità (BIII). Quando sono usati supporti per il braccio per le infusioni endovenose, devono essere usate solo bendaggi sterili (260), e i suddetti supporti devono essere cambiati TMO Firenze frequentemente (per es. 53 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche giornalmente)(BIII). In più, gli abbassalingua non sterili inseriti in pezzi di tubi di gomma non devono essere usati come supporti per i cateteri venosi o endoarteriosi perché il loro uso è stato associato con una epidemia nosocomiale, fatale ed invasiva, di Rhizopus microsporus tra i nati prematuri (di peso molto basso alla nascita )(261)(DII). I centri trapianto non devono installare moquette nei corridoi esterni (DII) o nelle stanze dei pazienti (DIII) la contaminazione della moquette è stata associata con epidemie di aspergillosi nei trapiantati (262, 263). Piante, aree giochi e giocattoli Sebbene i dati riferiti all'esposizione a piante e a fiori come causa di infezioni fungine nei trapiantati non sono conclusivi, molti ricercatori raccomandano vivamente che piante o fiori freschi e/o secchi non devono essere introdotti nelle stanze dei pazienti in regime di condizionamento e nei pazienti trapiantati (in fase I-III di ripresa del sistema immunitario) perchè l'Aspergillus è stato isolato nel terreno del vaso di piante ornamentali (per es. cactus), nelle composizioni di fiori secchi, e nei fiori freschi (140, 174, 178, 264)(BIII). L'area giochi per i pazienti pediatrici, sia in fase di condizionamento che già trapiantati deve essere pulita e disinfettata ≥1 alla settimana e quando necessario (BIII). Solo i giocattoli, i giochi e i video che possono essere mantenuti puliti e disinfettati devono essere introdotti in un centro trapianti (BIII). I centri trapianto devono seguire le raccomandazioni pubblicate per il lavaggio e la disinfezione dei giocattoli(265)(BIII). In tutti i centri trapianto i giochi e i video devono essere routinariamente e completamente lavati o puliti strofinandoli quando sono introdotti nel centro e quindi ≥1 volta a settimana o quando necessita usando un disinfettante FDA o EPA-registrato non tossico (246,247,265) seguito da un lavaggio con acqua.(BIII). I giochi di pezza o di peluche devono essere lavati con un ciclo a caldo in lavatrice o a secco ≥1 volta a settimana e/o al bisogno (BIII). In alternativa, è accettabile un lavaggio a freddo se i detergenti sono usati nella appropriata concentrazione (265). I giocattoli di plastica dura devono essere lavati strofinandoli con acqua saponosa calda usando un bruschino per pulire le fessure, lavati con acqua pulita, immersi in una blanda soluzione di candeggina, TMO Firenze 54 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche che deve essere preparata giornalmente, per 10-20 minuti, lavati di nuovo, e lasciati asciugare all'aria (246). In alternativa, i giocattoli in plastica dura possono essere lavati in una lavastoviglie o in una lavatrice con un ciclo a caldo (BIII). Le bambole di Broviac, (usate per mostrare ai bambini le procedure mediche, come per esempio l'inserzione di cateteri, allo scopo di diminuirne le paure), devono essere smontate alla fine dei giochi e lavate con un disinfettante non tossico FDA o EPA-registrato (246,247), lavati con acqua del rubinetto e asciugati all'aria prima di permettere ad un altro bambino di giocarci (BIII). I giocattoli che non possono essere lavati, disinfettati o lavati a secco dopo l'uso devono essere evitati (BIII). I neonati, i bambini ai primi passi e i bambini che si mettono i giocattoli in bocca non devono dividere i loro giocattoli con altri (265)(DIII). Per i bambini in isolamento, i ricercatori raccomandano che: • giochi monouso devono essere preferiti (BIII) • prima di riusare un gioco lavabile usato in una stanza di isolamento questo deve pulito nuovamente come sopra descritto (BIII) • quando un bambino esce dall'isolamento, i giochi, i giocattoli e i video usati durante il periodo di isolamento e che possono essere fonte di infezione devono essere accuratamente disinfettati con un disinfettante non tossico FDA o EPA-registrato (246,247,265)(BIII). I giocattoli di pezza e i peluche dopo essere stati usati in una stanza di isolamento devono essere messi in una busta di plastica e separati dai giocattoli che invece non sono stati usati. Tutti i giocattoli di pezza e i peluche usati in una stanza di isolamento devono essere lavati in lavatrice o a secco prima di essere usati in stanze non da isolamento (BIII). I giocattoli che non possono essere disinfettati o puliti a secco dopo l'uso in una stanza di isolamento devono essere scartati (BIII). I giocattoli da bagno che trattengono l'acqua sono stati associati con epidemie di Pseudomonas aeruginosa in un reparto di oncologia pediatrica (266); quindi questi tipi di giocattoli non dovrebbero essere usati dai trapiantati immunocompromessi e da chi sta per essere trapiantato (DII). Gli articoli della terapia occupazionale e per la terapia fisica devono essere puliti e disinfettati come sopra descritti (BIII). Materiali a base di terriccio ( per esempio argilla o terra per invasare le piante) devono essere evitati (BIII). TMO Firenze 55 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche HCW's (Personale del centro trapianti) Il personale che opera in un centro di trapianti di midollo osseo deve avere delle linee di condotta generali scritte riguardo le loro immunizzazioni e vaccinazioni, queste linee di condotta devono recepire le raccomandazioni aggiornate del CDC, del Advisory Committee on Immunization Practices e del Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee (267)(BIII). Le immunizzazioni sono necessarie per prevenire la trasmissione delle malattie vaccino-prevenibili ai trapiantati e ai pazienti durante la terapia di condizionamento. Gli operatori sanitari di un centro trapianti con malattie trasmissibili tramite l'aria, le goccioline e il contatto diretto (per esempio VZV, le infezioni gastroenteriche, le lesioni labiali o delle dita da HSV e le infezioni delle vie respiratorie superiori) devono limitare i contatti con i pazienti ed essere temporaneamente assegnati ad altre funzioni (AI).Il personale dei centri trapianto deve seguire le raccomandazioni pubblicate riguardo la durata delle restrizioni lavorative per gli operatori dei centri di trapianto di midollo con malattie infettive (268,269)(BIII). I lavoratori dei centri trapianto di midollo con malattie virali ematiche (per esempio HIV o epatite B o A) non devono limitare i contatti con i pazienti (DIII) fino a che non debbano eseguire procedure che presentino un alto rischio di ferite che possano concludersi con l'esposizione del paziente al sangue o ai fluidi biologici degli operatori. Le indicazioni per le limitazioni dal lavoro devono essere progettate per incoraggiare gli operatori a indicare le loro malattie (AII). Visitatori L'ospedale dovrebbe avere indicazioni scritte sulla selezione dei visitatori dei centri trapianto di midollo osseo, in particolar modo per i bambini, con condizioni potenzialmente infettive. Questa selezione deve essere eseguita da personale preparato nella diagnosi clinica (BII). I visitatori che possono avere malattie infettive contagiose ( per esempio malattie delle vie aeree superiori o malattie influenzali, che abbiano avuto contatti recenti con persone con malattie contagiose, che abbiano un rash erpetico attivo, coperto o no, un rash VZV simile da almeno 6 settimane o che abbiano ricevuto un vaccino VZV attenuato, oppure che presentino una storia di TMO Firenze 56 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche assunzione di un vaccino orale antipolio entro le precedenti 3-6 settimane) non devono entrare nel centro trapianti o avere contatti diretti con i trapiantati e i pazienti durante la terapia di condizionamento (AII). Non esiste nessun limite minimo di età per i visitatori dei centro trapianti di midollo osseo; comunque tutti i visitatori devono essere in grado di comprendere e seguire l'appropriato lavaggio delle mani e delle precauzioni di isolamento (AIII). Il numero dei visitatori deve essere limitato volta volta ad un numero che permetta allo staff infermieristico di eseguire un adeguato screening per le malattie contagiose sui visitatori stessi e per impartire loro adeguate istruzioni e supervisioni del lavaggio delle mani, dell'uso delle mascherine e dei guanti e delle precauzioni di sicurezza biologica (BIII). Cura della pelle e della bocca Per ottimizzare la cura della cute, i trapiantati devono fare quotidianamente una doccia o il bagno durante e dopo il trapianto (BIII), usando un sapone delicato (BIII). La cura della cute durante la neutropenia deve anche includere l'ispezione giornaliera dei siti che potrebbero essere delle porte di ingresso per le infezioni (per esempio il perineo e il sito di ingresso del cvc)(BIII). I trapiantati e coloro che sono sotto condizionamento devono mantenere una buona igiene perineale per minimizzare la perdita di integrità cutanea e il rischio di infezioni (BIII). Per facilitare queste precauzioni, il personale del centro trapianti deve sviluppare protocolli per la cura del perineo dei pazienti comprese le raccomandazioni per una delicata ma completa pulizia del perineo dopo ogni evacuazione una asciugatura completa del perineo dopo ogni minzione (BIII). Le donne devono inoltre asciugarsi il perineo dal davanti verso dietro, dopo l'uso della toilette, per prevenire la contaminazione della uretra e le infezioni del tratto urinario con germi fecali (AIII). Per di più, per prevenire l'irritazione vaginale, evitare il rischio di abrasioni cervicali e vaginali le donne trapiantate e mestruate, non devono usare tamponi (DII). Inoltre l'uso di termometri rettali, di clisteri, di supposte e gli esami rettali sono controindicati per evitare rotture della cute o delle mucose (DIII). I trapiantati e le persone che li assistono devono essere educati riguardo all’importanza del mantenimento di una buona igiene orale e dentale, per TMO Firenze 57 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche almeno un anno dal trapianto, per ridurre il rischio di infezioni orali o dentali (AII). Per esempio, i candidati al trapianto devono essere informati che l'esecuzione della migliore cura peridontale prima del trapianto è un passo fondamentale per evitare infezioni orali a breve o a lungo termine e che il mantenimento di una buona igiene orale dopo il trapianto può minimizzare la severità delle infezioni e facilitare la guarigione delle mucositi, in particolar modo dopo l'attecchimento (BIII). Tutti i candidati al trapianto devono fare una valutazione dello stato dentale e un appropriato trattamento prima dell'inizio della terapia di condizionamento (270,271)(AIII). Probabili sorgenti di infezioni dentali devono essere assolutamente eliminate (271)(AIII). Per esempio denti con moderate o severe carie devono essere riparate; protesi rotte devono essere riparate e denti compromessi da una moderata o severa malattia peridontale devono essere estratti (271). Idealmente devono passare tra i dieci e i quattordici giorni dal completamento delle procedure orali invasive e l'inizio della terapia di condizionamento per permettere una adeguata cura e monitoraggio delle complicazioni postchirurgiche (AIII). Tutti i trapiantati con mucosite e i candidati al trapianto sotto terapia di condizionamento devono mantenere una igiene orale sicura attraverso lavaggi orali 4-6-volte il giorno con acqua sterile, soluzione salina o sodio bicarbonato (270)(AIII). I trapiantati e i candidati al trapianto devono pulirsi i denti ≥2 volte al giorno con uno spazzolino morbido (270)(BIII). Se questo non è tollerato si può usare uno spazzolino ultramorbido o “toothette” (tampone schiumoso su uno stuello) (CIII), ma il personale sanitario dovrebbe essere consapevole che quest’ultimo prodotto è meno desiderabile dell'uso di uno spazzolino morbido o ultramorbido perchè il tampone rimuove meno detriti dentali (270). L'uso di un dentifricio è facoltativo, questa dipende solo dalla tolleranza del pazienti (270)(CIII). I trapiantati e i pazienti sotto terapia di condizionamento che sono esperti nell'uso del filo interdentale lo dovrebbero usare giornalmente se questo può essere fatto senza traumi (BIII). E' raccomandato un controllo routinario della bocca per monitorare e guidare il mantenimento dell'igiene orale e dentale del pazienti (BIII). Per diminuire il rischio di traumi meccanici ed infezioni della mucosa orale, gli apparecchi ortodontici fissi e gli apparecchi per mantenere gli TMO Firenze 58 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche spazi interdentali non dovrebbero essere portati dall'inizio della terapia di condizionamento fino alla scomparsa della mucosite preattecchimento, e in nessun altro susseguente periodo di mucosite (270)(DIII). I team dei medici trapiantologi e dentistici e i dentisti del territorio dovrebbero coordinare la rimozione di questi apparecchi e la riabilitazione a lungo termine di ogni lesione orale (BIII). Comunque, i pazienti che usano normalmente protesi dentali mobili possono continuare ad usarle durante il condizionamento prima del trapianto e durante la mucosite dopo il trapianto, dipende dal grado di integrità dei tessuti dei punti di sostegno delle protesi e dall'abilità del pazienti di mantenere l'igiene dentale giornaliera (CIII). Prevenzione delle infezioni batteriche catetere-correlate Al personale dei centri trapianto è consigliato di implementare le linee guida pubblicate per la prevenzione delle infezioni correlate all'uso dei presidi intravascolari (33)(AIII). Il contatto con l'acqua del rubinetto del sito di ingresso del catetere venoso centrale deve essere evitato (BIII). Per l'accesso venoso centrale a lungo termine nei bambini, i medici possono usare un presidio totalmente impiantabile nei bimbi sotto i 4 anni se la durata dell'accesso vascolare è prevista superiore ai 30 giorni (CII). Comunque questo presidio nei bimbi sotto i 4 anni di età non è generalmente usato perchè: a) vi sono problemi con la fragilità cutanea che è controindicazione nella puntura ripetuta del port e b) il catetere port può avere un numero insufficiente di lumi per una gestione ottimale del pazienti dopo il trapianto. Per prevenire le infezioni ematiche associate all'uso dei presidi "needleless" dei cateteri, i trapiantati devono: a) coprire e proteggere la punta del catetere e il tappino durante il bagno o la doccia per proteggerli dalla contaminazione dell'acqua del rubinetto, b) cambiare il presidio in accordo con le indicazioni del fabbricante, se disponibile, e c) avere, se possibile, a disposizione una assistenza che effettui le infusioni endovenose (272,273)(BII). Inoltre i trapiantati e coloro che prestano loro assistenza devono essere educati all'uso corretto di questi presidi (272)(BII). Nessuna indicazione può essere data sull'uso dei c.v.c. impregnati di antibiotici nei trapiantati di midollo osseo per la scarsità dei dati. TMO Firenze 59 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche Controllo di infezioni nosocomiali specifiche Raccomandazioni riguardo alla specie Legionella I medici dei centri trapianto devono sempre includere la malattia da Legionella (LD) nel porre diagnosi differenziale di polmonite nei trapiantati (140)(AIII). Test appropriati per confermare LD include a) esame dell'espettorato, BAL e campioni di tessuto; b) esami specifici per Legionella nell'esame BAL con anticorpi fluorescenti diretti; e c) test per Legionella pneumophila sierogruppo 1 antigene nelle urine. Il periodo di incubazione della LD è normalmente 2-10 giorni; perciò la legionellosi laboratoristicamente confermata che insorge in un paziente che è stato ospedalizzato per ≥10 giorni prima dell'inizio della malattia è definito come un caso di LD nosocomiale e una infezione laboratoristicamente confermata che sopraggiunge 2-9 giorni dopo la dimissione di un pazienti è un possibile caso di LD nosocomiale (140). Quando un caso di LD nosocomiale, confermata laboristicamente, (274,275) è identificato in una persona che era ricoverata in un centro trapianti durante tutto o parte dei 2-10 giorni prima dell'inizio della malattia, o se due o più casi di LD confermata dal laboratorio si presentano in pazienti che sono stati visitati ambulatorialmente in un centro trapianti, il personale ospedaliero deve: • riportare il caso/i al dipartimento locale o dello stato per la salute se la malattia è riferibile a quello stato o se necessita di assistenza (140)(AIII); e • in collaborazione ospedaliere, con condurre l'equipe una per il controllo approfondita e delle infezioni completa indagine epidemiologica e ambientale per determinare la probabile sorgente/i ambientale della specie Legionella (per es. docce, rompigetto dei rubinetti, torri di raffreddamento e serbatoi di acqua calda)(274,276)(AI). La sorgente di infezione da Legionella deve essere identificata e decontaminata o rimossa (AIII). Una inchiesta ospedaliera estesa di un possibile caso isolato di LD nosocomiale può essere non indicato se il pazienti ha avuto un contatto limitato con il centro durante la maggior parte del periodo di incubazione (CIII). Poichè i trapiantati sono i pazienti più a rischio per malattia e morte per legionellosi rispetto agli altri degenti (274), colture periodiche routinarie per TMO Firenze 60 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche Legionella nei campioni di acqua degli impianti di approvvigionamento idrico dei centri trapianto può essere visto come parte di una strategia globale di prevenzione di LD nei centro trapianti (CIII). Comunque, la metodologia ottimale (frequenza o numero di siti) per colture di sorveglianza ambientale nei centri trapianto non è stata determinata, e il costo-beneficio di questa strategia non è stato valutato. Poichè i trapiantati sono ad alto rischio per LD e non sono stati trovati dati per determinare una concentrazione di sicurezza di Legionella nell'acqua potabile, se è intrapresa una sorveglianza ambientale per Legionella, il fine deve essere di mantenere il sistema idrico senza microrganismi riscontrabili (AIII). I medici devono sospettare la legionella nei trapiantati con polmonite nosocomiale anche quando le colture ambientali di sorveglianza sono negative per Legionella (AIII). Se la Legionella è scoperta nell'impianto idrico nei centri trapianto, le seguenti procedure vanno seguite fino a che la Legionella non sia più rilevata per diverse volte nelle colture: • L'impianto idrico deve essere decontaminato (140)(AII). • Ai trapiantati devono essere date spugne da bagno con acqua che non è contaminata con la Legionella (quindi non con l’acqua potabile del centro contaminata da ceppi della Legionella)(BIII). • I pazienti non devono fare la doccia nell'acqua contaminata con la Legionella (DIII). • L'acqua dei rubinetti contenente la Legionella non deve essere usata nelle stanze dei pazienti o nei centri trapianto e negli ambulatori per evitare di creare areosol (CIII). • Ai trapiantati deve essere data acqua sterile al posto di quella del rubinetto per bere, lavarsi i denti o lavare i sondini nasogastrici durante l'epidemia di Legionella (BIII). Il personale del centro trapianti deve usare solo acqua sterile (per esempio non acqua distillata non sterile) per risciacquare dispositivi per la nebulizzazione e altri presidi respiratori dopo la pulizia o la disinfezione e per il riempimento dei reservoirs dei presidi per la nebulizzazione (140)(BII). I centri trapianto non devono usare umidificatori per le stanze che possano creare aereosol (tramite effetto Venturi, ultrasuoni o dischi rotanti) e in questo modo sono i nebulizzatori attuali (140)(DI) a meno che questi umidificatori o nebulizzatori siano sterili o TMO Firenze 61 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche soggetti a disinfezione di alto livello quotidianamente e riempiti solo con acqua sterile (140)(CIII). Quando è costruito un nuovo ospedale con un centro trapianti di midollo osseo torri di raffreddamento devono essere poste in modo che il flusso sia diretto lontano dal sistema di aspirazione dell'ospedale, e devono essere progettate in modo che il volume del flusso di aereosol accumulato è minimizzato (140)(BII). Per le torri di raffreddamento operative in ospedale, gli ospedali devono: • installare “sollevatori di accumulo” • usare regolarmente un efficace biocida • usare le torri di raffreddamento seguendo le raccomandazioni del costruttore • tenere degli appropriati registri di manutenzione (140)(BII). I medici dei centri trapianto sono incoraggiati a consultare le raccomandazioni pubblicate riguardo la prevenzione della legionellosi nosocomiale (140,277)(BIII). Nessun dato è stato trovato per indicare se bere acqua del rubinetto pone a rischio di esposizione alla Legionella nei trapiantati di midollo osseo in assenza di una epidemia. Raccomandazioni riguardo lo Stafilococco aureo Methicillino-resistente Gli operatori sanitari di un centro trapianti devono seguire le pratiche di base per il controllo delle infezioni (per es. il lavaggio delle mani tra un paziente e l'altro e l'uso delle precauzioni di barriera, incluso l'indossare guanti quando si entra nella stanza di un paziente infettato o colonizzato da Stafilococco aureo Methicillino-resistente “MRSA”); queste pratiche sono essenziali per il controllo dell'MRSA (62)(AII). Se per i centri trapianto l'MRSA è un problema importante ed esiste l'evidenza di uno sviluppo della trasmissione di MRSA, i pazienti che sono infettati o colonizzati dall'MRSA devono essere trattati come un gruppo omogeneo (per es. assistiti da un numero limitato di operatori sanitari)(BIII). I trapiantati che hanno ricorrenti infezioni da Stafilococco aureo devono essere sottoposti ad una approfondita valutazione della loro colonizzazione persistente, incluse colture di narici, inguine, ascelle e stomie (per es. tracheostomie o tubi gastrointestinali)(BIII). Nei pazienti con infezioni ricorrenti da MRSA, l'eliminazione dello stato di portatore deve essere effettuato attraverso TMO Firenze 62 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche l'applicazione di pomata alla mupirocina calcium al 2% nelle narici (BIII), benchè questa strategia è stata efficace solo marginalmente in certe istituzioni (278)(Appendice). Un alto numero di MRSA mupirocina resistenti è stato riportato in Europa, in Medio Oriente e in Sud America (279-283) ma non è comune negli Stati Uniti. Così come per ogni antibiotico, l'uso scorretto o eccessivo di mupirocina può portare alla insorgenza di Stafilococchi mupirocina resistenti; quindi l'uso della mupirocina deve essere riservato solo per la strategia del controllo delle infezioni (279,280). Nei pazienti a cui non è stato possibile somministrare mupirocina, i medici hanno usato bacitracina, TMP-SMZ o rifampicina somministrato con un altro antibiotico, nessun protocollo standardizzato è stato valutato nell'uso di questi farmaci per questa indicazione e nessuna raccomandazione può essere fatta per mancanza di dati. Una selezione di antibiotici sistemici deve essere guidata dai risultati dei test di sensibilità. Un ago cannula o un altro presidio impiantabile che sia infettato o colonizzato dall'MRSA deve essere rimosso (AIII). I pazienti con MRSA devono essere posti in isolamento fino a che siano interrotti tutti gli antibiotici e fino a che tre consecutive colture, prese a distanza di una settimana l'una dall'altra, siano negative (62)(BIII). Lo screening delle colture comprende le narici anteriori e ogni altra parte del corpo precedentemente positiva per MRSA e ogni piaga o ferita chirurgica. Raccomandazioni riguardanti le specie di Stafilococco con ridotta sensibilità alla vancomicina Tutti i centri trapianto devono avere un laboratorio sufficientemente capace a identificare tutti gli Stafilococchi isolati e la loro sensibilità agli antibiotici inclusa la Vancocina (284,285)(AIII). In più tutto il personale operante in un centro trapianti deve condurre una continua sorveglianza per la comparsa di specie di Stafilococco con ridotta sensibilità alla vancocina (285,286)(AIII). Una riduzione della sensibilità alla vancomicina deve essere considerata per tutti i ceppi di Stafilococco Aureo che hanno un MIC≥4µg/mL alla vancomicina e tutti gli Staphilocochi coagulase-negativi che hanno un MIC alla vancomicina ≥8µg/mL. TMO Firenze 63 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche Se la ripetizione del test conferma sia la specie che l'elevato MIC per la vancomicina devono essere intrapresi i seguenti passi (287): • il laboratorio deve immediatamente contattare il personale ospedaliero addetto al controllo delle infezioni, l'unità di degenza del paziente, e il medico che ha in cura i pazienti, inoltre deve avvertire i dipartimenti di salute locali e dello Stato e il CDC's Hospital Infection Program Help Desk ([404] 639-6106 o [800]893 0485) (284,285,287,288)(AIII). • il personale addetto al controllo delle infezioni in collaborazione con le autorità appropriate (autorità sanitarie locale e dello Stato e CDC) devono immediatamente iniziare una indagine epidemiologica e di laboratorio (287,288)(AIII) e seguire le linee guida pubblicate per il controllo di simili specie (285,287,288)(BIII) • lo staff medico e infermieristico deve - stabilire precauzioni da contatto (per es. indossare camice e guanti, usare un sapone antimicrobico per il lavaggio delle mani e indossare la maschera quando è presumibile una contaminazione del personale con le secrezioni del paziente) come raccomandato per gli organismi resistenti a molti farmaci (62,284,287); - minimizzare il numero di persone che accedono alla stanza del paziente colonizzato o infettato (287); e - trattare in “coorte” i pazienti infettati o colonizzati (per es. assisterli esclusivamente con un limitato numero di operatori)(286,287)(AIII). Evitare l'uso eccessivo di antibiotici diminuirà l'insorgenza di specie di Stafilococco con ridotta sensibilità alla Vancomicina (286,287). Perciò il personale medico e ausiliario che è responsabile del monitoraggio dei farmaci antimicrobici nella struttura deve routinariamente valutare l’uso della vancomicina (284,285,287)(AIII). Inoltre il personale operante in un centro trapianti deve fare un uso prudente di tutti gli antibiotici, in particolar modo della vancomicina, per prevenire l'insorgenza di Stafilococco con ridotta sensibilità alla vancomicina (284,285,287-289)(AII). Agocannule o altri presidi impiantabili che siano stati infettati o colonizzati da questo tipo di Stafilococco devono essere rimossi (AIII). TMO Firenze 64 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche Racccomandazioni riguardo VRE (Enterococco Vancomicino-Resistente) L'uso endovenoso di vancomicina è associato con l'apparire di VRE. La vancomicina e tutti gli altri antibiotici, particolarmente quelli agenti contro i germi anaerobi (per es. metronidazolo e cefalosporine di 3a generazione) devono essere usate con giudizio (284,290-292)(AII). L’uso della vancomicina per via orale può essere limitato dal ripetersi di diarrea da Clostridium difficile con l’uso orale del metronidazolo al posto della vancomicina (BIII). I medici devono mettere in isolamento continuo durante le visite cliniche e la ospedalizzazione i pazienti con una storia di VRE o colonizzazione VRE; comunque questa pratica è controversa perché in alcuni pazienti non trapiantati di midollo le feci possono negativizzarsi per il VRE. Nessuna raccomandazione riguardo l’uso dell’isolamento continuo può essere dato nei trapiantati perchè vi è scarsità di dati. Per tenere sotto controllo l’esposizione al VRE, è necessario tenere una stretta aderenza alle seguenti misure standard di controllo delle infezioni (292)(AI): • Lavarsi le mani con un sapone disinfettante prima di entrare e dopo aver lasciato la stanza di un pazienti trapiantato, in particolar modo di quelli che hanno una colonizzazione o una infezione con VRE; in alternativa lavarsi con un agente antisettico senz’acqua (per es. un una soluzione o un gel a base alcolica)(250). • Quando possibile, trattare i pazienti che si sa essere stati colonizzati o infettati con VRE come un gruppo (290). • Disinfettare le stanze dei pazienti e le apparecchiature (291,293), comprese le superfici dell’ambiente della corsia (per es. pavimenti, pareti, i letti, le porte, le superfici dei bagni), con un disinfettante registrato dall’FDA o dall’EPA (246,247). Per le aree pediatriche deve essere usato un disinfettante non tossico (BIII). • Usare con i pazienti con VRE misure di isolamento da contatto fino a che sono somministrati antibiotici (CII) e fino a che ripetute colture risultano negative (62)(BIII). Gli operatori sanitari devono sempre indossare guanti nelle stanze dei pazienti con VRE o portatori della stessa e levarseli nella stanza prima dell’uscita. TMO Firenze 65 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche Non esiste nessuna evidenza sul beneficio di trattare i portatori di VRE, quindi l’abituale trattamento con antibiotici nei portatori di VRE non è raccomandato (DIII). I pazienti trapiantati o i candidati al trapianto devono essere controllati per la colonizzazione da VRE al momento del trasferimento tra reparti per permettere l’immediata istituzione delle appropriate misure di controllo delle infezioni e per minimizzare la trasmissione di VRE tra e dentro le strutture (294)(BII). Comunque il ruolo della sorveglianza dei pazienti esterni nel controllo della VRE è sconosciuto; questa è costosa e non dovrebbe essere iniziata quando non vi sono epidemie (DIII). Una storia di batteriemia VRE che si sia risolta o l’essere portatori di VRE non è una controindicazione al trapianto (BIII). Raccomandazioni riguardo al Costridium difficile I medici del centro trapianti devono seguire le raccomandazioni pubblicate per prevenire e controllare le infezioni da Clostridium difficile, incluse il minimizzare la durata dell'antibiotico terapia e il numero degli antibiotici usati per ogni prescrizione (295,296)(AIII) tutti i pazienti con una infezione da Clostridium difficile devono essere sottoposti a precauzioni da contatto per tutta la durata della malattia (62)(AII). Tutti gli operatori sanitari che prevedono di entrare in contatto con pazienti che abbiano una infezione da Clostridium difficile o il loro ambiente o i loro beni devono indossare guanti prima di entrare nelle loro stanze (62,295-298) e prima di entrare in contatto con le secrezioni o le escrezioni del paziente (AI). Durante l’epidemia di Clostridium difficile, il personale operante in un centro trapianti deve limitare l’uso di antibiotici (per es. la clindamicina)(299)(BII). Per prevenire la trasmissione di Clostridium difficile tra i pazienti durante una epidemia nosocomiale di Clostridium difficile, gli operatori di un centro trapianti devono: a) usare termometri rettali monouso o termometri timpanici; b) disinfettare endoscopi gastrointestinali con immersione in glutaraldeide al 2% per 10 minuti o usare un disinfettante equivalente (255,256); e c) eseguire una sterilizzazione delle superfici ambientali della corsia (per es. pavimenti, pareti, letti, porte, superfici dei bagni) con uno sterilizzante registrato dall’FDA o dall’EPA (per es. una soluzione fosfato-tamponata di TMO Firenze 66 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche ipoclorito di sodio [1,660 ppm di cloro libero]; una soluzione non tamponata di ipoclorito [500 ppm di cloro libero]; 0,04% di formaldeide e 0,03% di glutaraldeide [255,295,300]; o ossido di etilene [247,296])(BII). In aggiunta i medici devono trattare i pazienti con infezione da Clostridium difficile con antibiotici secondo quanto raccomandato dagli studi pubblicati (62,295)(BII). Alcuni ricercatori raccomandano anche il trattamento dei portatori di Clostridium difficile (301). Tuttavia altri ricercatori hanno riferito che il trattamento di portatori asintomatici di Clostridium difficile con metronidazolo non è efficace e il trattamento con vancomicina è solo temporaneamente efficace (<2 mesi dopo il trattamento)(302). Di conseguenza nessuna raccomandazione riguardo ciò può essere data. Similarmente, sebbene la ricomparsa o la ricaduta dell’infezione sintomatica da Clostridium difficile avvenga nel 7%-20% dei pazienti (295), i dati sono insufficienti per dare indicazioni per prevenire ricadute multiple di Clostridium difficile. Le seguenti pratiche per il controllo del Clostridium difficile non sono raccomandate: • Sorveglianza routinaria delle feci per Clostridium difficile nei pazienti asintomatici o negli operatori sanitari, persino durante le epidemie (DIII); • La coltura delle mani degli operatori sanitari per Clostridium difficile (DIII); o • Il trattamento dei pazienti con infezione presunta di Clostridium difficile in attesa dei risultati delle tossine (DIII), a meno che il pazienti abbia un quadro clinico molto grave o l’ospedale abbia una alta prevalenza di Clostridium difficile (CIII). L’uso come profilassi di Saccaromicete boulardii liofilizzato per ridurre la diarrea in chi prende antibiotici non è raccomandato perché questa terapia non è associata con una sostanziale riduzione nella diarrea associata ad una infezione da Clostridium difficile (303) ed è stata associata con fungemia da Saccaromicete buolardii (304)(DII). TMO Firenze 67 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche Raccomandazioni riguardo le infezioni da CRV I medici devono adottare appropriate precauzioni e misure per prevenire polmoniti nosocomiali nei pazienti ospedalieri di trapianto di midollo osseo e nei candidati al trapianto in terapia di condizionamento, in particolar modo durante le epidemie di CRV comunitaria o nosocomiale (140)(AIII). I pazienti con sintomi da infezione delle vie aeree superiori (URI) o inferiori (LRI) devono essere messi sotto: a) precauzioni da contatto per la maggior parte delle infezioni virali respiratorie inclusa la varicella; b) precauzioni da goccioline per influenza o adenovirus; o c) precauzioni per le infezioni trasmissibili per via aerea per rosolia o varicella per evitare la trasmissione delle infezioni agli altri candidati al trapianto o agli altri trapiantati così come agli operatori e ai visitatori (BIII). Identificare i trapiantati con infezioni RSV e metterli sotto precauzioni da contatto immediatamente (AIII) è essenziale per prevenire trasmissione nosocomiale delle infezioni. Quando gli operatori devono aspirare nel tratto respiratorio dei pazienti con sintomi da URI o LRI essi devono indossare camici, mascherine, e protezione per gli occhi per evitare la contaminazione dovuta alle secrezioni respiratorie dei pazienti. Tutti i presidi protettivi (per es. camici, guanti, mascherina e protezione per gli occhi) devono essere indossati quando si entra nella stanza di un paziente e gettati nella stessa stanza prima di uscire; gli indumenti di protezione devono sempre essere cambiati tra una stanza e l'altra (140)(AIII). Quando assistono un paziente trapiantato o in regime di condizionamento che abbia URI o LRI, gli operatori sanitari e i visitatori devono cambiare i guanti e lavarsi le mani: a) dopo il contatto con un paziente; b) dopo essere venuti in contatto con le secrezioni respiratorie o oggetti contaminati con le secrezioni di un paziente e prima del contatto con un latro pazienti, con un altro oggetto o superficie ambientale; c) tra i contatti con un punto contaminato del corpo e il tratto respiratorio del paziente o di un presidio respiratorio usato per lo stesso paziente (140)(AII). Questa precauzione è essenziale perchè la maggior parte delle infezioni TMO Firenze 68 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche respiratorie sono solitamente trasmette tramite contatto, in particolar modo dalle mani al naso e agli occhi. Perciò indossare solamente una mascherina, senza un adeguato lavaggio delle mani, l'uso di guanti o l'uso di protezioni per gli occhi, è insufficiente per prevenire la trasmissione di infezioni CRV. I ricercatori hanno proposto che i trapiantati e i pazienti durante la terapia di condizionamento siano sottoposti a precauzioni da contatto durante epidemie nosocomiali (131)(CIII). Anche quando non vi sono epidemie nosocomiali o di comunità per CRV, tutte le persone che entrano in un centro trapianti devono essere controllati quotidianamente per rilevare sintomi da URI, inclusi i visitatori e gli operatori sanitari (BIII). I ricercatori descrivono anche un sistema dove gli operatori sanitari provvedono giornalmente alla verifica (usando dei tabulati con la firma) di non avere sintomi di URI prima di poter essere destinati all'assistenza a pazienti trapiantati. Gli operatori sanitari e i visitatori con sintomi da URI devono limitare i contatti con i trapiantati e i pazienti durante la terapia di condizionamento per ridurre il rischio di trasmissione di CRV (131)(AIII). Tutti gli operatori sanitari che presentino i sintomi da URI non devono avere contatti con pazienti e devono essere assegnati a compiti non assistenziali fino alla risoluzione dei sintomi (BIII). Ai visitatori con sintomi da URI deve essere proibito l'accesso al centro trapianti (131) fino alla scomparsa dei sintomi (BIII). Le secrezioni respiratorie di ogni pazienti candidato al trapianto o già trapiantato che presenti sintomi di infezione da CRV deve essere immediatamente sottoposto a colture virali e a test diagnostici rapidi per CRV (BIII). Un campione appropriato include lavaggi nasofaringei, tamponi, aspirati, tamponi faringei, e fluidi da BAL (lavaggio broncoalveolare). Questa pratica è essenziale perchè un trattamento preventivo di certi virus CRV (ad es. influenza e RSV)(133) può prevenire malattie severe e morte nei trapiantati. La diffusione del virus nei trapiantati con infezione da CRV è stato riportato perdurare per circa 4 mesi per l'influenza (143), per circa 2 anni per l'adenovirus (305,306), e per circa 22 giorni per l'RSV (136); gli operatori sanitari di un centro trapianti devono tenere in considerazione il fatto che può esserci una prolungata diffusione del CRV quando determinano la durata delle appropriate precauzioni per i trapiantati e i pazienti in terapia di condizionamento CRV-infettati (CIII). I TMO Firenze 69 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche centri trapianto devono usare test seriali usando colture di tamponi nasofaringei, tamponi della gola o aspirati o test rapidi degli antigeni per aiutare a determinare se i pazienti hanno smesso di diffondere il virus dell'influenza (BIII). I ricercatori hanno proposto che i medici dei centri trapianto conducano una sorveglianza routinaria per il CRV nei trapiantati per scoprire epidemie e implementare misure di controllo delle infezioni più presto possibile (CIII). durante la stagione dell'RSV, i trapiantati e i candidati al trapianto con segni o sintomi devono essere testati per le infezioni da CRV (per es. la presenza di antigeni dell'RSV nelle secrezioni respiratorie mediante test ELISA e colture virali) a cominciare dal loro ingresso al centro trapianti. Tutti i pazienti che hanno l'antigene RSV positivo devono essere trattati come un gruppo durante le epidemie nosocomiali di RSV perchè questa pratica riduce la trasmissione nosocomiale di RSV (130,131)(BII). Gli operatori che hanno sintomi da RSV devono essere esclusi dall'assistenza ai pazienti fino alla scomparsa dei sintomi. Gli operatori e i visitatori con congiuntiviti contagiose devono essere esclusi dal contatto diretto con i pazienti fino a che non cessano le secrezioni (solitamente 5-7-giorni per l'adenovirus) e l'oculista consulente è d'accordo che l'infezione e l'infiammazione è risolta (268)(AII) per evitare possibili trasmissioni dell'adenovirus ai pazienti trapiantati. La prevenzione all'esposizione di CRV nei trapiantati dopo la dimissione è più impegnativo per la alta prevalenza di CRV. Misure di prevenzione devono essere individualizzate in accordo con lo status immunologico e la tolleranza del pazienti . Nelle sale d'aspetto degli ambulatori i pazienti con infezioni da CRV devono essere separati per quanto possibile dagli altri pazienti (BIII). Raccomandazioni riguardo Mycobacteria tubercolosis (TB) I candidati al trapianto devono essere controllati per TB attraverso una attenta anamnesi medica e una revisione delle cartelle per accertare ogni storia di precedente esposizione al TB (AIII) poichè le persone immunocompromesse hanno un più alto rischio di progressione da una forma latente di infezione da TB ad una malattia attiva (244). I medici possono somministrare il test cutaneo alla tubercolina (TST) usando il metodo Mantoux con 5 unità di tubercolina di proteina derivata purificata (CIII); ma in un paziente immunocompromesso il TMO Firenze 70 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche test può non essere affidabile. Se è somministrato un TST possono essere usati sia il Tubersol® o l'Aplisol® (244,308). Le persone con un recente TST positivo o una storia di un TST positivo e nessuna precedente terapia preventiva devono essere sottoposti ad una radiografia del torace e valutati per una infezione attiva da TB (309)(AI). Per le persone immunocompromesse un test TST positivo è definito come un indurimento =5 mm (309,310) a causa della loro diminuita capacità di sviluppare una risposta di ipersensibilità ritardata (CIII). Poichè la terapia immunosoppressiva diminuisce la sensibilità al TST, i medici dei centri trapianto non devono fare assegnamento unicamente al TST per determinare se è presente una infezione da TB latente e se deve essere somministrata una terapia preventiva ai trapiantati o ai candidati al trapianto (DIII). Invece, per 9 mesi interi deve essere somministrata una terapia preventiva con isoniazide ai pazienti immunocompromessi trapiantati o candidati che siano stati sostanzialmente esposti a qualcuno con TB polmonare o laringeale attiva e infettiva (per es. striscio dell'espettorato positivo), senza guardare allo status del TST dei trapiantati o dei candidati(309)(BIII). Lo stesso trattamento preventivo di 9 mesi con isoniazide deve essere somministrato ai soggetti con TST positivo che non erano stati precedentemente trattati e non avevano una evidenza di malattia da TB attiva (309)(AIII)(Appendice). Lo screening routinario ANERGY può non essere affidabile nei trapiantati e nei candidati in terapia di condizionamento e perciò non è raccomandato (DIII). Un possibile trapianto non deve essere cancellato o rimandato per un TST positivo (DIII). L'uso di un trattamento di due mesi di Pyrazinamide /Rifampin (PZA/RIF) quotidiano è stato raccomandato come una terapia preventiva alternativa per le persone con TB (309). Comunque, sono stati trovati dati limitati riguardo la sicurezza e l'efficacia di questi trattamenti nelle persone non infettati da HIV. Inoltre il rifampin ha una sostanziale interazione farmacologica con certi farmaci inclusa la ciclosporina, il tacrolimus (FK506), i corticosteroidi, il fluconazolo e gli antidolorifici. Perciò l'uso routinario con la somministrazione per due mesi di PZA/RIF come regime profilattico nei trapiantati non è raccomandato (DIII). Comunque questo trattamento può essere usato per quei candidati al trapianto che non corrono rischi per una seria interazione farmacologica del rifampin e nei TMO Firenze 71 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche quali il trapianto non è programmato fino ˜ 2 settimane dopo il termine dei due mesi di trattamento con PZA/RIF (CIII). Questo ritardo diminuisce la possibilità di effetti sfavorevoli del rifampin con i farmaci normalmente usati nella profilassi delle infezioni opportuniste nei trapianti (per es. il fluconazolo)(311). Un candidato al trapianto o un trapiantato che sia stato esposto ad un caso di TB attiva extrapolmonare, perciò non infettiva, non necessita di terapia preventiva (DIII). Il personale del centro trapianti deve seguire le linee guida riguardo il controllo del TB negli ambienti di cura (244,245), incluso l'istituzione di precauzioni da trasmissione aerea e stanze a pressione negativa per quei pazienti con sospetta o confermata TB polmonare o laringeale (62,244)(AII). Gli operatori sanitari devono indossare i respiratori N95, anche nelle stanze di isolamento per proteggersi dalla possibile trasmissione di TB dai pazienti con TB attiva polmonare o laringeale, in particolar modo durante le procedure che possono indurre la tosse (62,244,245,312)(AIII). Per essere massimamente efficace, i respiratori (N95) devono essere collaudati, e tutti coloro che li usano devono essere preparati per usarli correttamente (243)(AIII). A meno che non si sporchino o si danneggino, il cambio dei respiratori N95 tra una stanza e l'altra non è necessario (DIII). La vaccinazione con il bacillo di Calmette e Guèrin è controindicata nei candidati al trapianto e nei trapiantati perchè può causare malattie disseminate o fatali nelle persone immunocompromesse (313,314)(EII). Nessun ruolo è stato identificato per la terapia soppressiva cronica o delle colture di sorveglianza come follow-up nei trapiantati che hanno una storia di TB trattata con successo (DIII). TMO Firenze 72 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche Sorveglianza sul controllo delle infezioni Al personale del centro trapianti si raccomanda di seguire le linee guida standard per la sorveglianza dell’uso di antimicrobici e del tipo e della sensibilità dei patogeni nosocomiali (315)(BIII). Il personale del centro non deve eseguire colture routinarie per funghi o batteri in pazienti trapiantati asintomatici (166,167)(DII). In assenza di gruppi di infezioni epidemiche, il personale del centro trapianti non deve eseguire periodiche e routinarie colture batteriche di sorveglianza dell'ambiente del centro trapianti o dello strumentario o dei presidi usati per la terapia respiratoria, per la misurazione della funzione polmonare o della erogazione di gas anestetici (140)(DIII). I ricercatori raccomandano che gli ospedali eseguano routinariamente campionamenti di aria, pannelli dei soffitti, condotti di ventilazione, e filtri da esaminare per muffe, in particolar modo quando sono in corso costruzioni o ristrutturazioni vicino o nelle vicinanze delle stanze dei pazienti immunocompromessi (167,174) o quando la sorveglianza clinica dimostra un possibile incremento dei casi di muffa (per es. aspergillosi)(CIII). Le strategie che possono diminuire le spore fungine nel sistema di ventilazione comprendono l'eliminazione dell'accesso agli uccelli (in primo luogo ai piccioni) al sistema di prese d'aria, la rimozione degli escrementi di uccello dai condotti delle prese d'aria, e l'eliminazione del muschio dal tetto dell'ospedale (174). Inoltre, in assenza di epidemie micotiche nosocomiali, i centri trapianto non devono eseguire routinariamente colture per miceti dei presidi e della polvere delle stanze dei trapiantati e dei candidati in terapia di condizionamento (DIII). Il personale operante in un centro trapianti deve routinariamente tenere sotto sorveglianza il numero di casi di aspergillosi insorti nei trapiantati, in particolar modo durante la costruzione o la ristrutturazione di ospedali (BIII). Un raddoppio o un più grande aumento di casi di aspergillosi registrati in un periodo di sei mesi indica che l'ambiente del centro trapianti deve essere valutato per irregolarità delle tecniche e delle procedure di controllo delle infezioni e indica che il sistema di ventilazione deve essere attentamente investigato (174)(BIII). TMO Firenze 73 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche STRATEGIE PER UNA VITA SICURA DOPO TRAPIANTO PREVENZIONE DELL'ESPOSIZIONE E DELLE MALATTIE Evitare l'esposizione ambientale I trapiantati e i pazienti sottoposti a terapia di condizionamento, in particolar modo i pazienti che devono fare un trapianto allogenico, e i genitori dei pazienti pediatrici devono essere educati riguardo le strategie per evitare l'esposizione ambientale ai germi opportunisti (AIII). Prevenzione delle infezioni trasmesse con il contatto diretto I trapiantati e i candidati al trapianto devono lavarsi le mani accuratamente (con sapone ed acqua) e spesso. Per esempio, le mani devono essere lavate • prima di mangiare e di cucinare; • dopo il cambio dei pannolini; • dopo aver fatto giardinaggio o aver toccato piante o la spazzatura; • dopo aver toccato animali domestici o altri animali; • dopo aver toccato secrezioni o escrezioni o cose che possono essere state a contatto con feci umane o animali (per esempio abiti, effetti letterecci, seggette del water o padelle); • dopo essere andati fuori; e • prima e dopo avere toccato delle ferite (249)(AIII). Il coscienzioso lavaggio delle mani è fondamentale per i primi sei mesi dopo il trapianto e durante gli altri periodi di sostanziale immunosoppressione (per es. GVHD, uso di steroidi sistemici, o ricaduta della malattia di base per cui si è effettuato il trapianto)(AIII). I pazienti pediatrici trapiantati o candidati al trapianto devono essere supervisionati durante il lavaggio delle mani per assicurare un lavaggio accurato (316)(BIII). Il lavaggio delle mani deve essere eseguito con un sapone antimicrobico e acqua (AIII); in alternativa, l'uso di uno spazzolino per le mani è una maniera accettabile per mantenere una adeguata igiene delle mani (250,251). I trapiantati che visitano o vivono in una fattoria devono seguire le raccomandazioni pubblicate per prevenire la criptosporoidosi (5,316,317,319)(BIII). TMO Firenze 74 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche Prevenzione delle infezioni respiratorie Per prevenire le infezioni respiratorie dopo la dimissione, i trapiantati devono osservare le seguenti precauzioni: • Un frequente e attento lavaggio delle mani è fondamentale (BIII), ma i trapiantati devono anche evitare di toccare le loro mucose, a meno che si siano precedentemente lavati le mani, per evitare di inocularsi con il CRV. • I trapiantati devono evitare contatti ravvicinati con persone con malattie respiratorie (BIII). Quando questi contatti sono inevitabili, le persone con malattie respiratorie dovrebbero essere incitate a lavarsi le mani frequentemente e a indossare una mascherina chirurgica o, almeno, tossire e starnutire in un fazzoletto di carta monouso. Oppure sono i trapiantati che possono indossare una mascherina (CIII). • I trapiantati devono evitare aree affollate (per esempio i centri commerciali o gli ascensori pubblici) dove sono più probabili contatti ravvicinati con persone con malattie respiratorie (BIII). • I candidati al trapianto e i trapiantati dovrebbero essere avvertiti che certi lavori e occupazioni (per esempio lavorare in ambienti sanitari, prigioni, o centri di accoglienza per vagabondi) possono aumentare il rischio di esposizione al Mycobacteria tubercolosis (BIII). Nel decidere se un paziente può continuare a lavorare in questi luoghi, i medici devono valutare le mansioni specifiche svolte dal paziente, le precauzioni prese per prevenire l'esposizione al TB sul luogo di lavoro, e la prevalenza del TB nella comunità. La decisione di continuare o terminare queste attività deve essere presa in accordo tra paziente e medici (BIII). I trapiantati devono evitare il contatto con persone con tubercolosi attiva, in particolare modo nei primi sei mesi dopo il trapianto e durante quei periodi di immunosoppressione (per esempio GVHD, uso di steroidi sistemici, o in ricaduta di malattia)(BIII) I ricercatori riportano che coloro che si sono sottoposti a trapianto allogenico devono evitare luoghi dove si costruisce o dove si scava o altri ambienti carichi di polvere per i primi sei mesi dopo il trapianto e nei periodi di immunosoppressione già nominati per evitare esposizione alle muffe (CIII). I ricercatori indicano anche che i trapiantati che vanno in ambulatorio per visite debbono essere avvisati sul percorso stradale per arrivare al centro trapianti TMO Firenze 75 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche che eviti o minimizzi l'esposizione ai luoghi dove siano in corso delle costruzioni (CIII). La coccidioidomicosi è insolito dopo trapianto allogenico; comunque i ricercatori riferiscono che i trapiantati che viaggiano o risiedono in aree ove la coccidioidomicosi è endemica (per es. il sudest dell'America, il Messico e il centro e il sud America) devono evitare o minimizzare la loro esposizione a luoghi dove si costruisce o si scava, le aree dove vi sia stato un recente terremoto, le fattorie o altri luoghi rurali (CIII). L'istoplasmosi (Histoplasma capsulatum) è una altra forma rara dopo il trapianto allogenico ma i ricercatori riportano che i trapiantati che siano in aree dove l'istoplasmosi è endemica devono evitare il contatto con pollai e altri luoghi di ricovero per uccelli per i primi sei mesi dal trapianto e durante i periodi di immunosoppressione (vedi sopra)(CIII). Fumare tabacco e esporsi al fumo di tabacco sono fattori di rischio per adulti e ragazzi di contrarre infezioni batteriche e da CRV (320-325); di conseguenza è logico che i medici invitino i trapiantati a non fumare e a evitare il contatto con il fumo di tabacco (CIII). Comunque, nessun dato è stato trovato che specificatamente valuti se il fumare o l'esposizione al fumo di tabacco è un fattore di rischio per contrarre infezioni opportuniste nei trapiantati. I ricercatori riportano che il fumare marijuana può essere associato con l'insorgere di una aspergillosi polmonare invasiva nelle persone immunocompromesse, compresi i trapiantati di midollo osseo (326-329). Perciò i trapiantati devono astenersi dal fumare marijuana per evitare l'esposizione all'Aspergillus (326,330-334)(BIII). Prevenzione delle infezioni trasmesse tramite contatto diretto e tramite trasmissione respiratoria I ricercatori hanno proposto che i trapiantati immunocompromessi e coloro che sono sotto terapia di condizionamento devono evitare il giardinaggio o il contatto diretto con il terreno, le piante e i loro aereosol per ridurre l'esposizione a potenziali patogeni ( per es. To. Gondii, Hi. Capsulatum, Cryptococcus neoformans, Nocardia species e Aspergillus specie) (CIII). I pazienti trapiantati, in particolar modo gli allogenici, possono indossare guanti TMO Firenze 76 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche mentre fanno giardinaggio o toccano piante o terreno (335)(CIII), e devono evitare di creare aereosol di piante o terreno (BIII). In più devono sempre lavarsi le mani successivamente (335) e aver cura delle abrasioni o dei tagli avvenuti durante il contatto con piante o terreni (AIII). Le persone la cui occupazione prevede il contatto con animali (per esempio veterinari, commessi di negozi di animali, contadini, o lavoratori del macello) corrono un rischio più alto per toxoplasmosi e altre malattie zoonosiche. Sebbene i dati siano insufficienti per giustificare una generale raccomandazione per i trapiantati di svolgere i suddetti lavori, questa esposizione deve essere evitata durante i primi sei mesi dopo il trapianto e durante gli altri periodi di sostanziale immunosoppressione (BIII). Sesso sicuro I trapiantati che hanno una vita sessuale attiva devono evitare le pratiche che possono portare al contatto orale con feci (5,316)(AIII). I pazienti sessualmente attivi che non hanno una relazione monogamica di lungo periodo dovrebbero sempre usare il profilattico durante i contatti sessuali per ridurre il rischio di esposizione al CMV, HSV, HIV, epatite B e C e altri patogeni sessualmente trasmessi (AII). Comunque, anche i partner monogamici da lungo tempo possono portare queste infezioni. Perciò durante i periodi di immunocompromissione, i trapiantati sessualmente attivi anche in questi tipi di relazioni devono considerare l'uso del profilattico nei rapporti sessuali per ridurre il rischio di esposizione alle infezioni trasmesse sessualmente (CIII). Contatti con animali I medici del centro trapianti devono avvertire i trapiantati e i pazienti sotto terapia di condizionamento dei potenziali rischi di infezione dati dal possesso di animali da compagnia; comunque non devono routinariamente avvisare i trapiantati di separarsi dai loro animali con qualche limitata eccezione. In generale i trapiantati e i pazienti sotto terapia di condizionamento devono minimizzare i contatti diretti con gli animali (336,337), in particolare quegli animali che sono malati (per es. che hanno diarrea)(335)(BIII). Le persone immunocompromesse che scelgono di possedere animali domestici devono TMO Firenze 77 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche essere molto più vigili sul loro stato di salute degli altri proprietari (BIII). Questa raccomandazione vuol significare che bisogna rivolgersi subito alle cure del veterinario quando si sospetta una malattia del proprio animale domestico per minimizzare la possibile trasmissione di infezioni dall'animale domestico al padrone (335)(BIII). Il nutrimento degli animali domestici solo con cibo commerciale di alta qualità riduce la possibilità di malattie da cibi alterati o contaminati, questo riduce il rischio di trasmissioni di malattie dall'animale al trapiantato. Se uova, pollame, o prodotti di carne sono dati all'animale domestico come aggiunta, queste devono essere ben cotte. Qualunque derivato del latte dato all'animale domestico deve essere pastorizzato (335)(BIII). Agli animali deve essere impedito di bere l'acqua del water e di avere accesso alle immondizie; gli animali non devono cercare cibo tra i rifiuti, cacciare o mangiare le feci di altri animali (335)(BIII). Se i trapiantati hanno contatti con animali domestici o altri animali, si devono lavare le mani dopo averli toccati (in particolar modo prima di mangiare) e dopo averne pulito le gabbie; i trapiantati devono evitare i contatti con le feci degli animali per ridurre il rischio di toxoplasmosi, criptosporidiosis, salmonellosi e campylobacteriosi (335)(BIII). Gli adulti devono supervisionare i bambini trapiantati nel lavaggio delle mani (BIII). I trapiantati immunocompromessi e i candidati al trapianto non devono pulire le lettiere o le gabbie o gettare i rifiuti degli animali (DIII). Se questo non è evitabile, si dovrebbero indossare guanti usa e getta durante queste attività e lavarsi bene le mani subito dopo (BIII). I pazienti trapiantati e i candidati al trapianto devono evitare di adottare animali domestici malati o troppo giovani ( per esempio <6 mesi per i gatti)(335) e qualunque animale randagio (5,316)(BIII). Qualunque animale domestico che abbia un episodio di diarrea deve essere controllato da un veterinario per Criptosporidium (5,316), Giardia species (335), Salmonella e Campylobacter (5,335,337)(BIII). I trapiantati e i candidati al trapianto non devono avere contatti con i rettili (per esempio serpenti, lucertole, tartarughe, o iguana)(DII) per ridurre il rischio di contrarre la salmonellosi (335,338-341). Inoltre devono essere informati che la salmonellosi si può contrarre anche solo dal contatto diretto con fomite (342). Perciò i trapiantati e i candidati devono evitare contatto con un rettile, il suo TMO Firenze 78 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche cibo, o qualunque cosa lui abbia toccato, se questo avviene occorre lavarsi bene le mani subito dopo (AIII). Si devono inoltre evitare contatti con anatroccoli e pulcini per il rischio di contrarre l'infezione da Salmonella o da Campylobacter (338,343)(BIII). Si devono evitare contatti con animali esotici come i primati (BIII). Il rivestimento interno delle gabbie per uccelli dovrebbe essere pulito regolarmente (per esempio giornalmente)(337). Chiunque, ma in particolar modo chi si deve sottoporre al trapianto e i trapiantati devono indossare guanti a perdere quando maneggiano oggetti contaminati con escrementi di uccello (337)(BIII) perchè queste possono essere una sorgente di Cryptococco neoformans, Mycobacterium avium o Hi capsulatum.. Non è comunque raccomandato uno screening routinario per queste malattie per gli uccelli (335)(DIII). Per minimizzare la potenziale esposizione al Mycobacterium marinum, i trapiantati immunocompromessi e i candidati al trapianto non devono pulire gli acquari (DIII). Se questo non può essere evitato bisogna indossare guanti usa e getta durante lo svolgimento di queste attività e lavarsi bene le mani subito dopo (335,337)(BIII). Prevenzione della Toxoplasmosi La maggior parte dei casi di toxoplasmosi negli Stati Uniti avviene attraverso l'assunzione di carne poco cotta (335,337). Comunque tutti i candidati al trapianto e i trapiantati, in particolar modo quelli che sono sieronegativi per il Toxoplasma Gondii, devono essere informati sul rischio di contrarre la toxoplasmosi dalle feci di gatto (BIII), ma non bisogna dire di dar via i loro gatti (DII). Per coloro che vivono con dei gatti, la loro lettiera non deve essere posta nella cucina, nella sala da pranzo o in altre aree dove sia preparato o mangiato il cibo (335). Inoltre queste lettiere devono essere pulite giornalmente da altre persone che non siano i trapiantati durante i primi sei mesi dopo il trapianto e durante i periodi di sostanziale immunosoppressione (per es. GVHD, uso di steroidi o ricaduta di malattia) per ridurre il rischio di contrarre la toxoplasmosi (BIII). La pulizia giornaliera delle lettiere minimizza il rischio di trasmissione fecale di ovocisti di Toxoplasma Gondii perchè queste richiedono ≥2 giorni di incubazione per diventare infettive. Se i trapiantati svolgono questi compiti durante i primi sei mesi dopo il trapianto e durante i seguenti periodi di TMO Firenze 79 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche sostanziale immunocompromissione (GVHD, uso di steroidi sistemici, ricadute) essi dovrebbero indossare guanti a perdere (335). Questi dovrebbero essere gettati dopo un singolo uso (BIII). Le lettiere sporche e secche dovrebbero essere eliminate con attenzione per prevenire l'aereosolizzazione delle ovocisti di Toxoplasma Gondii (BIII). Le feci del gatto (ma non la lettiera) possono essere scaricate nella toilette (BIII). Inoltre le persone che puliscono le lettiere dei gatti, e in particolar modo i trapiantati, devono lavarsi accuratamente le mani con sapone e acqua subito dopo per ridurre il rischio di contrarre la toxoplasmosi (BIII). I trapiantati e i candidati al trapianto che abbiano dei gatti li devono tenere dentro le loro case (BIII) e non devono adottare o toccare gatti randagi (DIII). I gatti devono essere nutriti solo con cibo in scatola o essiccato o con cibo fatto in casa ma ben cotto, non con carne cruda o poco cotta, per eliminare la possibilità di causare una malattia che potrebbe essere trasmessa dal gatto al trapiantato (BIII). I gatti domestici dei trapiantati non hanno bisogno di essere testati per la toxoplasmosi (EII). Se esistono dei luoghi di gioco per bambini con della sabbia questi dovrebbero essere coperti quando non usati per evitare che i gatti la sporchino (BIII). I trapiantati e i pazienti sotto terapia di condizionamento devono evitare di bere latte di capra fresco per diminuire il rischio di contrarre la toxoplasmosi (BIII). Sicurezza dell'acqua e delle altre bevande Sebbene si abbiano dati limitati riguardo il rischio di infezione da Cryptosporidium nei trapiantati, questi devono essere prudenti onde evitare possibili esposizioni a questo agente(BIII), perchè è stato dimostrato causare severe diarree croniche, malnutrizione e morte in altri soggetti immunocompromessi,(5,318,319). I trapiantati devono evitare di camminare, attraversare, nuotare o giocare in acque chiuse, come stagni o laghi, perchè è possibile che queste siano contaminate con Criptosporidium, Escherica-coli O157:H7(5,344,346), liquami o scorie animali o umane (BIII). I trapiantati devono anche evitare di inghiottire questa acqua, (ad esempio nuotando), come pure qualsiasi acqua proveniente da fiumi o laghi (5,316)(AIII). TMO Firenze 80 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche I trapiantati non devono usare acqua di pozzi privati o pubblici in comunità con popolazione di numero limitato (DIII) perchè i test microbici per evidenziarne la contaminazione sono eseguiti troppo poco di frequente (es. in certe località meno di una volta al mese) per rivelare sporadiche contaminazioni batteriche. Comunque bere acqua dalle fontane servite da acquedotti municipali di aree altamente popolate è considerato come sicuro da contaminazione batteriche perchè l'acqua è controllata due volte al giorno o più. I trapiantati che consumano l'acqua del rubinetto devono routinariamente seguire le notizie fornite dai mass-media (radio, televisione o giornali) della loro zona per venire a conoscenza immediatamente degli avvisi che sono emessi dalle autorità locali per le persone immunocompromesse sulla necessità di bollire l'acqua causa la contaminazione dell'acquedotto (BII). Questi avvisi quando emessi, obbligano a bollire per uno o più minuti l'acqua del rubinetto prima di essere usata. L'acqua del rubinetto non è mai completamente libera da Criptosporidium. Per eliminare questo rischio, i trapiantati possono bollire l'acqua del rubinetto per uno o più minuti prima di consumarla, (per es. per bere o lavarsi i denti)(5)(CIII). In alternativa possono usare certi tipi di filtri per l'acqua (316) o dei distillatori casalinghi (317) per ridurre il rischio di infezione da Criptosporidium (5) e di altri germi patogeni trasmessi tramite l'acqua (CIII). Se viene usato un filtro per l'acqua casalingo esso dovrebbe essere capace di rimuovere particelle ≥1µm di diametro o funzionare per osmosi inversa. Comunque la maggior parte di questi filtri non sono capaci di rimuovere i microbi più piccoli (es.batteri o virus) e comunque andrebbero usati solo per le acque preventivamente trattate. Inoltre la maggior parte di questi presidi non sono appropriati per l'uso con acque non clorate di fontane private, per controllare la contaminazione da virus o batteri patogeni. La bottiglia di acqua può essere consumata se è stata processata per rimuovere il Criptosporidium attraverso uno dei seguenti tre processi: osmosi inversa, distillazione o filtraggio assoluto di particelle fino a 1µm. Per essere sicuri che una bottiglia sia stata sottoposta ad uno di questi processi, i trapiantati devono direttamente contattare i produttori. I pazienti possono prendere altre precauzioni per ridurre ulteriormente il rischio di criptosporidosi. TMO Firenze 81 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche Queste precauzioni includono il divieto di bere alle fontane e l'uso di cubetti di ghiaccio fatti con l'acqua del rubinetto nei ristoranti, bar e teatri, (5), delle bevande alla frutta fatte con concentrato congelato unito ad acqua del rubinetto, the ghiacciato o caffè fatto con l'acqua del rubinetto(317). Le bevande che sono libere da Criptosporidium per i trapiantati includono le marche nazionali (distribuite su tutto il territorio nazionale ) o bevande gassate imbottigliate e birre (5); le confezioni commerciali di bevande non gassate che contengono succo di frutta; succhi di frutta che non richiedono la conservazione in frigo fino alla loro apertura (per esempio quelli che sono immagazzinati non refrigerati negli scaffali dei negozi)(5); scatole o bottiglie di soda, selzer o bevande alla frutta, the o caffè bollito (≥175F)(317); i succhi classificati come pastorizzati, e i concentrati di succo di frutta congelati ricostituiti con acqua pura (5). I trapiantati non devono bere latte, succhi di frutta o di vegetali non pastorizzati (es. sidro di mele o succo di arancia) per evitare infezioni da Brucella, Escherica-coli o157-H7, Salmonella, Criptosporidium e altri (319, 347-351) (DII). LA SICUREZZA ALIMENTARE I candidati al trapianto, i loro collaboratori domestici e i loro familiari che preparano loro il cibo dopo il trapianto devono prestare attenzione alle normali abitudini per la sicurezza alimentare che sono appropriate per tutte le persone, (352)(AIII), e coloro che preparano i pasti dovrebbero essere educate alle norme igieniche suppletive per i trapiantati. Questa educazione dovrebbe essere fatta prima che il regime di condizionamento, (chemioterapia o radioterapia) fosse cominciato (BIII). L'aderenza a queste linee guida ridurrà il rischio per i trapiantati di malattie causate dal cibo. Norme di sicurezza alimentare per tutte le persone Pollame crudo, carne, pesce, frutti di mare dovrebbero essere maneggiati su superfici separate, (es. taglieri o banconi) rispetto a tutti gli altri tipi di alimenti. L'alimento in preparazione dovrebbe sempre essere tagliato su superfici separate, (una per il pollame e le altre carni, una per i vegetali e il rimanente TMO Firenze 82 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche cibo)(AIII) o i piani dovrebbero essere lavati con acqua calda e sapone tra il taglio di alimenti diversi (AIII). Per prevenire la malattia da cibo causata da Campylobacter jejuni e da Salmonella enteritidis, che possono causare infezioni acute e invasive nelle persone immunocompromesse (353, 354), le carni crude non dovrebbero venire a contatto con gli altri alimenti (BIII). Dopo la preparazione del pollame crudo, della carne, del pesce e dei frutti di mare e prima di preparare altri alimenti, coloro che maneggiano i cibi dovrebbero lavarsi accuratamente le mani in acqua calda e sapone. Ogni superficie da taglio, banco, coltello od altro utensile usato dovrebbe essere lavato accuratamente in acqua calda e sapone (AIII). Chi prepara gli alimenti dovrebbe avere scaffali, banconi, surgelatori, congelatori, utensili, spugne, asciugamani ed altri utensili da cucina puliti (AIII). Tutti i prodotti freschi dovrebbero essere lavati accuratamente sotto acqua corrente prima di essere serviti (355)(AIII). Chi prepara alimenti dovrebbe seguire le raccomandazioni pubblicate dal dipartimento dell'agricoltura U.S.A. sullo scongelamento sicuro dei cibi (356)(BIII). Coloro che cucinano per i trapiantati dovrebbero seguire le linee guida stabilite per monitorare la temperatura interna delle carni cucinate (357)(AII). L'unico metodo per determinare quando le carni sono state adeguatamente cucinate è misurare la loro temperatura interna con un termometro, perchè il colore delle carni dopo la cottura non riflette la loro temperatura interna. Diversi tipi di carne possono essere cotte a varie temperature interne, tutte circa a 150 F (AII). In maniera specifica, il dipartimento dell'agricoltura U.S.A. raccomanda che il pollame sia cotto ad una temperatura interna di 180 F; le altre carni o cibi contenenti uova e i souffles devono essere cotti ad una temperatura interna di ≈ 160 F. cibi freddi devono essere conservati al di sotto di 40 F; cibi caldi devono essere tenuti sopra a 140 F (BIII). Coloro che preparano i cibi dovrebbero • lavarsi le mani prima e dopo aver maneggiato il tutto (AIII); • usare utensili e piani di lavoro dei cibi puliti (AIII); • dividere il tutto in piccole unità e conservare in contenitori leggeri per un raffreddamento veloce (AII); TMO Firenze 83 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche • cuocere il cibo refrigerato in due ore (AII); • riscaldare gli alimenti o finire di cuocere gli alimenti semicotti a ≥ 165 F prima di servirli (AII); • • portare a bollitura le minestre, le salse e i sughi prima di servirli (AIII); seguire le linee guida pubblicate per lo stoccaggio dei cibi freddi (352) (AII). Pratiche aggiuntive per la sicurezza alimentare dei trapiantati Le diete dei trapiantati dovrebbero essere ristrette per ridurre il rischio di esposizione ad infezioni alimentari da batteri, lieviti, muffe, virus e parassiti (BIII). Attualmente per i trapiantati è raccomandata una dieta a bassa carica microbica (358, 359) (BIII). Questa dieta dovrebbe essere continuata per tre mesi dopo trapianto autologo di cellule staminali. Coloro che si sono sottoposti a trapianto allogenico dovrebbero seguire la dieta restrittiva fino al termine della somministrazione di immunosoppressori (ciclosporina, steroidi e tracrolimus). Comunque sono i medici trapiantologi che dovrebbero avere, alla fine, la responsabilità di dire quando la dieta può essere interrotta in tutta sicurezza. Solo uno studio ha riportato che il cambiamento di dieta (per esempio consumare yogurt) ha ridotto il rischio per infezioni micotiche (Es. la candida vaginalis)(360)(Tavola 3). I trapiantati non dovrebbero mangiare carne, compreso manzo, pollame, suino, agnello, selvaggina o altro di selvatico, o combinazioni di piatti contenenti carni crude o poco cotte o interiora di questi animali crudi o poco cotti (es. salsicce) (AII). Inoltre i trapiantati non dovrebbero consumare uova crude o poco cotte o alimenti che possono contenerle, (es. alcuni preparati di salsa olandese, e altre insalate con maionese casalinga o bevande casalinghe con uova) per il rischio di infezione da Salmonella enteridis (354) (AII). Inoltre i trapiantati non dovrebbero consumare frutti di mare crudi o semicotti (ostriche o molluschi) per prevenire l'esposizione alla specie Vibrio, alle gastroenteriti virali e al Cryptosporidium parvum (361-364) (AII). I trapiantati e i candidati al trapianto dovrebbero solo consumare carne ben cotta quando non hanno il diretto controllo della preparazione dei cibi, (per es. quando mangiano al ristorante)(AI). Non ci sono dati rilevanti in U.S.A. sul fatto TMO Firenze 84 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche che mangiare ai fast-food è più rischioso che mangiare nei ristoranti convenzionali. Generalmente, i candidati al trapianto che sono in terapia di condizionamento e i trapiantati in aplasia (G.B.<1000/ml3 ), o con GVHD o immunodepressi dovrebbero evitare di esporsi a medicamenti naturali che potrebbero contenere muffe (365)(DIII). I trapiantati che desiderano usare tali medicamenti devono essere avvisati di usarli solo se prescritti da un medico omeopatico che si consulti con i medici di malattie infettive o con i medici che si occupano di trapianti di cellule staminali (CIII). SICUREZZA DEI VIAGGI I viaggi nei paesi in via di sviluppo possono porre rischi sostanziali di esposizione a patogeni opportunisti nei trapiantati, in particolar modo negli allogenici cronicamente immunosoppressi. I trapiantati non devono progettare viaggi nei paesi in via di sviluppo senza consultare il proprio medico (AIII), e il viaggio non deve essere progettato fino al termine del periodo di immunosoppressione, generalmente nei trapianti allogenici per 6-12 mesi dopo il trapianto, in particolar modo se è sopravvenuta la GVHD. Per gli autologhi, se il medico è d'accordo, dopo 3-6 mesi dal trapianto. I trapiantati devono essere informati sulle strategie da mettere in atto per minimizzare il rischio di contrarre infezioni dai cibi o dall'acqua nei loro viaggi. Devono avere aggiornamenti e informazioni sanitarie dettagliate specifiche per i viaggiatori internazionali dalle organizzazioni sanitarie (366,367)(AIII). Nei loro viaggi nei paesi in via di sviluppo, i trapiantati devono evitare di consumare le seguenti cose (BIII): • frutta e verdura cruda, • acqua del rubinetto o ogni altra acqua non trattata o contaminata, • ghiaccio ottenuto con acqua del rubinetto o qualunque altra acqua potenzialmente contaminata, • latte non pastorizzato o ogni altro prodotto caseario non pastorizzato, • succhi di frutta fatti con la frutta fresca, • cibo e bevande acquistate da venditori di strada, e • uova crude o poco cotte. TMO Firenze 85 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche Cibi caldi cotti a vapore, frutti sbucciati personalmente, bevande trattate e in bottiglia e lattina e caffè o the caldo sono probabilmente sicure (367,368). I viaggiatori devono progettare il trattamento personale dell'acqua da bere se viaggiano in paesi in via di sviluppo. Se non è possibile avere acqua imbottigliata, bollirla è il miglior metodo per renderla sicura. Comunque se non è possibile bollire l'acqua, il viaggiatore deve portarsi una scorta di disinfettante per l'acqua (esistono in commercio tavolette di disinfettante allo iodio o filtri potabili per l'acqua)(366,368). Una profilassi antimicrobica per la diarrea nei viaggiatori non è raccomandata routinariamente nei trapiantati che viaggino in paesi in via di sviluppo (DIII) perchè la diarrea del viaggiatore non è più frequente o più severa nei viaggiatori immunocompromessi. Comunque i medici trapiantologi che desiderano prescrivere una profilassi nei trapiantati che si preparino a intraprendere un viaggio possono prescrivere un fluorochinolone (per es. ciprofloxacina idrocloridrato) o trimethoprim-sulfamethasaxole (CIII), sebbene che nelle aree tropicali la resistenza al trimethoprim-sulfamethasaxole sia adesso comune e quella al fluorochinolone sia in incremento (vedi appendice). I ricercatori raccomandano l'uso di bismuto subsalicilato per prevenire la diarrea del viaggiatore negli adulti (366) ma comunque non vi sono dati sulla sua sicurezza e efficacia nei trapiantati, e i salicilati non sono raccomandati nelle persone di età <18 anni perchè associati con la sindrome di Reye (369). Lo stato immunitario dei trapiantati deve essere valutato e le loro vaccinazioni aggiornate per quanto vi sia bisogno prima di intraprendere un viaggio (366). La chemioprofilassi con rimantadine o amantadine può essere usata nei trapiantati che viaggino fuori degli Stati Uniti e chiunque possa essere esposto all'influenza A (CIII). VACCINAZIONE DEI TRAPIANTATI I titolo anticorpale delle malattie vaccino-prevenibili (per es. tetano, polio, morbillo, parotite, rosolia e organismi capsulati) diminuisce nei 4 anni dopo trapianto allogenico o autologo (66,370-373) se il trapiantato non è rivaccinato. La rilevanza clinica della diminuzione degli anticorpi delle malattie vaccinoprevenibili nei trapiantati non è immediatamente evidente perchè un limitato TMO Firenze 86 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche numero di casi di malattie vaccino-prevenibili sono riportate nei trapiantati americani. Le malattie vaccino-prevenibili pongono dei rischi nella popolazione degli Stati Uniti. Per di più esistono evidenze che certe malattie vaccinoprevenibili (per es. gli organismi capsulati) possono porre rischi aumentati per i trapiantati (66); perciò questi devono essere routinariamente rivaccinati dopo il trapianto così che possano avere le stesse difese contro le malattie vaccinoprevenibili come gli altri (tavola 4). Il personale dei centri trapianto deve sviluppare schede di vaccinazione per i trapiantati (374). Uno studio ci dice che il personale dei centri trapianto usa da 3 ad 11 differenti schede di vaccinazione (374); di conseguenza gli autori degli studi richiedono delle linee guida nazionali per le dosi e i tempi delle vaccinazioni dopo il trapianto per eliminare la confusione nel personale riguardo la vaccinazione dei propri pazienti. Per rispondere a questo problema, una scheda di vaccinazione provvisoria per i trapiantati è stata disegnata in collaborazione con varie organizzazioni, inclusa la CDC's Advisory Committee on Immunization Practices. L'intenzione della scheda di vaccinazione presente in queste linee guida è di fornire una guida ai centri trapianto (tavola 4). Sebbene siano stati trovati dati limitati riguardo la sicurezza e la immunogenicità (per es. lo studio sierologico del titolo anticorpale dopo vaccinazione) nei trapiantati, nessun dato è stato trovato riguardo l'efficacia dei vaccini nei trapiantati (per es. quanto la vaccinazione nei trapiantati abbia diminuito la percentuale di malattie rispetto ai pazienti trapiantati non vaccinati). Poichè certi trapiantati hanno un più veloce recupero del sistema immunitario dopo il trapianto rispetto ad altri, i ricercatori hanno proposto che siano create diverse schede di vaccinazione per i diversi tipi di trapianto. Comunque, fino ad oggi, i dati sono troppo limitati per poter fare in questa maniera. Perciò la stessa scheda di vaccinazione è raccomandata per tutti i trapiantati (allogenici, autologhi, da midollo, da cellule periferiche o da cordone) fino a che non siano pubblicati ulteriori dati. Nelle schede presenti in appendice, i vaccini sono stati raccomandati nei trapiantati solo se esiste l'evidenza della loro sicurezza e immunogenicità per quei trapiantati. La vaccinazione dei familiari, dei contatti domestici e degli operatori dei centri trapianto sono anche raccomandati per minimizzare l'esposizione alle malattie vaccino-preventivabili nei trapiantati (tavola 5-8). TMO Firenze 87 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche SICUREZZA DELLE CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE Con il trapianto allogenico, la vita dei trapiantati può dipendere da una tempestiva selezione di un donatore HLA compatibile. Solo un limitato numero di donatori HLA compatibili può essere identificato; perciò i medici trapiantologi spesso devono accettare un alto rischio di trasmissione di un agente infettivo tramite il trapianto che può essere causato da trasfusioni routinarie di sangue. Questa sezione fornisce strategie ai medici trapiantologi per minimizzare la trasmissione di malattie infettive, quando possibile, dai donatori ai riceventi. La selezione un donatore che è a rischio per, o che ha una malattia infettiva trasmissibile con il trapianto, dovrebbe essere determinato caso per caso (AIII) e la responsabilità finale è dei medici del centro trapianti (AIII). Se l'unico donatore è a rischio per, o sa di essere infetto per un patogeno trasmissibile per via ematica e il paziente è probabile che muoia rapidamente per la propria malattia se non si esegue un trapianto, i medici devono pesare attentamente i rischi e i benefici dell'uso delle cellule potenzialmente infette del donatore. A nessuno deve essere negato un potenziale trapianto salvavita unicamente sulla base del rischio di una malattia infettiva. Comunque i medici del centro trapianto devono evitare di trapiantare ogni cellula staminale emopoietica del donatore infetta o infettiva a meno che nessun altra cellula staminale può essere ottenuta e il rischio per la non esecuzione del trapianto è considerato più alto del rischio di morbosità o di morte per l'infezione che potrebbe potenzialmente essere trasmessa (DII). Se tale prodotto è selezionato per l'uso deve essere fatto delle valutazioni caso per caso (375) e le seguenti cose devono essere annotate nella cartella del trapiantato: • conoscenza e autorizzazione del trapiantato riguardo la possibilità di trasmissione di un agente infettivo durante il trapianto, • consenso informato ottenuto in anticipo del trapiantato o del tutore legale del trapiantato sulla consapevolezza della possibile trasmissione di un agente infettivo durante il trapianto (AIII). Successivamente i medici trapiantologi devono includere gli agenti infettivi nelle diagnosi differenziali di ogni indisposizione che il trapiantato abbia così che l'infezione, se trasmessa, può essere prontamente diagnosticata e trattata preventivamente, se possibile. I prodotti infetti (eccetto quelli nei quali la TMO Firenze 88 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche sieropositività per CMV è la sola evidenza di infettività) devono essere contrassegnati come fossero un rischio biologico o come non sottoposto a test di valutazione del rischio biologico, come indicato. I tessuti destinati al trapianto autologo devono essere etichettati "solo per uso autologo- usare solo per(nome del paziente)". Prevenzione della trasmissione delle infezioni dai donatori di midollo osseo ai riceventi Tutti gli eventuali donatori di midollo osseo devono essere valutati tramite una anamnesi fisica ed un esame clinico per determinare il loro stato generale di salute e se pongono il ricevente a rischio di trasmissione di malattie infettive (376). Per scoprire infezioni trasmissibili, tutto il personale del centro di raccolta del donatore deve attenersi alle aggiornate linee guida pubblicate e allo screening standard per i donatori (per es. la storia medica), un esame fisico, e test sierologici (377-383)(AIII). Lo screening iniziale per i donatori e l'esame fisico deve essere eseguito =8 settimane prima della donazione pianificata (BIII). I tests sierologici del donatore devono essere fatti =30 giorni prima della donazione per scoprire potenziali infezioni trasmissibili (BII); inoltre, i ricercatori raccomandano che i donatori siano ritestati =7 giorni prima della raccolta. Se il test è eseguito >7 giorni prima della donazione, lo screening deve essere ripetuto per assicurarsi che nessun nuovo rischio è sopraggiunto durante l'intervallo tra lo screening iniziale e il momento della donazione (BIII). Questa pratica è fondamentale perchè se sono sopraggiunti nuovi rischi comportamentali la potenziale donazione può essere rimandata. Lo screening e i test devono essere fatti per tutti i donatori allogenici o singenici (AIII). Lo screening e i test dei donatori autologhi è raccomandata per assicurare la sicurezza del personale di laboratorio e prevenire le contaminazioni incrociate (BIII). Se i donatori autologhi non sono testati, le loro unità autologhe dovrebbero essere catalogate e manipolate come potenzialmente infette (BIII). Per i donatori esaminati negli Stati Uniti, test FDA-autorizzati o -approvati dovrebbero essere usati in accordo con le raccomandazioni del produttore (AIII), e i campioni del donatore dovrebbero essere testati in laboratori certificati dal Clinical Laboratory Improvement Amendments del 1988 (AIII). TMO Firenze 89 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche Tutti i donatori HSCT dovrebbero godere di un buono stato di salute generale (376) (BIII). Malattie acute o croniche nel possibile donatore, dovrebbero essere indagate per determinarne l'eziologia. Generalmente, persone malate non dovrebbero diventare donatori HSCT (DIII). Una sindrome parainfluenzale nel possibile donatore, al momento della valutazione o tra il periodo di valutazione e la donazione, dovrebbe suggerire una valutazione e un test sierologico per le infezioni che potrebbero essere un rischio per il ricevente (per es. EBV, CMV, To. Gondii) (BIII). Persone con un test positivo per IgM contro l’antigene del capside virale dell’EBV ma con IgG negative non dovrebbero essere utilizzate come donatori per HSCT allogenici a cellule T deplete, particolarmente per i trapianti non correlati o incompatibili, fino a che il loro test per l’antigene del capside virale dell’EBV per IGG diventa positivo (DIII). Persone con toxoplasmosi acuta non dovrebbero donare fino a che non si è risolta la fase acuta di malattia (DII); comunque, i medici dovrebbero essere consapevoli che le persone che sono sieropositive ma asintomatiche per la toxoplasmosi, potrebbero trasmettere questa infezione attraverso l'HSCT (218). Probabili donatori con sintomi di TB attiva dovrebbero essere sottoposti a valutazione per quella malattia (383)(BIII). Probabili donatori con TB attiva non dovrebbero donare (EIII) fino a che la TB non sia ben controllata (per es. diagnosi da parte del medico curante del donatore che certifica che il donatore stesso non è più contagioso)dopo appropriata terapia medica. Comunque non esiste alcun rischio conosciuto derivante dal trapianto di midollo di un donatore non consanguineo tubercolosi-positivo che non ha tracce di malattia attiva. Non risulta necessario lo screening dei potenziali donatori con il test della Mantoux (DIII). Potenziali donatori HSCT che risiedono o che hanno viaggiato in aree endemiche per la rickettsia o altri patogeni trasmissibili per puntura e coloro che si sospetta che abbiano un'infezione acuta da puntura, dovrebbero temporaneamente rimandare la donazione fino a che sia esclusa l'infezione con questi agenti patogeni (DIII). Agenti patogeni rilevanti includono Rickettsia rickettsii, Babesia microti e altre specie di Babesia, Coxiella burnetii, che rappresentano gli agenti eziologici rispettivamente della febbre esantematica delle Montagne Rocciose, Babesiosi, febbre Q, e la febbre virale del Colorado; è stato visto che questi agenti patogeni vengono trasmessi attraverso le TMO Firenze 90 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche trasfusioni di sangue (384-388). I ricercatori raccomandano una posticipazione della donazione per una passata storia di febbre Q o babesiosi, poichè queste infezioni possono diventare croniche, e il parassita della babesiosi può persistere nonostante un'appropriata terapia (389) (CIII). In più i ricercatori si raccomandano di rimandare la donazione HSCT di persone con ehrlichiosi acuta umana (come la erlichiosi umana attiva granulocitica [390] monolitica e con infezione da qualsiasi ceppo di Ehrlichia Ewingii)(CIII). La storia medica del potenziale donatore HSCT dovrebbe includere la seguente: • Storia delle vaccinazioni (377) eseguite nelle 4 settimane precedenti alla donazione (AII). Se il potenziale donatore non è sicuro delle vaccinazioni fatte, andrebbe eseguita una ricerca sanitaria. La donazione HSCT dovrebbe essere rimandata di 4 settimane dal momento in cui al donatore viene inoculato un vaccino vivo-attenuato (per es. vaccini per la rubeola, morbillo, parotite epidemica, rosolia, polio orale, varicella febbre gialla e tifoide orale) (EIII). Questo lasso di tempo eviterà la possibilità di infondere agenti infettanti vivi in riceventi l'HSCT. Non c'è bisogno di rimandare la donazione HSCT di quelle persone che hanno ricevuto recentemente vaccini tossoidi o uccisi (per es inattivati), ricombinanti virali, batterici o per la rickettsia se il donatore è asintomatico e apiretico (389) (BIII). Alcuni vaccini includono tossoidi del tetano,tossoidi della difterite, epatite A e B, colera, influenza (per es. l'iniezione intramuscolare con vaccino ucciso), meningococco, paratifo, pertosse, peste, polio (per es. il vaccino inattivato della polio), rabbia, tifoide ( per es. il vaccino intramuscolare inattivato) o vaccino del tifo (389). • Storia dei viaggi (BIII) per determinare se il donatore ha mai risieduto o viaggiato in paesi con malattie endemiche che potrebbero essere trasmesse tramite HSCT (come la malaria). Persone che risiedono stabilmente in paesi non endemici, che hanno viaggiato in aree che le CDC considerano come endemiche per la malaria, possono essere accettate come donatori HSCT se è trascorso almeno 1 anno da quando il donatore è partito per l'area endemica, e se il donatore non ha sintomi di malaria, a meno che, o, se lui o lei abbiano ricevuto la chemioprofilassi della malaria. Poichè sono riportati casi di malaria trasmessa dall'HSCT (391,392), persone che hanno avuto la malaria e ricevuto l'appropriato trattamento dovrebbero rimandare la TMO Firenze 91 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche donazione HSCT per almeno 3 anni dopo essere diventate asintomatiche. Immigrati, rifugiati, cittadini o residenti da 5 o più anni, di paesi endemici possono essere accettati come donatori HSCT se sono passati almeno 3 anni da quando hanno lasciato l'area malarica e non hanno manifestato sintomi di malaria. • Storia di malattia di Chagas e leismaniosi. Persone con malattia di Chagas attiva o leismaniosi non dovrebbero essere utilizzate come donatori HSCT (DIII) perchè queste malattie possono essere trasmesse dalle trasfusioni (227,229,231,393-395). I ricercatori raccomandano la posticipazione della donazione HSCT qualora esista una storia passata o altro di queste malattie, perchè il parassita può persistere nonostante la terapia (227- 229,231,389,393-395) (CIII). • Storia di un qualsiasi posticipo di donazione di plasma o sangue. La ragione di tale posticipo (376) può essere legata ad una malattia infettiva denunciata, o di tipo comportamentale, o basata su altri fattori di rischio, in ogni caso dovrebbero essere fatte delle indagini su tali malattie (BIII). • Storia di epatite virale dopo l'undicesimo anno di età dovrebbe escludere dalla donazione HSCT (BIII). • Storia di trasfusione di emoderivati, trapianto di organi, trapianto di tessuti, entro gli ultimi 12 mesi (BIII). Tali persone dovrebbero essere escluse dalla donazione HSCT (DIII). Coloro che sono stati sottoposti a xenotrapianto e coloro che sono potenzialmente infette dovrebbero essere definitivamente esclusi dalla donazione di qualsiasi emoderivato, incluse le cellule staminali ematopoietiche, sangue intero, o altre componenti del sangue inclusi plasma, leucociti e tessuti (396) (AIII). Persone potenzialmente infette dovrebbero posticipare la donazione, e questo include persone che sono state coinvolte ripetutamente in attività che possono essere il risultato di un intimo scambio di fluidi corporei con una persona che ha ricevuto prodotti da xenotrapianto. Tali persone potenzialmente infette possono includere partner sessuali, membri della famiglia coloro che condividono rasoi o spazzolini da denti, e personale di laboratorio che ha presentato ripetute esposizioni per via percutanea, mucose o altre esposizioni dirette. TMO Firenze 92 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche • Storia di fattori di rischio per la classica malattia di Creutzfeldt-Jakob (CJD), includendo consanguinei con morbo di Creutzfeldt-Jackob, riceventi ormoni della crescita derivati dalla ghiandola pituitaria umana o riceventi di un trapianto di cornea o di dura madre (383, 397-399) (BIII). I potenziali donatori di HSCT dovrebbero essere sottoposti a controllo per i fattori di rischio della nuova variante della malattia di Creutzfeult-Jackob (nvCJD), inclusa una storia di viaggi di gruppo o residenza nel Regno Unito per più di sei mesi tra il 1980 e il 1996 oppure coloro che hanno ricevuto insulina bovina dal 1980, a meno che il prodotto non sia stato prodotto dal 1980 da bovini originari del Regno Unito (398) (BIII). Il periodo di incubazione per la CJD classica, iatrogena può essere superiore ai 30 anni (398), e la trasmissione della CJD classica attraverso gli emoderivati è altamente improbabile (398). Sebbene non siano mai stati riportati casi di CJD classica o nvCJD tra i pazienti sottoposti a HSCT, dovrebbero essere escluse dalla donazione MUD le persone con una storia di fattori di rischio per la CJD classica o nvCJD (DIII), questo se esiste la possibilità di scelta tra due differenti donatori egualmente adatti. E' sconosciuto il rischio di trasmissione della CJD classica o nvCJD da un donatore ad un ricevente HSCT, ma i ricercatori ritengono che persone che presentano fattori di rischio per la nvCJD o la CJD classica potrebbero essere ad alto rischio di trasmissione verso il ricevente HSCT. • Anamnesi medica che indichi che il donatore ha evidenze cliniche o è ad alto rischio di acquisire un'infezione a trasmissione ematica ( per es. HIV-1 o -2, virus umano T-linfotrofico [HTLV] -I o -II, epatite C o, epatite B) (381,383) includendo - uomini che hanno avuto rapporti sessuali con un altro uomo durante i precedenti 5 anni (381,383) (BIII); - persone che riferiscono di aver subito punture intravenose, intramuscolari o sottocutanee di farmaci da parte di personale non medico durante i precedenti 5 anni (381) (BIII); - persone con emofilia o familiarità di disordini della coagulazione che abbiano ricevuto fattori della coagulazione concentrati di derivazione umana (381)(BIII); TMO Firenze 93 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche - persone che abbiano avuto rapporti sessuali durante i precedenti 12 mesi con una persona che rientri in una qualsiasi delle situazioni sopra descritte (381) o con una persona con sospetta o conclamata HIV (381) o infezione da epatite B (BIII); - persone che sono state esposte durante i precedenti 12 mesi a HIV conclamato o sospetto, o a sangue infetto da epatite B o C a causa di inoculazione percutanea o attraverso contatti con una ferita aperta, cute non integra, o membrane mucose (381)(BIII); - carcerati (379-381) e persone che sono state carcerate per più di 72 ore consecutive durante i precedenti 12 mesi (BIII); - persone che hanno avuto, o, sono state trattate per la sifilide o gonorrea durante i precedenti 12 mesi (376,379,380); - persone che entro 12 mesi hanno fatto tatuaggi, agopuntura, piercing corporei compresi quelli all'orecchio (380,400,401) mediante l'utilizzo di strumenti o metodiche non sterili. Persone che riferiscono anamnesi di questo tipo dovrebbero essere escluse dalla donazione (DIII). I seguenti test sierologici dovrebbero essere fatti ad ogni possibile donatore: • Antigeni HIV-1; anti-HIV-1 e -2, anti HTLV-I e -II, antigene di superficie dell'epatite B, antigene core antiepatite B, antiepatite C, anti-CMV, e test sierologico per la sifilide (376,379,380,383) (AIII). Potenziali donatori che hanno fatto ripetuti screening test per gli antigeni dell'HIV-1, anti-HIV-1 o 2, anti-HTLV-1 o II, anti epatite C, antigene di superficie dell'epatite B, o l'antigene antiepatite core B devono essere esclusi come donatori per HSCT (381)(EII). Persone che rifiutano di fare i test per le malattie infettive dovrebbero essere esclusi dalla donazione HSCT (381)(EIII). • Test di investigazione degli acidi nucleici sono correntemente usati negli Stati Uniti per individuare il virus RNA dell'epatite C e l'HIV RNA nello screening dei donatori di sangue e dovrebbe essere usato anche per lo screening dei donatori HSCT. Se i test degli acidi nucleici fossero approvati dalla FDA, questi test potrebbero essere incorporati negli screening di routine per i donatori di HSCT. Quando vengono fatti i test per gli acidi nucleici per TMO Firenze 94 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche individuare HIV o epatite C, un risultato positivo dovrebbe escludere il potenziale donatore. Tutti i test per le malattie infettive e i risultati dovrebbero essere riferiti ai medici trapiantologi prima dell'inizio del regime di condizionamento del candidato (381)(AIII). Il midollo osseo dovrebbe essere raccolto usando tecniche sterili in un ambiente medicalmente accettabile e in accordo con le procedure operative standard (AIII). Il personale del centro trapianti HSCT dovrebbe tenere registrazioni accurate di tutti i HSCT ricevuti e la disposizione di ogni campione ottenuto (381). Queste registrazioni devono essere separate dalle cartelle mediche (per esempio in un raccoglitore) così che questa informazione sia facilmente ottenibile. Le informazioni registrate dovrebbero includere il numero di identificazione del donatore, il nome di riferimento del centro che ha fornito l’espianto, informazioni di identificazione del ricevente, nome del medico del ricevente, e data di a) ricevimento dal centro trapianti e b) ogni trapianto al ricevente o ulteriore distribuzione (381)(AIII). Tutti i centri per la donazione, trapianto, o raccolta di cellule staminali emopoietiche dovrebbero tenere registrazioni dei test e screening del donatore, e raccolta, lavorazione, test, criopreservazione, stoccaggio, e infusione o disposizione di ogni aliquota di cellule progenitrici emopoietiche da donatore per =10 anni dalla data dell'impianto, trapianto, infusione o trasferimento del prodotto (378)(AIII). Comunque, se questa data non è conosciuta, le registrazioni devono essere conservate =10 anni dopo la distribuzione dei prodotti, della disposizione o espirazione, qualunque sia il più tardivo. Donatori pediatrici I bambini di età =18 mesi che sono nati da madri con infezione da HIV o a rischio per questa, che non sono stati allattati al seno negli ultimi 12 mesi, nei quali i test anticorpali per HIV, l'esame fisico, e le registrazioni mediche non indicano l'evidenza di una infezione da HIV possono essere accettati come donatori (381)(BIII). I bambini di età <18 mesi che sono nati da madri con infezione da HIV o a rischio per questa e che non sono stati allattati da una donna con infezione HIV durante gli ultimi 12 mesi possono essere accettati TMO Firenze 95 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche come donatori solo se l'infezione da HIV è stata esclusa in accordo con criteri stabiliti (402)(BIII). I bimbi che sono stati allattati al seno da una donna con infezione da HIV durante gli ultimi 12 mesi devono essere esclusi come donatori di cellule staminali senza curarsi dello stato di infezione da HIV (AIII). La madre e, se possibile, il padre di tutti i donatori pediatrici di cellule staminali che sono a rischio di trasmissione perinatale di HIV o di altre infezioni trasmissibili col sangue, devono essere intervistati da personale sanitario competente per trarre informazioni riguardo i fattori di rischio per possibili infezioni trasmissibili tramite sangue nei potenziali donatori pediatrici (AIII). I bimbi che incontrano ognuno dei criteri di esclusione per i donatori adulti non devono diventare donatori HSCT (381)(EIII). Prevenzione delle infezioni da contaminazione delle unità donate Il personale che si occupa della donazione, raccolta o i centri trapianto, i laboratori di manipolazione cellulare, e i servizi di trasporto devono seguire gli standard correnti per scoprire e prevenire le contaminazioni estrinseche batteriche o fungine del materiale donato nella sede di donazione, durante il trattamento ed il trasporto e nel centro trapianti (376)(AIII). I programmi di miglioramento di qualità e i manuali delle procedure dei centri di raccolta, dei laboratori di manipolazione cellulare, e i programmi di trapianto devono includere strategie per la prevenzione delle infezioni associate al trapianto. Per esempio, i centri di raccolta devono usare tecniche asettiche quando raccolgono il midollo, il sangue periferico, e le cellule staminali da cordone ombelicale (376,378)(AIII). Quando possibile, i sistemi chiusi dovrebbero essere usati per unire le cellule staminali emopoietiche durante la procedura di raccolta (BIII) perchè la più alta percentuale di contaminazione batterica vista nelle raccolte di midollo nei confronti con le raccolte delle cellule staminali da periferico può essere dovuta all'uso di sistemi aperti nella raccolta (375,403,404). Il più alto rischio per la contaminazione microbica esterna delle cellule staminali ematopoietiche avviene durante la prolungata manipolazione e processazione nel laboratorio (404,405). Le sorgenti potenziali includono le mani non protette e le attrezzature da laboratorio e i freezer (406), in particolar modo la fase liquida dei contenitori di azoto (407). Inoltre, la manipolazione delle cellule TMO Firenze 96 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche staminali deve avvenire in accordo con gli standard correnti (378) usando le pratiche di costruzione approvate (AIII). Le sacche delle cellule staminali emopoietiche che si scongelano in un bagno d'acqua devono essere racchiuse in una seconda sacca (per esempio per mezzo della tecnica della doppia sacca) per prevenire la contaminazione delle aperture e dei tappini da parte dell'acqua non sterile del bagno (407)(BIII). In aggiunta i bagni d'acqua dovrebbero essere puliti routinariamente (BIII) e certi ricercatori hanno proposto che i bagni d'acqua contengano acqua sterile (407)(CIII). I ricercatori riportano anche la sterilizzazione dei congelatori con azoto liquido prima di iniziare l'uso per lo stoccaggio delle cellule staminali emopoietiche (407) fino a che le colture per funghi e batteri non sono tornate negative (CIII). Il laboratorio personale del di manipolazione cellulare devono implementare i programmi per scoprire le contaminazioni estrinseche batteriche o fungine delle unità di cellule staminali raccolte, soprattutto prima del trapianto (AIII). Benchè colture ripetute siano costose (408), queste devono essere eseguite per batteri aerobi e funghi ˜ 1 volta nelle cellule staminali emopoietiche donate durante la manipolazione iniziale e il congelamento (BIII). I ricercatori hanno anche proposto di aggiungere le colture per batteri anaerobi e di eseguirle due volte, una alla fine della manipolazione, e una dopo lo scongelamento proprio prima dell'uso (407) (CIII). Se le colture batteriche risultano positive, dovrebbe essere eseguito un antibiogramma (BIII). I risultati delle colture e dell'antibiogramma dovrebbe essere disponibile per i medici prima della disponibilità delle unità di cellule staminali midollari o periferiche criopreservate e prima possibile per i trapianti reinfusi prima del completamento del periodo di incubazione delle colture (BIII). I centri di raccolta, i laboratori di manipolazione cellulare, il personale del centro trapianti deve mantenere una attiva sorveglianza sulle infezioni nelle persone che hanno ricevuto cellule staminali emopoietiche da quelle strutture per raccogliere dati riguardo al numero delle infezioni dopo HSCT che possono essere causate da una contaminazione esogena delle cellule staminali donate (BIII) perchè questo tipo di infezioni sono state riportate (405). TMO Firenze 97 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche HSCT in utero o fetale Non esistono standard nazionali per l'HSCT in utero o fetale, e i rischi complessivi di trasmissione delle infezioni ad un feto attraverso l'HSCT (409,410) non sono stati determinati. Comunque, in aggiunta alle appropriate precauzioni per i riceventi adulti, i medici che eseguono HSCT in utero o fetale sono avvertiti di valutare i potenziali donatori per evidenziare infezioni attive che possono causare gravi infezioni congenite (per es. rosolia, varicella, CMV, sifilide o Toxplasma Gondii) nel feto (CIII). TMO Firenze 98 Linee guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapianti di cellule staminali emopoietiche ANC BAL CDA CJD CMV CRV DNA EBV EPA FDA G-CSF GM-CSF GVHD HCW HEPA filter Hib HIV HLA HSCT HSV HTLV IgA IgG IgM IVIG LAF LD LRI MIC MRSA nvCJD OI PCP PCR PZA/RIF RNA RSV TB TMP-SMZ TST UCB URI VRE VZIG VZV ABBREVIAZIONI USATE NELLA PUBBLICAZIONE Conta neutrofila assoluta Lavaggio broncoalveolare Clorodeossiadenosina Malattia di Creutzfeldt-Jakob Citomegalovirus Virus respiratori acquisiti in comunità Acido desossiribonucleico Virus di Epstein-Barr Environmental Protection Agency Food and Drug Administration Fattore di stimolo delle colonie granulocitarie (filgastrim) Fattore di stimolo delle colonie di granulociti e di macrofagi (sargramostin) Graft-versus-host-desease Operatori sanitari Filtri d'aria ad alta efficienza (>90%) Haemophilus influenzae tipo b Virus dell'immunodeficienza umana Antigene linfocitico umano Trapianto di cellule staminali emopoietiche, sottointende tutti i trapianti di cellule staminali da sangue e da midollo Virus Herpes simplex Human T-lymphotropic virus Immunoglobuline A Immunoglobuline G Immunoglobuline M Immunoglobuline endovenose Flusso d'aria laminare Malattia del Legionario Infezione delle vie respiratorie basse Concentrazione minima inibente Staphilococcus aureus meticillini resistente Nuova variante della malattia di Creutzfeldt-Jakob Infezioni opportunistiche Pneumocisti carinii pneumonia Polymerase chain reaction Pyrazinamide/rifampin Acido ribonucleico Virus respiratorio sinciziale Mycobacteria tuberculosis Trimethoprim-sulfamethasaxole Test cutaneo della tubercolina Cordone ombelicale Infezione delle vie aeree superiori Enterococcus vancomicino-resistente Immunoglobulina contro la varicella zoster Virus della varicella zoster TMO Firenze 99