Reazioni Avverse ai Vaccini

Reazioni Avverse ai Vaccini
Le Basi Immunologiche
G. Tridente
Rovigo 10/6/11
DEFINIZIONI
Evento avverso
evento medico che si verifica dopo una vaccinazione, causa preoccupazione e si pensa dovuto alla vaccinazione
Reazione avversa
manifestazione causalmente correlata alla vaccinazione, dimostrata con studi clinici, epidemiologici, isolamento dell’agente vaccinale dalla sede colpita, rechallenge
OMS 2000/ACIP 2002
DEFINIZIONI (ACIP 2002)
Evento avverso evento indesiderato dopo vaccinazione 1. indotto dal vaccino: per caratteristiche del vaccino o per risposta individuale es. VAPP
2. potenziato dal vaccino: evento precipitato dalla vaccinazione es. convulsioni febbrili
3. errore di somministrazione: da errori tecnici nella preparazione o somministrazione
4. coincidente: temporalmente correlato ma dovuto ad altra causa o patologia preesistente
Reazione avversa
manifestazione causalmente correlata alla vaccinazione, dimostrata con studi clinici, epidemiologici, isolamento dell’agente vaccinale dalla sede colpita, rechallenge
Presupposto
• Escludiamo da subito gli eventi non correlati a vaccinazione
• Escludiamo da subito gli eventi non correlati a reazioni immunologiche
• Analizziamo solo le basi delle RAV a radice immunologica (o presunta tale) !
Basi Immunologiche delle RAV
Per comprendere i meccanismi delle RAV occorre risalire ai meccanismi di:
• immunizzazione, •
ipersensibilità, •
autoimmunità
Immunizzazione e Vaccinazione
• Definizioni
• Conseguenze della inoculazione di un singolo antigene o di un complesso di antigeni (Vaccino)
• Modalità dell’immunizzazione (vie,dosi, ecc.)
• Reazioni fisiologiche e Reazioni abnormi
• Ipo‐Normo‐Iperreattività, Patologia
• Raffronti
Immunizzazione
Il processo di induzione artificiale di immunità.
• attiva: stimolare il sistema immunitario a produrre anticorpi e cellule contro un agente
infettivo (non solo)
• passiva: acquisizione di prodotti immuni
(anticorpi) preformati (immunoglobuline i.m. e
i.v.; trasmissione transplacentare)
Vaccinazione
• Una procedura di immunizzazione per conseguire un certo grado di protezione (immunità) per prevenire:
> una malattia (infettiva e non solo)
> l’azione primaria o le conseguenze secondarie della stessa
Risposta all’ Antigene
• Quando si studia/analizza la risposta immunitaria (effetto dell’immunizzazione) si opera in genere con un singolo Antigene, magari purificato o un singolo Determinante Antigenico
• L’agente causale è per lo più già noto
• Le condizioni sperimentali sono selezionate e altamente omogenee (campione, sesso, età,ecc.)
• E’ spesso utilizzabile un modello animale per riprodurre le condizioni • Sono disponibili accertamenti laboratoristici altamente sofisticati
Risposta al Vaccino
• Nel caso dei Vaccini si osserva sempre una risposta ad un complesso di antigeni (principi attivi, adiuvanti,eccipienti, ecc.) simultanea e non sempre concorde
• La risposta pertanto sarà complessa e interessa molti meccanismi immunologici • Per le RAV, non basta accertare il coinvolgimento della risposta immunitaria ma rilevare, quale/i sia la responsabile
In sintesi…
• Nella sperimentazione sulla reattività
immunologica (normale o patologica) si cercano e si ottengono prove dirette, riproducibili e “confutabili”, essenza della prova scientifica • Nella ricerca di causalità tra RAV e Vaccini ….
… e per le RAV
•
•
•
•
•
Omogeneità del campione osservato
Esami laboratoristici diretti e riproducibili
Riproducibilità in modelli animali
Identificazione agenti causali in vivo/in vitro
Background rates della malattia
…… quasi mai applicati/applicabili!
…. Mentre i criteri di causalità per le RAV
costituiscono prove indirette e spesso
difficilmente accertabili e quindi “confutabili”
CRITERI PER LA VALUTAZIONE DELLA CAUSALITA’
• associazione temporale
• plausibilita’ biologica
• specificita’ del caso
• evidenza epidemiologica
• altre condizioni scatenanti (criterio negativo)
• rechallenge
Risposta Immune e Vaccinazione
• Non possiamo quindi attenderci comportamenti totalmente sovrapponibili dal momento che la somministrazione di vaccini
predilige sempre più inoculazioni molto eterogenee, rispetto a quanto osservato dopo somministrazione di un Antigene o di un Determinante Antigenico purificato o sintetico.
Fasi dell’Immunizzazione
•
•
•
•
•
Riconoscimento Antigene
La risposta all’Antigene
Risposta Innata e Risposta Adattiva
Risposta Umorale e Risposta Cellulare
Risposta Normale e Risposta Abnorme
• Risposta Infiammatoria e Risposta Immune
DUE TIPI DI IMMUNITA’ :

innata o naturale, risposta precoce nei confronti

adattativa o acquisita, risposta più tardiva, capace
di distinguere in maniera straordinariamente
specifica le diverse molecole estranee, e in grado
di rispondere in modo sempre più potente ad esse
dopo contatti ripetuti (memoria immunologica).
dei microbi, che si basa su meccanismi ripetitivi
e “aspecifici”;
Componenti del Sistema Immunitario
Antigeni e Anticorpi
Recettori (per riconoscere ed attaccare)
Fattori Solubili (di regolazione ed effettori)
Cellule (per riconoscimento, regolazione, aggressione) • Tessuti e Organi (per differenziare e rispondere)
• Sistemi Complementari (di aiuto)
•
•
•
•
ANTIGENI E ANTICORPI
storicamente i maggiori protagosti dell’immunologia
Agente Immunizzante ricordiamo che…
• il Vaccino:
• Non è un semplice antigene
• E’ una preparazione di proteine, polisaccaridi, acidi nucleici convogliati al sistema
immunitario come singola entità, o da agenti
microbici attenuati al fine di indurre risposte
specifiche che inattivino, distruggano o
sopprimano l’azione di patogeni
Effetti Multipli
• Vaccino: induzioni molteplici e concomitanti, competitive, contrastanti
• Non si tratta di un solo antigene o di una sola sostanza
inoculata.
• Non ci sono solo risposte “concordi”, “utili” o “efficaci”
• Studi approfonditi sul comportamento di miscele
complesse di antigeni e sulla loro competizione, non sono numerosi
• Quali tra questi scatenano la RAV?
Immunità acquisita o adattiva
• Umorale e cellulare • Regolazione della risposta immune
• Effettori principali ‐ anticorpi di nuova sintesi
‐ linfociti citotossici CTL
‐ attivazione Mθda T
Gli Anticorpi
• Il primo prodotto che un vaccino si propone di ottenere
MA
• Non tutti gli anticorpi prodotti sono uguali o “protettivi”
• Non provengono dalle stesse vie di induzione
Gli Anticorpi
• Nella loro induzione si auspica la comparsa di quelli “protettivi”, ma non conosciamo ancora esattamente le modalità per evitare la comparsa di anticorpi “non protettivi” o “potenzianti” o “mascheranti”, che in definitiva agevolano l’agente patogeno.
• Anticorpi possono sono indotti via immunità
innata e immunità adattiva
Cellule e funzioni dell’Immunità adattiva
Cellule Dendritiche, Linfociti T e B,
• Cellule dendritiche (e macrofagi) presentano
l’antigene ai linfociti e forniscono segnali attivatori
• I linfociti hanno un’ unica specificità recettoriale
antigenica
• I linfociti attivati si espandono clonalmente, migrano
nell’area infetta e si trasformano in effettori
T(citotossiche) e B (anticorpi) e Regolatrici (aiutano
le B) .
• Dopo l’infezione le cellule memoria garantiscono
effetto protettivo
LINFOCITI T
Cellule Citotossiche e Regolatrici si aggiungono
allo scenario
LINFOCITI T e VACCINI
• Attualmente, la maggioranza dei vaccini è in grado di indurre una buona risposta anticorpale
• L’immunità cellulo‐mediata è indispensabile per il buon funzionamento di numerosi vaccini, ma le modalità per una sua corretta induzione e valutazione sono di più recente acquisizione e di più difficile attuazione. • I linfociti T sono funzionalmente più eterogenee e regolano (+/‐) anche la risposta immunitaria anche anticorpale
Prevalenza di risposta
• Umorale (anticorpi)
–
–
–
–
–
–
–
–
Tetanus
Dyphteria
H. influenzae
Influenza
Measles
Varicella (herpes zoster)
Dengue
S. pneumoniae
• Cellulare (linfociti T)
– BCG
– HIV
– Herpes type 1&2
– Shingles (herpes zoster)
– Influenza in elderly
– Varicella (herpes zoster)
– Measles
Sappiamo molte cose ma…
Non sappiamo ancora “sartorializzare” la risposta immunitaria…
….e quindi si procede per tentativi facendo tesoro dell’esperienza, manipolando le caratteristiche delle miscele antigeniche per orientare la risposta immunitaria DUE TIPI DI IMMUNITA’ :

innata o naturale, risposta precoce nei confronti
dei microbi, che si basa su meccanismi ripetitivi
e “aspecifici”;
Immunità Innata
E’ la più antica (dagli invertebrati) ed è costitutiva. Non è molto sofisticata (non “specifica”), ma rapida e efficace
Possiede molti effettori molecolari e cellulari
Riconosce essenzialmente motivi comuni (PAMPs) a molti microrganismi (lipo/polisaccaridi,polinucleotidi)
• Ha recettori per tali strutture (PRR)
• Non si adatta alla carica antigenica (sopraffazione)
• Trasmette segnali di attivazione all’immunità adattiva
•
•
•
•
• NON HA MEMORIA !
Pathogen‐Associated Molecular Patterns (PAMPs)




Strutture molecolari conservate sui patogeni
Prodotte solo da microrganismi non da cellule dell’ospite
Essenziali per il loro metabolismo e sopravvivenza Comuni a molte classi di microrganismi PAMPs più frequenti:
•
•
•
•
•
•
•
•
Lipopolysaccaridi (LPS), batteri Gram –
Peptidoglicani (PGN), batteri Gram +
Acido Lipoteicoico (LTA), batteri Gram + Lipoarabinomannano (LAM), mycobatteri Lipoproteine batteriche
DNA batterico non metilato
Mannani della parete miceti
RNA virali a doppia elica
L’immunità Innata è indispensabile per l’immunità Adattiva, anche per i Vaccini
• La crescente capacità di ingaggio della seconda dipende da segnali provenienti dalla prima
• La capacità di molti adiuvanti nello stimolare la risposta adattiva dipende dall’ingaggio di presidi dell’immunità innata
Immunità Innata
I protagonisti
Barriere esterne
Cellule
Barriere biochimiche
Fattori solubili (interferoni,linfochine,complemento), • Ligandi e Recettori (lectine,scavengers, TLR)
• Meccanismi di killing
•
•
•
•
Immunità Innata
• Cellule dell’immunità innata
Macrofagi, Granulociti, NK, Dendritiche,
B immature (B1)
• Risposta dell’immunità innata
• Cellulare: PRRs, TLR, ScavengerR, LectineR, proteinaG‐Rs (per peptidi formilati),..
• Umorale: Collectine, Ficoline, Pentraxine,..Citochine.. B1 – Linfociti B immaturi
Non sono solo “immaturi”
Sottoclassi B1a(CD5+) e B1b (CD5‐)
Hanno in superficie prevalentemente IgM
Producono Ig polispecifiche (Ab naturali) dirette prevalentemente contro altre Ig, autoantigeni e polisaccaridi batterici
• Sono più frequenti in cavità sierose (pleura,peritoneo)
• Aumentano con l’età
•
•
•
•
Immunità Innata
Nuovo ruolo per i vaccini?
Nuove interpretazioni di vecchie RAV?
• Recettori altamente sensibili a prodotti microbici (PAMPs) con una certa specificità
• Presenti su cellule immuni, endoteliali ed epiteliali
• Risposta rapida
• Risposta collegata a quella adattiva
• Polispecificità di risposta
NON ha memoria !!..Ma….
Nuovi approcci Vaccini e RAV
• I Recettori TLR
• Effetti adiuvanti (TLR e NOD)
• Effetti mediati da citochine
Human Toll‐Like Receptors (TLR)
Beutler, B. Nature. 430: 257, 2004
Distribuzione TLR
TLR
•
TLR 1: regola TLR2
•
TLR2: lega lipoarabinomannano (micobatteri), acido lipoteicoico, peptidoglicano (gram+), lipoproteine (virus)
•
TLR3: doppia elica RNA, DNA ? (virus)
• TLR4 : lega LPS, ac. lipoteicoico (gram‐), proteina F di RSV, HCV (virus)
•
•
•
•
•
•
TLR5: flagellina; forma eterodimeri con TLR4
TLR6: regola TLR2; prodotti funghi batteri virus
TLR7: forse RNA singola elica virale
TLR8: forse PAMPs fungini e RNA singola elica virale
TLR9: sequenze specifiche DNA non metilato (ACGTT batteri)
TLR10: ? Forse forma eterodimeri con TLR2 TLR
•
•
•
•
TNF prodotto (2%) dopo stimolo LPS
Effetto tossico LPS da TNF !
Topi privi di IFNR(α/β) resistenti a LPS
LPS necessario per produrre TNF
• Ergo: mediazione citochinica della tossicità LPS proveniente da immunità innata !
Attivazione TLR
Nuovi approcci per i Vaccini
• I Recettori TLR
• Effetti adiuvanti (TLR e NOD)
• Effetti mediati da citochine
Effetto Adiuvante e TLR
• Tutti gli effetti adiuvanti da prodotti batterici sembrano mediati da TLR
• Come ?
•
•
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•
•
•
•
LPS stimola TNF
TNF sovraesprime MHC I e II, B7.1 e B7.2
TNF stimola IFN I/II, e IL‐12
IFN γe IL‐12 inducono Th1
IFN induce anche IL‐4 e IL‐10
IL‐4 e IL‐10 inducono Th2
LPS stimola IL‐1 che stimola IL‐2 (proliferazione)
• Effetto adiuvante complesso e completo
But Other Receptors are Important as Well –
NOD‐like Receptors
How Alum Works – In Part
Alum adjuvant boosts* adaptive immunity
by inducing uric acid and activating
inflammatory dendritic cells
•
•
Mirjam Kool, Thomas Soulli é , Menno van Nimwegen, Monique A.M. Willart, Femke Muskens, Steff en Jung, Henk C. Hoogsteden, Hamida Hammad, and Bart N. Lambrecht
J. Exp. Med. 205(4):869‐82, 2008
* Anche differ. Macrofagi che aumenta risposta specifica memoria(MHCII)
Nuovi adiuvanti e Immunità Innata
Nature Medicine Suppl. 11,563, 2005
Adjuvants under development for human vaccines
that Specifically Target TLRs
Vehicles and adjuvant can be used to tailor immune
responses
Immunità Innata e Vaccini
• I Recettori TLR possono aiutarci a “sartorializzare” la risposta immune
• Nuovi effetti adiuvanti (TLR e NOD)
• Effetti mediati da citochine
Reinterpretare alcune RAV
Citochine
• Proinfiammatorie e regolatorie
> specifiche; IL‐1,IL‐6, IFN,TNF
• Controllo imm.cellulare (TH1)
> IL‐2, IL‐12, IL‐23,IL15‐18
• Controllo imm.umorale (TH2)
< IL4,5,7,9,10(e sub),11,13,14
• Controllo sviluppo cell. E tessutale
> IL‐3,LT
• Fattori stimolanti (CSF)
• Fattori trasformanti (TGFα/β)
Attivazione TLR
TNF
• TNFα: mono‐Mθ, mastociti, linfociti,fibroblasti
attivazione: Mθ, granulociti, CTL
adesione: leuco‐endoteliale
induzione: MHC I
angiogenesi
Cachessia, piressia, induzione CRP
• TNFβ: linfociti (LT: linfotossina)
funzioni analoghe (flogosi e citox.)
TNFRI(ubiquitario) e II (s.imm.) legano le due forme
Network dei Pirogeni
• Pirogeni endogeni
> Monochine (TNF alfa)
> Linfochine (TNF beta)
• Pirogeni esogeni
> proteine (simil‐citochine)
> sostanze chimiche
Entrambe agiscono a livello centrale (CNS) e sistemico (Immuno‐endocrino)
FEBBRE
• Stimoli esogeni inducono la produzione di citochine pirogeniche (IL‐1, IL‐6, TNF, IFN, ecc.) in macrofagi/monociti, linfociti e cellule endoteliali, che entrano in circolo
• Le citochine circolanti aumentano PGE2 in periferia che causa artralgie e mialgie aspecifiche
• PGE2 aumenta anche nel cervello elevando il livello della temperatura agendo sull’ipotalamo
•
(PGE2 non sembra avere alcun ruolo nella regolazione normale della temperatura)
CITOCHINE PIROGENICHE
• IL‐1, IL‐6, TNF, ciliary neurotropic factor (CNTF), interferon (IFN‐alfa)
• La sintesi di pirogeni endogeni è indotta da un ampio spettro di pirogeni esogeni
• Pirogeni esogeni sono per lo più prodotti batterici
• Flogosi,trauma, necrosi tessutale, complessi Ag‐Ab inducono la produzione di IL‐1, TNF and / or IL‐6 NETWORK DI CITOCHINE PIROGENICHE
• IL‐1, IL‐6, TNF, ciliary neurotropic factor (CNTF), interferon (IFN‐alfa)
• Ma anche IL‐2, IL‐8
• Azione opposta IL‐10 (limita e termina flogosi)
• Bilanciamento tra IL‐1/6 e IL‐10
• IL‐1 azione preval. locale (calor)
• IL‐6 in circolo az. indiretta (PGE2) e diretta (ipotalamo)
FEBBRE e VACCINI
• E’ frequente dopo vaccinazione
• Non deriva da strani effetti tossici o da alterazioni patologiche, ma da precisi meccanismi di allerta del sistema immunitario
• Incrementa la sintesi delle proteine (anticorpi, altre citochine)
• Non appartiene ai normali circuiti di termoregolazione
• Artralgie e mialgie sono anche eventi altrettanto riscontrabili dopo vaccinazione
CITOCHINE, FEBBRE e..
• Si legano a recettori endoteliali vascolari dell’ipotalamo
• Influenzano la termoregolazione anche attraverso regolazione simpatica (renale, emodinamica) efferente
• Influenzano il comportamento
• Forse hanno un ruolo scatenante e potenzialmente terapeutico in psichiatria
•
Gruppo di R. Dantzer, vari lavori 2000‐11). Ohashi K & Saigusa T. Pflugers Arch.433,691,1997
Altre azioni Citochine
Malessere
• LPS induce depressione in animali
• IL‐1, IL‐6, TNF sono indotte da LPS
• Esse sono rapidamente trasferite al cervello via nervi afferenti dalla sede di infiammazione
• Esse sono anche prodotte in situ (plessi coroidei (lentamente)
• Comparsa sintomi (sickness behaviour) Effetto di IL‐10
• Contrasta le citochine che inducono “sickness behaviour”
• Riduce la loro sintesi in situ
• E’ elevata in gran parte di infezioni CNS
• Riduce flogosi cerebrale:
> riduce sintesi citochine pirogeniche
> inibisce recettori x citochine
> inibisce attivazione dei recettori
Pertanto
• Febbre e malessere (e probabilmente altre reazioni mediate da CNS‐ vomito, irritabilità, pianto irrefrenabile, ecc.) sono legate a attivazione del Sistema Immunitario (innato e adattivo)
• La sintesi intracranica e le vie rapide di trasmissione dalla periferia al cervello spiegano anche la loro rapidità di innesco. ..perfino l’Edema…
Diffuso a coscia o intero braccio
1015 casi dopo 4x DTaP edema in 2% dei casi
Associa 60% dolore e eritema locale
Patogenesi multifattoriale
Effetto cumulativo a diversi antigeni
Tutte le componenti possono causare edema compreso alluminio
Associazione con livello IgE
Non noto ruolo immunità ritardata
Rennels MB et al., Pediatrics, 105(1):e12, 2000
Basi Immunologiche delle RAV
Per comprendere i meccanismi delle RAV occorre risalire ai meccanismi di:
• immunizzazione, •
ipersensibilità, •
autoimmunità
IPERSENSIBILITA’
Definizioni
Reazione immune eccessiva (es. contro un antigene virale)
o inappropriata (es. reazione ad antigeni altrimenti non dannosi, es. pollini)
Meccanismi patogenetici fondamentali
Classificazione di Gell e Coombs, 1963
Ipersensibilità di tipo I (immediata)
Definizioni
Atopia o Allergia
Predisposizione geneticamente determinata alle risposte IgE‐mediate
Allergene
Antigene che provoca ipersensibilità immediata
Ipersensibilità di tipo I (immediata)
Definizioni
Anafilassi
Quando un paziente con storia di reazioni di ipersensibilità è
esposto ad un antigene che entri rapidamente nella circolazione
(es. puntura di vespa, iniezione di penicillina o altri farmaci sensibilizzanti, antigene alimentare, iniezione per iposensibilizzazione)
Condizioni patologiche più frequentemente associate alle reazioni di Tipo I:
• rinite • asma
• dermatite atopica (“orticaria”)
• anafilassi
Reazioni “anafilattoidi”
Reazioni indipendenti dal legame di IgE a FcRI con degranulazione di mast‐cells e basofili
C5a, C3a, lectine (PHA, ConA), codeina, morfina, vancomicina, mezzi di contrasto, composti polibasici, neuropeptidi, basse temperature, sforzo
Reazioni trasfusionali
Incompatibilità Rh
Cellule isolate
Porpora
trombocitopenica
Anemia emolitica autoimmune
Reazioni di tipo II contro
Flogosi
Glomerulonefrite
Tessuti
No flogosi
Malattia di Greaves
Myastenia gravis
MECCANISMI DELL’IPERSENSIBILITA’ DI TIPO III
• IC si legano a basofili e piastrine (FcR !!)  amine vasoattive
• Rilascio di citochine (TNF, IL‐1) da parte di macrofagi
• Produzione di C3a e C5a  rilascio di amine vasoattive e fattori chemiotattici da parte di mast‐cellule e basofili
Condizioni patologiche più frequentemente associate alle reazioni di Tipo III:
• Arthus • Vasculiti
• Malattia da siero
Ipersensibilità Ritardata
Fasi della Reazione
• Sensibilizzazione: 10‐15 giorni ‐ Migrazione c. Langherans ai linfonodi
‐ Presentazione dell’Antigene a CD4
‐ Stimolazione di CD4 e CD8 CTL
Perdita della capacità migratoria ( CCR7; CD62L) e aumento di LFA‐1 :
I linfociti T vanno in circolo e aderiscono a tessuti infiammati
Ipersensibilità Ritardata
Fasi della Reazione
• Manifestazione: 48‐72 ore dopo riesposizione all’antigene
• C. Langherans da epitelio a derma
• Presentazione e Reclutamento CD4 memoria che liberano IFNγche induce ICAM‐1 e MHC II su cheratinociti
• Cheratinociti producono interleuchine proinfiammatorie (IL1,IL6, GM‐CSF)
• Reclutamento si CD4 non specifiche
• Reclutamento macrofagi
• Spegnimento (PGE prodotta da cheratinociti e macrofagi)
Condizioni patologiche più frequentemente associate alle reazioni di Tipo IV:
• Noduli indurati (locali) • Dermatiti eczematose
MECCANISMI IMMUNOPATOLOGICI
NELLE REAZIONI A VACCINI
MECCANISMO
MANIFESTAZIONE
COMPONENTI
RESPONSABILI
I tipo
IgE-mediato
orticaria
anafilassi
gelatina
Proteine dell’uovo
Tossoide tetanico
II tipo
Citotossiche/citolitiche
Anemia emolitica
Trombocitopenia
III tipo
Immunocomplessi
Reazione di Arthus
Malattia da siero
Vasculiti
Tossoide tetanico
Anti-influenzale, epatite B
IV tipo
Cellulo-mediato
Dermatiti
eczematose
Noduli
Thimerosal
Sali di alluminio
MMR (morbillo-parotiterosolia)
Basi Immunologiche delle RAV
Per comprendere i meccanismi delle RAV occorre risalire ai meccanismi di:
• immunizzazione, •
ipersensibilità, •
autoimmunità
Autoimmunità e Vaccini
• Meccanismi d’azione
• Reazioni autoimmuni e malattia autoimmune
• Riaccensione o nuova malattia
Autoimmunità
• di norma il S.I. non aggredisce cellule e tessuti dell’organismo ospite
• i cosiddetti antigeni “self” sono rispettati o meglio “tollerati”
• quando i meccanismi di tolleranza sono alterati si verificano reazioni autoimmuni che possono portare a malattia
Eziologia
•
•
•
•
•
•
Rottura tolleranza
Tolleranza inefficiente
Antigeni sequestrati
Mimesi molecolare (patogeno/self)
Reazione anti HSP (att. Policlonale)
Superantigeni
Rottura della Tolleranza
• Quando può succedere in un individuo “normale”?
Infezioni da microrganismi
Alterazioni di Ag self da farmaci
Cross reattività (Ag batterici e self)
Comparsa di “nuovi” Ag self
Somiglianze tra Ag (mimicry)
Danno tessutale autoimmune
• da Ab che fissano il complemento
• da Ab che alterano funzioni cellulari (es.anti recettori)
• da immunocomplessi(autoAb+selfAg)
• da cellule autoaggressive
(T, fagociti,ecc.)
Rottura della Tolleranza
• Come possono agire i vaccini?
Infezioni da microrganismi
Alterazioni di Ag self da farmaci
Cross reattività (Ag batterici e self)
Comparsa di “nuovi” Ag self
Somiglianze tra Ag (mimicry)
Autoimmunità e Vaccini (sospette associazioni)
• Neurologiche (encefalopatie, m. demielinizzanti, autismo, narco‐catalessia, m.Still)
•
•
•
•
•
•
•
Ematologiche (trombocitopenie, anemie)
Vascolari (vasculiti)
Oculari (uveiti, neuriti ottiche, strabismo)
Gastroenterologiche (Crohn’s)
Dermatologiche (pemfigo, lichen, sclerodermia)
Endocrine (diabete giovanile)
Mio‐osteo.articolari (fibromialgie, artriti) AUTOIMMUNITA’ E VACCINI
MALATTIA
VACCINO
AFFATICAMENTO CR. S
TBC, MMR, T, P. Al
ANEMIA EMOLITICA
DTP
ARTRITE
HB, T, MR TIFO, INF, DTP Al CROHN’S
M, HB
DERMATOMIOSITE
T. INF, BCG
DIABETE GIOVANILE
HIB, HB, BCG, BCG, V.
FIBROMIALGIA
HB, INF, MMR, TD, R.
GBS
INF S., HPV, MMR,HB, P, C.,D.
LICHEN R. PLANUS
HB, Hg
L.GEHRIG/SLA
HPV, INF Hg
MIASTENIA
INF S.
MIELITE TRASVERSA
COLERA,TIFO, P, HB
PEMFIGO BOLLOSO
INF, HB,TT, MMRP
POLINEURITI (CIDP)
HB
SCLERODERMIA
T, HB, Hg
SCLEROSI MULTIPLA
HPV, HB, INF.
TROMBOCITOPENIA
MMR, INF., V, HB
VASCULITE
INF., HB
UVEITE
INF., BCG,MMR,
Autoimmunità e Vaccini in estrema sintesi
•
Sono rare, in predisposti e innescate da similitudini strutturali (mimicry) antigeniche o attivazione collaterale aspecifica (bystander activation)
• 1 Trombocitopenia MMR
• 2 Miopericardite Vaiolo
• 3 GBS Influenza (suina 1976)
• 4 Narcolessia/Catalessia Influenza H1N1
Ma soprattutto
Fare attenzione a vaccinare in ex GBS (influenza), SM (HPV), disturbi sonno/tono muscolare (H1N1, adiuvante AISO3),.coagulopatie (MMR), o sospetti tali.
Salemi S. D’Amelio R. Intern.Rev.Immunol., 29, 247, 2010 Basi Immunologiche delle RAV
Per comprendere i meccanismi delle RAV occorre risalire ai meccanismi di:
• immunizzazione, •
ipersensibilità, •
autoimmunità
Le Radici delle RAV
• Risalgono a:
> alle fenomenologie delle risposte immunitarie, innate ed adottive
che operano contestualmente contro componenti vaccinali identiche o differenti presenti nello stesso vaccino
> alla induzione di reazioni infiammatorie “non immuni”
> all’insorgenza di reazioni di ipersensibilità in individui predisposti
> all’azione diretta di componenti vaccinali su organi e sistemi diversi extra‐immunitari (normali o patologici)
> allo scatenamento o alla riacutizzazione di processi autoimmuni
Le basi immunologiche delle RAV
•
•
•
•
•
La risposta innata
La risposta adattiva
Le reazioni di ipersensibilità
Le reazioni autoimmuni
Le riacutizzazioni autoimmuni
FINE
IL-6 is Produced by Multiple Cell Types and Is
Associated with Numerous Biologic Activities1,2
Endothelial cells
Monocytes/
macrophages
T‐cell activation
IL‐6
Mesenchymal cells,
fibroblasts/
synoviocytes
Hepatocytes
Acute‐phase response
Hepcidin, CRP
↓CYP450
Maturation of
megakaryocytes
B‐cells
Osteoclast activation
Bone resorption
Thrombocytosis
Auto‐antibodies (RF)
Adapted from 1 Firestein GS. Nature. 2003; 423:356‐361. 2 Smolen JS, et al. Nat Rev Drug Disc. 2003; 2:473‐488. Hyper‐‐globulinemia
Come si genera una malattia autoimmune?
Processo multifasico
Terreno genetico (MHC e non MHC)
Fattori ambientali
Nascita(espansione) di T CD4 autoreattive e/o di B (CD5) autoreattivi • Danno tessutale mediato da cellule (CTL,M0) e auto Ab
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Gli Antigeni
• Il sistema immunitario si confronta solo con molecole (antigeni) capaci di legarsi e stimolare recettori specifici presenti sulle sue cellule
• Possono essere riconosciuti in forma nativa (imm.innata, linfo B) o manipolata (da linfo T)
• Oltre al loro riconoscimento, necessitano azioni co‐
stimolatorie per produrre una risposta adeguata
• Il tipo di Antigene e le modalità di presentazione influenzano profondamente l’insorgenza e il decorso della risposta immunitaria. Nuovi approcci per i Vaccini
• I Recettori TLR
• Effetti adiuvanti (TLR e NOD)
• Effetti mediati da citochine
Reinterpretare alcune RAV
CLASSIFICAZIONE DELLE IPERSENSIBILITA’ (Gell e Coombs)
Le basi patogenetiche delle RAV
• La risposta immunitaria
• La risposta flogistica extra‐immunitaria
• Le azioni locali e sistemiche dirette