affinità ed efficacia File

Affinità ed efficacia
EC50
Effetto massimo
(percentuale)
Parametri delle curve doseeffetto
POTENZA: Sensibilità di un organo o di
un tessuto al farmaco
EFFICACIA: Effetto massimo raggiungibile
con quel farmaco su quel
tessuto o organo
Paragone tra curve dose-effetto:
POTENZA
A
%
del
l’ef
fett
o
ma
ssi
mo
B
C
[farmaco log M]
Relazione struttura-attività
(structure–activity relationship, SAR)
↙
↙
RELAZIONE TRA POTENZA E AFFINITÀ
• POTENZA: Termine relativo
• Il farmaco A ha lo stesso effetto del
farmaco B.....ma ad una dose diversa
(maggiore o minore)
Ordine di potenza: A>B>C
• La misura VERA della potenza é data
dalla KD o costante di dissociazione
all'equilibrio
La Kd è la misura dell’affinità
• La KD é caratteristica di ciascun farmaco e del
suo recettore
• Ha unità di misura in concentrazione molare
• Equivale alla concentrazione di farmaco
necessaria ad occupare il 50% dei recettori
all'equilibrio
• Il valore di Kd viene determinato
sperimentalmente in vitro con la tecnica del
radioligand binding
LA TECNICA DEL RADIOLIGAND BINDING PER LO
STUDIO DELL'INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE
Una misura diretta del
legame di una
molecola al suo
bersaglio può essere
ottenuta se vi è modo
di:
Cosa serve?
1. Distinguere tra
ligando legato e
ligando libero
2. Quantificare il
ligando legato
(ligando marcato con
3H or 125I)
Recettore
Ligando
Separazione
Quantificazione
Paragone tra curve dose-effetto:
EFFICACIA
A
%
del
l’ef
fett
o
ma
ssi
mo
B
C
[farmaco log M]
TEORIA DELL’OCCUPAZIONE DEL RECETTORE
Per esercitare la sua azione, un farmaco deve
legarsi al proprio sito d’azione (recettore)
k1
D+R
k2
DR
L’intensità dell’azione è proporzionale al numero
dei recettori occupati, cioè alla concentrazione
del complesso [DR]
TEORIA DELL’OCCUPAZIONE DEL RECETTORE
Risposta = α [DR] dove α è una costante
denominata attività intrinseca (o
efficacia)
Risposta =
α [DR]
Kd + [D]
Kd = k2/k1
costante di
dissociazione
all'equilibrio
Efficacia
o attività intrinseca α
• Misura dell’entità della risposta ottenibile
con un dato farmaco in un dato tessuto
• Aumentando la concentrazione di
farmaco l’effetto NON aumenta
• Il valore di α varia da 1 a 0 perché è dato
dal rapporto tra percentuali
Efficacia
% effetto dell’agonista in esame
% effetto dell’agonista pieno
(che genera la massimo risposta ottenibile in quel tessuto)
80%
100%
= 0,8
Paragone tra curve dose-effetto:
efficacia
Agonista pieno
%
dell’effetto
massimo
Agonista parziale
antagonista
[farmaco]
Agonismo parziale e antagonismo
D+R
DR
DR*
Agonista parziale: non sposta tutti i
recettori verso la conformazione attiva
DR* (attività intrinseca compresa tra <1
e > 0)
Antagonista: si lega al recettore ma non
sposta l’equilibrio verso la forma attiva
(attività intrinseca zero)
Agonismo Inverso
R
+ D
R* + D
DR
DR*
Agonista inverso: in presenza di
recettori ad attività costitutiva, stabilizza
una quota di recettori nella
conformazione inattiva
Ha affinità ed attività intrinseca!
*
AGONISTA PIENO
AGONISTA PARZIALE
ANTAGONISTA
AGONISTA INVERSO PARZIALE
AGONISTA INVERSO PIENO
ANTAGONISMO
agonista
%
dell’effetto
massimo
agonista +
antagonista
competitivo
Agonista +
antagonista
non-competitivo
[farmaco log M]
ANTAGONISMO COMPETITIVO
Schild Plot o analisi della pA2
Antagonismo competitivo e noncompetitivo
ANTAGONISMO NONCOMPETITIVO
Due farmaci si legano a due siti diversi
sul recettore e le loro interazioni sono
mutualmente esclusive
ANTAGONISMO ALLOSTERICO
In assenza del modulatore, il
ligando si lega al proprio sito e
attiva la proteina
Il modulatore si lega ad un sito
DIVERSO rispetto a quello del
ligando
Nota: l’antagonismo allosterico raggiunge un massimo che
dipende dalla saturazione del sito di legame allosterico
Modulazione allosterica: effetto su affinità ed efficacia
A
C
B
D
GLI
INDIMENTICABILI
In una cinetica di ordine primo, il T1/2 del farmaco
è calcolabile ed è indipendente dalla dose
La biodisponibilità di un farmaco dopo
somministrazione orale può essere ridotta per
mancato assorbimento o efflusso, instabilità
chimica o enzimatica, mancata dissoluzione
La concentrazione allo steady state di un
farmaco dopo somministrazione orale ripetuta
dipende dalla dose, dalla biodisponibilità, dal
T1/2, dal Vd e dalla frequenza della
somministrazione
GLI
INDIMENTICABILI
Le curve dose-effetto graduali misurano l'entità
media della risposta di un farmaco in funzione della
dose
Le curve dose-effetto quantali misurano la
percentuale degli individui di una popolazione
che rispondono ad una data dose
L'affinità di un farmaco è data dalla Kd (unità di
misura: concentrazione molare)
L'efficacia (o attività intrinseca) indica l'entità
della risposta di un farmaco in un dato tessuto