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Protocolli ad alte dosi per la SLIT
Figura 1. PROTOCOLLO DI
INDUZIONE RAPIDA
!
A seguito della messa a punto di estratti standardizzati per uso sublinguale è stato dimostrato
che fin dai primi giorni dell'inizio della terapia, ed
anche fin dalle prime ore, si possono somministrare delle dosi elevate. La logica di questi nuovi
protocolli è quella di raggiungere un dosaggio di
mantenimento il più rapidamente possibile, così
inducendo la riduzione sia della sintomatologia
che del ricorso alla medicazione di soccorso.
Numero di dosi gionaliere
10
8
8
6
6
4
4
2
2
1
1
'immunoterapia sublinguale (SLIT) ad alte
dosi si è dimostrata altrettanto efficace
dell'iniettiva, essendo senz'altro meglio
tollerata (1). La SLIT si è anche dimostrata
efficace e ben tollerata nel trattamento dei pazienti di
ogni età, bambini e adulti, sensibili ad una gamma di
allergeni inalatori. Ciò ha sollecitato la messa a punto
di protocolli di induzione rapida con raggiungimento
del mantenimento nel giro di pochi giorni.
L
L'induzione fino al mantenimento svolgentesi in undici
giorni è una "fase di induzione rapida". Questo protocollo (vedi Figura 1) va modificato in base alla reattività individuale del paziente e in pazienti ipersensibili può
essere indicato l'inizio da una dose più bassa.
!
Tavola 1. STUDI CON USO DELLA SLIT AD ALTE DOSI
Nome e Data
Allergene
Manteninimento
Dose e tempi
Sabbah (1994) (2)
Gram 5 specie
Clavel R (1998) (3)
Gram 5 specie
Pradalier (1999) (4)
Gram 5 specie
La Rosa (1999) (5)
parietaria
André (2003)
ambrosia
20 goccie 100 IR/ml
(giorni 40)
20 goccie 300 IR/ml
(giorni 25)
20 goccie 100 IR/ml*
(giorni 15)
20 goccie 300 IR/ml
(giorni 30)
20 goccie 100 IR/ml**
(giorni 28)
20 goccie 300 IR/ml
(giorni 30)
20 goccie 300 IR/ml
(giorni 24)
20 goccie 100 IR/ml*
(giorni 15)
(6)
Vourdas (1998) (7)
olivo
Bousquet (1999) (8)
D. pt. e D. far.
Tonnel (2004) (9)
D. pt. e D. far.
*Il dosaggio seguente è stato di 100 IR, compressa/die.
**3x100 IR, compresse/die fino al 58° giorno, poi 1-3 cp. 3 volte alla settimana.
6
j1
j2 j3
j4 j5
10 IR/ml
j6
j7
j8 j9 j10 j11
300 IR/ml
Il regime di mantenimento che segue consiste di
quattro dosi da 300 IR/ml pro die oppure di otto dosi
tre volte alla settimana ed è la via più rapida per raggiungere una dose cumulativa efficace. Tale dose di
mantenimento va continuata per tre-cinque anni, in
base al risultato ottenuto. Questo protocollo è stato
concepito per ottenere dal paziente la miglior compliance possibile, essendo quello che porta più in
breve alla dose utile e dunque alla più pronta evidenziazione del beneficio.
Efficaci nei pazienti con rinite e congiuntivite, le alte
dosi della SLIT hanno anche dimostrato un miglioramento della funzione polmonare e della qualità di vita
del bambino con asma da acari (8).
Il protocollo 10-300 viene usato in Germania, Italia,
Spagna e Francia; negli ultimi tre anni sono stati
avviati oltre 70.000 trattamenti.
Protocolli « ultra-rush »
Recenti studi hanno confermato che la dose di mantenimento può essere raggiunta non in giorni ma
addirittura in poche ore. Un primo protocollo "ultrarush" fu valutato con uno studio controllato biennale
in doppio cieco che interessava pazienti con rinocongiuntivite da polline di Cipresso (10).
In tutto 76 pazienti furono randomizzati a ricevere
l'estratto di Juniperus ashei in fiale contenenti
300 IR/ml oppure placebo. Il protocollo dello studio è
riassunto nella Tavola 2.
!
Tavola 2. TRATTAMENTO DI PAZIENTI CON POLLINOSI DA CIPRESSO
Giorni
Dose
Progressione ogni 30 minuti se tollerata
• 1 goccia
• 5 goccie
• 10 goccie
• 20 goccie
• 20 goccie/die
1
2-120
Follow-up al giorno 30
Valutazione al giorno 120
L'incidenza degli effetti avversi (AEs) fu simile nei due
gruppi e non si sono verificati reazioni gravi.
Nel 2003 furono pubblicati i risultati di un secondo
studio in doppio cieco contro placebo nel quale è stato
usato un protocollo ultra-rush di un'ora e mezza su
pazienti con rinite da polline di Graminacee (11).
Figura 2. USO DELLA MEDICAZIONE
DI SOCCORSO PER LA POLLINOSI DA
CIPRESSO
!
3
Assunzione media di steroide nasale
al picco della stagione pollinica
Placebo
Juniperus
Nel giorno 1, 104 pazienti raggiunsero il dosaggio di
mantenimento. Soltanto due pazienti dovettero ripetere la fase di induzione ed uno soltanto lasciò, per
sintomi gastrointestinali. L'incidenza di AEs fu simile a quella osservata con l'induzione classica.
L'insieme delle manifestazioni di rinite e d'asma
risultò ridotta durante la fase di mantenimento
seguita all'induzione ultra-rush (Figura 3).
Figura 3. SINTOMI RESPIRATORI
NELLA POLLINOSI DA GRAMINACEE
!
Incidenza (%)
40
36.9 %
pre-trattamento
trattamento
35
2
30
p = 0.03
Efficaci nei
pazienti con
rinite e
congiuntivite,
le alte dosi
della SLIT hanno
anche dimostrato
un miglioramento
della funzione
polmonare
e della qualità
di vita
del bambino con
asma da acari (8).
25
23.7 %
20
1
15
10
0
2001
5
Punteggio medio di medicazione al picco
della stagione pollinica
Placebo
Juniperus
4
3
2002
p = 0.03
0
3.2 %
Rinite
0.5 %
Asma
Durante l'induzione e il mantenimento non si sono
verificate reazioni sistemiche importanti né altro o
inaspettato AEs. Gli AEs osservati apparvero legati
più alla malattia sottostante che al suo trattamento.
I dati di follow-up provenienti da 345 assunzioni ultrarush hanno dimostrato che l'incidenza di AEs durante le fasi di pre-trattamento e di trattamento erano
comparabili e che su uno-due anni di trattamento non
si sono registrate reazioni sistemiche serie (12).
2
1
0
5
2001
2002
A seguito di un flollow-up pre-trattamento, i pazienti
furono randomizzati in rapporto 2:1 per ricevere l'estratto vero o un placebo. Il giorno 1 furono somministrate le dosi di 30, 90, 150 e 300 IR nel giro di
un'ora e mezza.
Un terzo studio ha avuto per oggetto un protocollo
ultra-rush su pazienti non selezionati, in condizioni
di normale pratica clinica (13). Ai pazienti con rinite
da pollini di Betulacee (betulla, ontano o nocciolo)
fu somministrata la SLIT in dosi di 30, 60, 120 e
240 IR su un lasso di due ore.
7
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I protocolli
ultra-rush
permettono
di indurre
già dalla
prima
stagione una
protezione
dai sintomi.
Dei 245 pazienti arruolati, soltanto 14 furono passati ad un'induzione standard a causa di AEs e
non si verificarono reazioni richiedenti ospedalizzazione oppure trattamento di emergenza. Il
miglioramento in termini di punteggio globale (sintomi e medicazione) fu del 58,3% (Figura 4).
Figura 4. MODIFICHE DELLO STATO
NELL'ALLERGIA DA BETULACEE
!
Punteggio medio
16
14.5
pre-trattamento
trattamento
14
12
p < 0.0001
10
8
6.0
6
4.1
4
2.2
2
0
p < 0.0001
Sintomi
Farmaci
Questi studi illustrano due approcci con i quali
giungere in una sola seduta clinica ad un efficace
dosaggio di mantenimento con l'immunoterapia
sublinguale, SLIT. Si tratta di protocolli che
convengono al paziente e che permettono di
indurgli già dalla prima stagione una protezione
dai sintomi ed una ridotta dipendenza dalla medicazione di soccorso.
(1) Khinchi MS et al. Allergy 2004; 59(1): 45-53.
(2) Sabbah A et al. Allergy 1994; 49(5): 309-313.
(3) Clavel R, Bousquet J, André C. Allergy 1988; 53(5): 493-498.
(4) Pradalier A et al. Allergy 1999; 54(8): 819-828.
(5) La Rosa M et al. J Allergy Clin Immunol 1999; 104 (2 pt 1):
425-432.
(6) André C et al. Int Arch Allergy Immunol 2003; 094: 1-8.
(7) Vourdas D et al. Allergy 1998; 53(7): 662-672.
(8) Bousquet J et al. Allergy 1999; 54(3): 249-260.
(9) Tonnel AB et al. Allergy 2004; 59(5): 491-497.
(10) Vervloet D et al. EAACI 2003, Poster Session, abstract no.
783.
(11) Merk HF and Sieber HJ. Abstract presented at EAACI 2003;
Abs. 12: 4.
(12) Merk HF and Sieber HJ. Poster presented at EAACI 2004;
Poster 63.
(13) Merk HF and Sieber HJ. Poster présenté à EAACI 2004;
Poster 462.
col Prof. H.F. Merk, Universitaria Clinica RWTH,
INTERVISTA… Aachen
(Aquisgrana), (Germania).
Expressions. Quali sono i veri vantaggi di un'induzione ridotta ad 11
giorni in confronto coll'induzione
corrente di tre mesi?
Professore H.F. Merk: Il beneficio principale, sia del medico che del paziente, è
costituito dalla maggiore praticità. Il metodo si adatta al paziente che ha poco
tempo. In più, la SLIT ad alte dosi sembra,
in base a parecchi studi, più efficace
rispetto alle precedenti preparazioni. Se poi
questo regime abbia un più intenso effetto sul meccanismo della terapia, questo lo
diranno i risultati di lavori in corso.
8
può essere effettuata sotto la supervisione
del medico, in certo modo sotto forma di
un test di provocazione, ciò che migliora la
sicurezza visto che il medico osserva in
presa diretta il modo con cui il paziente
riceve la terapia.
E. Questo tipo di protocollo è adatto
per il paziente asmatico?
Prof. H.F. M: Nel paziente asmatico la
sicurezza è il numero uno. La terapia non
va perciò usata nel paziente a funzionalità
respiratoria insufficiente. Prima si metterà
sotto controllo l'asma, poi si potrà avviare
la terapia.
E. Sulla base di quali fattori lei decide fra induzione rapida e ultra-rush
nella SLIT?
E. Si può usare la SLIT per i veleni,
le allergie dermatologiche, le allegie
alimentari?
Prof. H.F. M: Il punto primo è la convenienza per il paziente. In più, l'ultra-rush
Prof. H.F. M: Nelle sensibilizzazioni che
possono mettere in moto la dermatite ato-
pica i dati sono contrastanti e c'è bisogno
di una più estesa esplorazione del campo.
Quanto ai veleni e alle allergie alimentari, si
sono fatti, a quanto pare, dei tentativi sotto
controllo medico. Però, se è vero quanto
risulta dalle recenti scoperte di
Sieber et al., cioè che la mucosa orale
consente il verificarsi di reazioni ben tollerate, e se verrà confermata la sicurezza di
questo tipo di terapia allergenica, la situazione potrebbe mutare radicalmente.
E. Quale tipo di ricerche sta conducendo lei in questo campo?
Prof. H.F. M: Il nostro interesse principale è attualmente orientato sugli indicatori o
markers che permettano di predire l'esito
dell'immunoterapia in base a dati in vitro.
Un approccio promettente potrebbe essere
quello della secrezione e rilascio dell'IL-10
da parte delle cellule T Reg.
