Immunologia Cellulare Emolecolare
Settima edizione
Abul K. Abbas, MBBS
Distinguished Professor in Pathology Chair, Department of Pathology University of California San
Francisco San Francisco, California
Andrew H. Lichtman, MD, PhD
Professor of Pathology Harvard Medical School Brigham and Women’s Hospital Boston,
Massachusetts
Shiv Pillai, MBBS, PhD
Professor of Medicine and Health Sciences and Technology Harvard Medical School Massachusetts
General Hospital Boston, Massachusetts
Silvano Sozzani
Edizione italiana a cura di
David L. Baker, MA
Illustrazioni di
Alexandra Baker, MS, CMI
DNA Illustrations, Inc
Table of Contents
Instructions for online access
Cover image
Title page
Dedication
Copyright
Hanno collaborato all’edizione italiana
Presentazione dell’edizione italiana
Prefazione
Capitolo 1: Caratteristiche generali delle risposte immunitarie
Immunità Innata e Adattativa
Tipi di Risposte Immunitarie Adattative
Caratteristiche Salienti Delle Risposte Immunitarie Adattative
Componenti Cellulari del Sistema Immunitario Adattativo
Citochine, Mediatori Solubili del Sistema Immunitario
Introduzione All’Immunità Antimicrobica
Capitolo 2: Cellule e tessuti del sistema immunitario
Cellule del sistema immunitario
Anatomia e funzioni dei tessuti linfoidi
Capitolo 3: Reclutamento dei leucociti ai tessuti
Molecole di adesione espresse dai leucociti e dalle cellule endoteliali che sono
coinvolte nel reclutamento leucocitario
Chemochine e recettori per le chemochine
Interazioni leucociti-cellule endoteliali ed estravasazione
Reclutamento dei neutrofili e dei monociti nei focolai infettivi e infiammatori
Migrazione e ricircolazione dei linfociti t
Homing dei linfociti b
Capitolo 4: Immunità innata
Come l’immunità innata riconosce i microbi e il self danneggiato
PRR cellulari dell’immunità innata
Cellule dell’immunità innata
Molecole solubili di riconoscimento ed effettrici dell’immunità innata
Risposta infiammatoria
Risposta antivirale
Attivazione dell’immunità adattativa
Meccanismi di feedback che regolano l’immunità innata
Capitolo 5: Anticorpi e antigeni
Struttura degli anticorpi
Sintesi, assemblaggio ed espressione degli anticorpi
Legame degli anticorpi agli antigeni
Rapporto fra struttura e funzione nelle molecole anticorpali
Capitolo 6: Complesso maggiore di istocompatibilità e presentazione dell’antigene
ai linfociti T
Caratteristiche Degli Antigeni Riconosciuti dai Linfociti T
Cattura Dell’Antigene e Funzioni Delle Cellule che Presentano L’Antigene
Complesso Maggiore di Istocompatibilità
Processazione Degli Antigeni Proteici
Presentazione Degli Antigeni Non Proteici A Sottopopolazioni di Cellule T
Capitolo 7: Recettori e vie di trasduzione del sistema immunitario
Caratteristiche generali della trasduzione del segnale
Famiglia dei recettori del sistema immunitario
Complesso recettoriale dei linfociti B
Attenuazione della trasduzione del segnale dei recettori del sistema immunitario
Recettori per le citochine: caratteristiche e trasduzione del segnale
Capitolo 8: Maturazione dei linfociti e riarrangiamento del recettore per l’antigene
Caratteristiche generali della maturazione linfocitaria
Riarrangiamento dei geni del recettore per l’antigene dei linfociti B e T
Sviluppo dei linfociti B
Maturazione dei linfociti T
Capitolo 9: Attivazione dei linfociti T
Panoramica dell’attivazione dei linfociti T
Segnali che attivano i linfociti T
Risposte funzionali dei linfociti T
Risoluzione delle risposte T
Capitolo 10: Meccanismi effettori dell’immunità cellulo-mediata
Tipi di reazioni immunitarie cellulo-mediate
Migrazione dei linfociti T effettori al focolaio di infezione
Funzioni effettrici dei linfociti T CD4+
Funzioni effettrici dei linfociti T citotossici CD8+
Funzioni di altre sottopopolazioni di linfociti T
Capitolo 11: Attivazione dei linfociti B e produzione di anticorpi
Caratteristiche Generali Delle Risposte Immunitarie Umorali
Riconoscimento Dell’Antigene E Attivazione Dei Linfociti B
Risposte anticorpali agli antigeni proteici che dipendono dai linfociti t helper
Risposte anticorpali agli antigeni T-indipendenti
Feedback anticorpale: regolazione delle risposte immunitarie umorali da parte
dei recettori per Fc
Capitolo 12: Meccanismi effettori dell’immunità umorale
Principali caratteristiche dell’immunità umorale
Neutralizzazione dei microrganismi e delle tossine microbiche
Opsonizzazione e fagocitosi mediata da anticorpi
Sistema del complemento
Immunità neonatale
Capitolo 13: Immunità regionale: risposte immunitarie specializzate nei tessuti
epiteliali e nei tessuti immunologicamente privilegiati
Caratteristiche generali delle risposte immunitarie delle barriere epiteliali
Sistema immunitario nel tratto gastrointestinale
Immunità innata nel tratto gastrointestinale
Risposta immunitaria in altri distretti mucosali
Sistema immunitario cutaneo
Risposte immunitarie innate e adattative nella cute
Tessuti immunologicamente privilegiati
Capitolo 14: Tolleranza immunologica e autoimmunità
Caratteristiche generali della tolleranza
Tolleranza dei linfociti T
Tolleranza dei linfociti B
Tolleranza verso gli antigeni proteici non self
Patogenesi delle risposte autoimmuni
Capitolo 15: Immunità ai microrganismi
Caratteristiche generali della risposta immunitaria ai microrganismi
Immunità ai batteri extracellulari
Immunità ai batteri intracellulari
Immunità ai miceti
Immunità ai virus
Immunità ai parassiti
Strategie per lo sviluppo dei vaccini
Capitolo 16: Immunologia dei trapianti
Risposta immunitaria al trapianto allogenico
Vie E meccanismi effettori del rigetto dell’allotrapianto
Prevenzione E trattamento del rigetto dell’allotrapianto
Trapianto xenogenico
Trasfusione di sangue E antigeni dei gruppi Ab0 E rh
Trapianto di cellule staminali ematopoietiche
Capitolo 17: Immunità e tumori
Caratteristiche generali dell’immunità verso i tumori
Antigeni tumorali
Risposte immunitarie ai tumori
Elusione delle risposte immunitarie da parte dei tumori
Immunoterapia dei tumori
Ruolo del sistema immunitario nella progressione tumorale
Capitolo 18: Malattie da ipersensibilità
Cause delle malattie da ipersensibilitÀ
Meccanismi molecolari e classificazione delle reazioni di ipersensibilitÀ
Malattie causate da anticorpi
Malattie causate dai linfociti T
Approcci terapeutici alle malattie a base immunitaria
Patogenesi E strategie terapeutiche per alcune malattie a base immunitaria
Capitolo 19: Ipersensibilità immediata
Caratteristiche generali delle reazioni mediate dalle IgE
Produzione di IgE
Ruolo dei mastociti, dei basofili e degli eosinofili nell’ipersensibilità immediata
Reazioni dipendenti da IgE e mastociti
Basi genetiche della suscettibilità all’Ipersensibilità immediata
Patologie a base allergica nell’Uomo: patogenesi e terapia
Ruolo protettivo delle risposte immunitarie mediate dalle Ige e dai mastociti
Capitolo 20: Immunodeficienze congenite e acquisite
Caratteristiche generali delle immunodeficienze
Immunodeficienze congenite (primarie)
Immunodeficienze acquisite (secondarie)
Virus dell’immunodeficienza umana e sindrome dell’immunodeficienza acquisita
Appendice I: Glossario
Appendice II: Citochine
Appendice III: Caratteristiche delle principali molecole CD
Appendice IV: Tecniche di laboratorio di uso comune in immunologia
Indice analitico
Dedication
A Ann, Jonathan, Rehana Sheila, Eben, Ariella, Amos, Ezra Honorine, Sohini
Copyright
Inc.
Titolo originale dell’opera
CELLULAR AND MOLECULAR IMMUNOLOGY - Seventh edition
© 2012, 2007, 2005, 2003, 2000, 1997, 1994, 1991, by Saunders, an imprint of Elsevier
All rights reserved.
ISBN 978-1-4377-1528-6
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Books Publishing Manager: Tiziano Strambini
Acquisition Editor: Costanza Smeraldi
Development Editor: Paola Leschiera
Operations Director: Antonio Boezio
Books Team Manager: Paola Sammaritano
Books Project Manager: Chiara Cucinella
Creative Director: Giorgio Gandolfo
Redazione: SEP BaMa Srl, Vaprio d’Adda (Mi)
Traduzione dalla lingua inglese per conto di Elsevier srl, a cura di:
Ra aele Badolato, Daniela Bosisio, Vincenzo Bronte, Annalisa Del Prete, Federica
Marchesi,
Marco Rusnati, Silvano Sozzani, Annunciata Vecchi
© Elsevier Srl - Tutti i diritti riservati
2008 - Sesta edizione (Elsevier Masson Srl)
2009 - Ristampa
2010 - Sesta edizione aggiornata
2011 - Ristampa
2012 - Ristampa
2012 - Settima edizione
ISBN 978-88-214-3270-5
I diritti di traduzione, di memorizzazione elettronica, di riproduzione e adattamento
totale o parziale, con qualsiasi mezzo (compresi i microHlm e le copie fotostatiche), sono
riservati per tutti i Paesi. Le fotocopie per uso personale del lettore possono essere e ettuate
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dall’art. 68, commi 4 e 5, della legge 22 aprile 1941 n. 633.
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La medicina è una scienza in continua evoluzione. La ricerca e l’esperienza clinica
ampliano costantemente le nostre conoscenze, soprattutto in relazione alle modalità
terapeutiche e alla farmacologia. Qualora il testo faccia riferimento al dosaggio o alla
posologia di farmaci, il lettore può essere certo che autori, curatori ed editore hanno fatto il
possibile per garantire che tali riferimenti siano conformi allo stato delle conoscenze al
momento della pubblicazione del libro. Tuttavia, si consiglia il lettore di leggere attentamente
i foglietti illustrativi dei farmaci per veri care personalmente se i dosaggi raccomandati o le
controindicazioni speciHcate di eriscano da quanto indicato nel testo. Ciò è particolarmente
importante nel caso di farmaci usati raramente o immessi di recente sul mercato.
Elsevier Srl
Via Paleocapa 7, 20121 Milano
Tel. 02.88.184.1
www.elsevier.it
Printed in Italy
Finito di stampare nel mese di maggio 2012 presso “Printer Trento” S.r.l., Trento
Hanno collaborato all’edizione italiana
Silvano Sozzani
Dipartimento di Medicina Molecolare e Traslazionale, Università degli Studi di Brescia
Raffaele Badolato
Dipartimento di Scienze Cliniche e Sperimentali, Università degli Studi di Brescia
Daniela Bosisio
Dipartimento di Medicina Molecolare e Traslazionale, Università degli Studi di Brescia
Vincenzo Bronte
Dipartimento di Patologia e Diagnostica, Università degli Studi di Verona
Annalisa Del Prete
Dipartimento di Scienze Mediche di Base, Università degli Studi di Bari Aldo Moro
Laboratorio di Migrazione Leucocitaria, IRCCS Istituto Clinico Humanitas, Rozzano (MI)
Federica Marchesi
Laboratorio di Immunologia Cellulare, IRCCS Istituto Clinico Humanitas, Rozzano (MI)
Marco Rusnati
Dipartimento di Medicina Molecolare e Traslazionale, Università degli Studi di Brescia
Annunciata Vecchi
Laboratorio di Migrazione Leucocitaria, IRCCS Istituto Clinico Humanitas, Rozzano (MI)
Presentazione dell’edizione italiana
In risposta all’esigenza di continuo aggiornamento che l’immunologia – sempre più
rilevante in ambito clinico – richiede, si è giunti alla settima edizione di Immunologia cellulare
e molecolare, testo di riferimento per lo studio di questa disciplina, non solo nei Corsi di
laurea specialistica.
La presente edizione vede la luce all’indomani del riconoscimento dei nuovi traguardi
raggiunti dall’immunologia, con l’assegnazione del premio Nobel per la Medicina 2011 a
Bruce Beutler, Jules Ho mann e Ralph Steinman. Si tratta del dodicesimo Nobel assegnato
all’immunologia dall’inizio del secolo scorso, il settimo negli ultimi cinquant’anni, a riprova
della vitalità di questa disciplina.
Poco più di cent’anni fa, nel 1908, il premio Nobel assegnato a Elie Metchniko e Paul
Ehrlich sancì l’importanza dei due rami dell’immunologia, l’immunità cellulare e l’immunità
umorale. Nel discorso pronunciato in occasione del conferimento del premio, Metchniko
ipotizzò che le cellule fagocitiche, da lui descritte, venissero direttamente attivate da speci ci
componenti dei microrganismi. A distanza di un secolo, il Nobel assegnato nel 2011 premia
l’individuazione di questi meccanismi e la validità dell’intuizione iniziale.
Alla ne degli anni Novanta del secolo scorso, gli studi condotti da Ho mann hanno
portato all’identi cazione del ruolo dei recettori Toll nella difesa dalle infezioni fungine da
parte del moscerino della frutta (Drosophila melanogaster). Successivamente, la scoperta che
mammiferi e moscerini condividono gli stessi meccanismi dell’immunità innata venne
e ettuata da Beutler, con la rivelazione che l’omologo murino del gene Toll (che per questo
motivo venne chiamato Toll-like) è responsabile della difesa contro i batteri Gram-negativi.
In ne, agli inizi degli anni Settanta del secolo scorso, Steinmann identi cò un particolare tipo
di cellule, che per le loro caratteristiche morfologiche vennero de nite cellule dendritiche, in
grado di riconoscere i microrganismi e di allertare l’immunità specifica.
Tali studi non solo sanciscono la stretta e reciproca relazione tra immunità innata e
immunità speci ca, ipotizzata più di un secolo fa, ma rivoluzionano la nostra comprensione
del sistema immunitario, dando vita a nuove ipotesi terapeutiche che già trovano
applicazione nella pratica clinica. In primo luogo, sapendo che gli adiuvanti attivano le cellule
dendritiche attraverso i recettori Toll-like, sarà possibile migliorare l’e cacia dei vaccini e
approntarne di nuovi. In secondo luogo, si sta incominciando a pensare ai vaccini in chiave
non solo preventiva ma anche terapeutica: è il caso del vaccino contro il virus del papilloma e
di quello, recentemente approvato negli Stati Uniti, contro il cancro alla prostata. Altri
protocolli mirano invece a “risvegliare” le cellule dendritiche “paralizzate” dal microambiente
tumorale, come per esempio nel caso di un farmaco contro il melanoma recentemente
approvato, oppure a inibirne l’azione là dove stanno funzionando troppo.
In ne, in un’epoca come la nostra, dominata da una grande attenzione agli aspetti
traslazionali della ricerca biomedica, dovremmo forse cogliere la lezione di questo premio
Nobel: la ricerca di base condotta su organismi assai poco evoluti e su modelli sperimentali
preclinici ha condotto nel giro di pochissimi anni a uno straordinario cambiamento delle
conoscenze in campo immunologico e ad approcci terapeutici no a poco tempo fa del tutto
imprevedibili.
Questa settima edizione italiana del lavoro di Abbas rappresenta un importante
strumento per entrare in contatto con i concetti più avanzati dell’immunologia. Studenti,
specializzandi, cultori della materia e studiosi di discipline a ni troveranno in esso una
trattazione che, con grande semplicità ma al tempo stesso con accuratezza, potrà guidarli
lungo l’affascinante sentiero dell’immunologia moderna.
Silvano Sozzani
Prefazione
La settima edizione di Immunologia cellulare e molecolare è stata ampiamente riscritta e
riveduta nell’ambito del nostro costante impegno volto ad aggiornare il testo, preservando
allo stesso tempo lo stile facilmente comprensibile che i lettori hanno potuto apprezzare nelle
precedenti edizioni. Abbiamo aggiunto nuove informazioni, cercando di porre particolare
enfasi su alcuni importanti concetti, senza però accrescere le dimensioni del volume. Inoltre,
abbiamo modi cato molte sezioni del testo, laddove lo abbiamo ritenuto necessario, per
migliorarne la chiarezza, l’accuratezza e la completezza.
Uno dei cambiamenti più importanti è consistito nella riorganizzazione dei capitoli per
raggruppare meglio gli argomenti trattati e presentare le informazioni in un modo più
accessibile. Questa riorganizzazione comprende un nuovo capitolo sulle risposte immunitarie
nei tessuti mucosi e in altri siti specializzati; un nuovo capitolo sulla migrazione dei leucociti,
che riunisce alcuni concetti trattati in diversi capitoli nelle precedenti edizioni; un altro nuovo
capitolo, che accorpa la trattazione dei recettori e dei segnali immunitari, anche questi
discussi separatamente in diversi capitoli nelle edizioni precedenti; l’inclusione della
trattazione delle citochine nei capitoli di pertinenza anzichè in un unico capitolo contenente
un catalogo comune per tutte le citochine; lo spostamento della trattazione dell’autoimmunità
nel capitolo sulla tolleranza, in modo da raggruppare in un unico tema coerente l’induzione e
l’insuccesso della tolleranza immunologica.
Il libro è stato inoltre aggiornato nel suo insieme, in modo da includere una serie di
recenti progressi nel campo dell’immunologia. Tra gli argomenti sottoposti a revisione
approfondita gurano l’in ammasoma, la biologia delle cellule T H17 e lo sviluppo e le
funzioni delle cellule T helper follicolari. Riteniamo di notevole interesse che dalle analisi dei
sistemi complessi posti alla base delle risposte immunitarie continuino a emergere sempre
nuovi principi. Forse una delle prospettive più interessanti per gli studenti dimedicina è che i
principi fondamentali dell’immunologia stiano attualmente gettando le basi per lo sviluppo
razionale di nuove terapie immunologiche. In varie parti di questo libro abbiamo cercato di
mettere in risalto queste nuove terapie e i principi fondamentali su cui esse si basano.
Un altro importante cambiamento introdotto con la settima edizione è il nuovo sistema
di illustrazioni, alla luce del quale sono state riviste tutte le gure del volume. Lo stile delle
nuove gure si basa sui punti di forza delle illustrazioni che hanno riscosso un notevole
successo nelle precedenti edizioni, ma introduce anche molte nuove caratteristiche, tra cui la
tridimensionalità e nuove convenzioni di nomenclatura concepite per migliorare la qualità e
l’aspetto estetico. Sono inoltre state aggiunte molte nuove gure. Abbiamo poi proseguito
nell’impegno di migliorare la chiarezza delle taelle e abbiamo mantenuto alcune
caratteristiche gra che, come l’uso del grassetto e del corsivo per evidenziare i “concetti
essenziali” che renono la lettura del libro semplice e piacevole.
Gli elenchi di letture consigliate continuano a mettere in evidenza i più recenti articoli di
revisione che forniscono una trattazione approfondita di argomenti speci ci per i lettori
interessati. Abbiamo suddiviso questi elenchi in sezioni teatiche per aiutare gli studenti a
individuare gli articoli più utili per le loro esigenze. È stata inoltre aggiunta una nuova tabella
riepilogativa delle citochine, con i relativi recettori e le principali funzioni e fonti cellulari
(Appendice II).
Alla presente edizione hanno prestato la loro preziosa collaborazione molte persone. I
dottori Richard Blumberg, Lisa Coussens, Jason Cyster, Francis Luscinskas e Scott Plevy
hanno rivisto varie sezioni, contribuendo generosamente con consigli e commenti.
Ringraziamo i dottori Thorsten Mempel, Uli von Andrian e Jason Cyster per il loro contributo
alle illustrazioni della copertina di questa edizione americana e delle precedenti. I nostri
illustratori, David e Alexandra Baker di DNA Illustrations, rientrano a pieno titolo tra i
collaboratori di questo libro, e li ringraziamo per i loro suggerimenti, inestimabili quanto a
chiarezza e accuratezza. Diversi membri dello sta
Elsevier hanno ricoperto ruoli
fondamentali. Il nostro editor, Bill Schmitt, è stato fonte di sostegno e di incoraggiamento. Il
nostro responsabile editoriale, Rebecca Gruliow, ha accompagnato il libro in tutte le fasi di
preparazione no alla sua e ettiva produzione. Lou Forgione si è occupato del progetto
grafico, mentre Sarah Wunderly ha gestito la fase di produzione.
In ne, siamo e saremo sempre riconoscenti nei confronti dei nostri studenti, che sono
stati gli ispiratori originari della prima edizione di questo testo: è grazie a loro che impariamo
a pensare alla scienza dell’immunologia e a comunicarne la conoscenza nel modo più chiaro
ed efficace.
Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Shiv Pillai
Capitolo 1
Caratteristiche generali delle risposte immunitarie
IMMUNITÀ INNATA E ADATTATIVA
TIPI DI RISPOSTE IMMUNITARIE ADATTATIVE
CARATTERISTICHE SALIENTI DELLE RISPOSTE IMMUNITARIE ADATTATIVE
COMPONENTI CELLULARI DEL SISTEMA IMMUNITARIO ADATTATIVO
CITOCHINE, MEDIATORI SOLUBILI DEL SISTEMA IMMUNITARIO
INTRODUZIONE ALL’IMMUNITÀ ANTIMICROBICA
Risposte dell’immunità innata
Risposte dell’immunità adattativa
RIEPILOGO
Il termine immunità deriva dal latino immunitas, che si riferisce alla protezione dalla
perseguibilità legale di cui godevano i senatori romani in carica. Storicamente, immunità
signi ca protezione dalla malattia e, più speci camente, dalla malattia infettiva. Le cellule e
le molecole responsabili dell’immunità costituiscono il sistema immunitario e la loro
risposta coordinata verso le sostanze estranee è chiamata risposta immunitaria.
La funzione siologica del sistema immunitario è la difesa da agenti infettivi. Possono
tuttavia suscitare una risposta immunitaria anche sostanze estranee di natura non infettiva.
Inoltre, i meccanismi che normalmente proteggono dall’infezione ed eliminano le sostanze
estranee possono, in alcune circostanze, causare danno tissutale e malattia. Quindi, per dare
una de nizione più completa di immunità si potrebbe dire che è la risposta a componenti
microbiche e a macromolecole, come proteine e polisaccaridi, indipendentemente dalle
conseguenze siologiche o patologiche di tale risposta. In alcune situazioni, anche le molecole
self possono attivare una risposta immunitaria (chiamata risposta autoimmune). L’immunologia
è lo studio delle risposte immunitarie in questa accezione più ampia e degli eventi cellulari e
molecolari che si veri cano quando un organismo incontra microbi e altre macromolecole
estranee.
Gli storici sovente accreditano Tucidide, nell’Atene del V secolo a.C., come il primo a
menzionare l’immunità verso un’infezione, da lui denominata “peste” (ma che verosimilmente
non era la peste bubbonica conosciuta oggi). Probabilmente, il concetto di immunità esiste da
molto prima, come suggerito dall’antica usanza cinese di rendere i bambini resistenti al vaiolo
facendo loro inalare talco ottenuto da lesioni cutanee di pazienti guariti dalla malattia.
L’immunologia, nella sua forma moderna, è una scienza sperimentale, in cui l’interpretazione
dei fenomeni si basa su osservazioni sperimentali e sulle conclusioni scaturite da esse.
L’evoluzione dell’immunologia in disciplina sperimentale è dipesa dalla nostra capacità di
manipolare le funzioni del sistema immunitario in condizioni controllate. Storicamente, il
primo chiaro esempio di tale manipolazione, che rimane fra i più a ascinanti mai registrati,
fu il successo di Edward Jenner nella vaccinazione contro il vaiolo. Jenner, un medico
inglese, notò che le mungitrici guarite dal vaiolo bovino non contraevano mai la ben più
grave forma di vaiolo umano. Sulla base di questa osservazione, egli iniettò materiale estratto
da una pustola di vaiolo bovino nel braccio di un ragazzo di 8 anni. Quando, in seguito,
questo ragazzo fu intenzionalmente inoculato con il vaiolo, la malattia non si sviluppò. Il
fondamentale trattato di Jenner sulla vaccinazione (dal latino vaccinus) fu pubblicato nel
1798. Esso portò alla di usa accettazione di questo metodo per indurre immunità verso le
malattie infettive e la vaccinazione rimane la procedura più e cace per prevenire le infezioni
(Tab. 1-1). Un’eloquente testimonianza dell’importanza dell’immunologia è stato l’annuncio
dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, dato nel 1980, che il vaiolo era la prima malattia
eradicata in tutto il mondo grazie a un programma di vaccinazione.
Tabella 1-1 Efficacia della vaccinazione per alcune comuni malattie infettive
A partire dagli anni Sessanta, vi è stato un notevole aumento della conoscenza del
sistema immunitario e delle sue funzioni. I progressi nelle tecniche di coltura cellulare
(inclusa la produzione di anticorpi monoclonali), l’immunochimica, la tecnologia del DNA
ricombinante, la cristallogra a a raggi X e la produzione di animali geneticamente modi cati
(in particolare topi transgenici e topi knockout) hanno trasformato l’immunologia da una
scienza in gran parte descrittiva a una scienza che spiega i diversi fenomeni immunitari con
parametri strutturali e biochimici. In questo capitolo saranno illustrate le caratteristiche
generali delle risposte immunitarie e verranno introdotti i concetti fondamentali della
moderna immunologia che verranno richiamati in tutto il testo.
Immunità Innata e Adattativa
La difesa contro i microbi è assicurata dalle reazioni precoci dell’immunità innata e da quelle
più tardive dell’immunità adattativa (Fig. 1-1 e Tab. 1-2). L’immunità innata (detta anche
naturale o nativa) consiste in meccanismi di difesa cellulare e biochimici preesistenti
all’infezione e pronti a reagire con rapidità. Questi meccanismi rispondono ai microbi e ai
prodotti delle cellule danneggiate e reagiscono sostanzialmente in modo identico alle
infezioni ripetute. I principali componenti dell’immunità innata sono 1) le barriere siche e
chimiche, come gli epiteli e le sostanze antimicrobiche prodotte dalle super ci epiteliali; 2) le
cellule fagocitiche (neutro li e macrofagi), le cellule dendritiche e le cellule natural killer
(NK); 3) le proteine del sangue, tra cui i fattori del sistema del complemento e altri mediatori
della ogosi; 4) numerose proteine chiamate citochine che regolano e coordinano molte delle
attività delle cellule dell’immunità innata. I meccanismi dell’immunità innata sono attivati in
modo speci co da strutture molecolari comuni a gruppi di microbi simili tra loro e non
distinguono le sottili differenze presenti tra i diversi tipi di microbi.
Figura 1-1
Immunità innata e adattativa. I meccanismi dell’immunità innata forniscono le difese iniziali contro le
infezioni. Le risposte adattative si sviluppano successivamente e consistono nell’attivazione dei linfociti. La cinetica delle
risposte innate e adattative è rappresentata in modo approssimativo e può variare a seconda del tipo di infezione. NK,
natural killer.
Tabella 1-2 Aspetti dell’immunità innata e adattativa
Innata
Adattativa
Caratteristiche
Specificità
Per molecole condivise da microbi di uno stesso
Per antigeni microbici e per antigeni non
gruppo e molecole prodotte da cellule ospiti
microbici
danneggiate
Diversificazione
Limitata; codificata nella linea germinativa
Molto ampia; i recettori sono prodotti per
ricombinazione somatica di segmenti genici
Memoria
Nessuna
Sì
Non reattività
Sì
Sì
Cute, epiteli delle mucose; sostanze antimicrobiche
Linfociti intraepiteliali; anticorpi secreti a
al self
Componenti
Barriere
cellulari e
livello delle superfici epiteliali
chimiche
Proteine
Complemento, altre
Anticorpi
Fagociti (macrofagi, neutrofili), cellule natural killer
Linfociti
ematiche
Cellule
A anco dell’immunità innata esistono altre risposte immunitarie che aumentano in
ampiezza e capacità difensive a ogni successiva esposizione a un particolare agente infettivo.
Questa forma di immunità viene de nita adattativa, poiché si sviluppa e si adatta in risposta
all’infezione stessa. Le caratteristiche che de niscono l’immunità adattativa sono la spiccata
speci cità per molecole diverse e la capacità di “ricordare” e di rispondere più vigorosamente
a esposizioni ripetute a uno stesso microbo. Il sistema immunitario adattativo è in grado di
riconoscere un elevato numero di sostanze, microbiche e non, e di reagire in risposta a esse.
Per la sua straordinaria capacità di distinguere anche tra microbi e molecole strettamente
correlate, l’immunità adattativa viene anche detta immunità speci ca. Talvolta viene
identi cata anche con il nome di immunità acquisita, a sottolineare che l’esperienza permette
di “acquisire” potenti risposte protettive. I principali componenti dell’immunità adattativa
sono cellule chiamate linfociti e i loro prodotti di secrezione, come gli anticorpi. Le sostanze
estranee che inducono una risposta immunitaria speci ca o che sono riconosciute da linfociti
e anticorpi vengono dette antigeni.
In tutti gli organismi pluricellulari è presente qualche forma di difesa nei confronti dei
microbi. Questi meccanismi costituiscono l’immunità innata. Le strategie di difesa più
specializzate, che costituiscono l’immunità adattativa, si ritrovano solo nei vertebrati e si
sono sviluppate secondo due modalità distinte in diverse fasi dell’evoluzione. Circa 500
milioni di anni fa, pesci privi di apparato mandibolare, come le lamprede e le mixine,
svilupparono un peculiare sistema immunitario il quale comprendeva tipi cellulari che
funzionavano in modo simile ai linfociti nelle specie più evolute, rispondendo persino
all’immunizzazione. I recettori per l’antigene di queste cellule contenevano sequenze ripetute
di leucina ed erano in grado di riconoscere molti antigeni, pur essendo diversi dai recettori
per i linfociti T e dagli anticorpi che sono comparsi solo successivamente. La maggior parte
dei componenti dell’immunità adattativa, tra cui i linfociti con i loro recettori altamente
diversi cati, gli anticorpi e i tessuti linfoidi specializzati, si sono invece evoluti nei vertebrati
dotati di apparato mandibolare (per esempio gli squali), nell’arco di un periodo limitato, circa
360 milioni di anni fa e nel corso dell’evoluzione il sistema immunitario si è sempre più
specializzato.
La risposta immunitaria innata e quella adattativa sono parte di un sistema integrato di
meccanismi di difesa a cui cooperano numerose cellule e molecole. I meccanismi
dell’immunità innata forniscono una difesa e cace contro le infezioni. Molti agenti patogeni
tuttavia si sono evoluti per resistere all’immunità innata e la loro eliminazione richiede
l’intervento dei potenti meccanismi dell’immunità adattativa. Vi sono molte connessioni tra
immunità innata e adattativa. L’immunità innata ai microbi stimola e condiziona la natura
della risposta immunitaria adattativa. Inoltre, le risposte immunitarie adattative funzionano
spesso potenziando i meccanismi e ettori dell’immunità innata, rendendoli più e caci nel
combattere i microbi.
Tipi di Risposte Immunitarie Adattative
Esistono due tipi di risposte adattative, chiamati immunità umorale e immunità cellulare;
essi sono mediati da componenti diversi del sistema immunitario e hanno il compito di
eliminare tipi diversi di microbi (Fig. 1-2) . L’immunità umorale è mediata da molecole
presenti nel sangue e nelle secrezioni mucosali, chiamate anticorpi, che sono prodotti da
cellule denominate linfociti B (detti anche cellule B). Gli anticorpi riconoscono gli antigeni
microbici neutralizzandone l’infettività e identi candoli per la successiva eliminazione da
parte di vari meccanismi e ettori. L’immunità umorale costituisce il principale meccanismo
di difesa contro i microbi extracellulari e le loro tossine, poiché gli anticorpi secreti possono
legarsi agevolandone l’eliminazione. Gli anticorpi possiedono diversi gradi di specializzazione
e, a seconda del tipo, possono attivare meccanismi e ettori diversi. Per esempio, diversi tipi
di anticorpi promuovono l’ingestione dei microrganismi da parte delle cellule dell’ospite
(fagocitosi), si legano e scatenano il rilascio dei mediatori della ogosi da parte di alcuni
leucociti o sono attivamente trasportati nel lume mucosale di molti organi e attraverso la
placenta, per fornire una difesa nei confronti di microbi inalati, ingeriti e per proteggere il
neonato. I linfociti T (detti anche cellule T) sono responsabili dell’immunità cellulomediata. I microbi intracellulari, come i virus e alcuni batteri, sopravvivono e proliferano
all’interno dei fagociti e di altri tipi cellulari, e diventano inaccessibili agli anticorpi
circolanti. La difesa contro tali infezioni dipende dall’immunità cellulare, che elimina i
serbatoi di infezione attraverso l’eliminazione dei microbi residenti nei fagociti e l’uccisione
delle cellule infettate.
Figura 1-2
Tipi di immunità adattativa. Nell’immunità umorale, i linfociti B secernono anticorpi che prevengono le
infezioni ed eliminano i microbi extracellulari. Nell’immunità cellulare, i linfociti T helper attivano i macrofagi a uccidere
microbi fagocitati o, in alternativa, i CTL uccidono direttamente le cellule infettate.
La protezione immunologica verso un microbo deriva solitamente dalla risposta
dell’ospite (Fig. 1-3). L’immunità che deriva dall’esposizione a un antigene è detta immunità
attiva poiché l’individuo immunizzato ha un ruolo attivo nella risposta all’antigene. Individui
e linfociti che non hanno incontrato un particolare antigene sono detti naïve. I soggetti che
hanno risposto a un antigene microbico e sono protetti dalla successiva esposizione allo stesso
microbo sono detti immuni.
Figura 1-3
Immunità attiva e passiva. L’immunità attiva a un microbo o a un antigene microbico deriva dalla
risposta dell’ospite, mentre l’immunità passiva è la conseguenza del trasferimento di anticorpi o di linfociti T speci ci per il
microbo. Entrambe le forme di immunità forniscono resistenza alle infezioni e sono speci che per gli antigeni microbici,
ma solo le risposte immunitarie attive generano memoria immunologica. Per evitare il pericolo di rigetto, il trasferimento
cellulare può essere effettuato solo tra individui geneticamente identici (come per esempio nei topi inbred).
L’immunità può essere inoltre conferita a un individuo mediante il trasferimento di siero
o di linfociti da un soggetto vaccinato. Questo processo è noto come trasferimento adottivo ed è
utilizzato in condizioni sperimentali (vedi Fig. 1-3). Il ricevente diventa immune a quel
particolare antigene senza mai essere stato esposto o avere risposto a esso. Pertanto, questa
forma di immunità viene de nita immunità passiva. L’immunizzazione passiva è un sistema
utile per conferire rapidamente resistenza, senza aspettare che si sviluppi una risposta attiva.
Un esempio importante e siologico di immunità passiva è il trasferimento degli anticorpi
materni al feto, che consente ai neonati di combattere le infezioni ancor prima di acquisire la
capacità di produrre anticorpi. L’immunizzazione passiva contro tossine batteriche, attraverso
la somministrazione di anticorpi da animali immunizzati, è una terapia salvavita nei confronti
di infezioni potenzialmente letali, come il tetano e il morso di serpenti. La tecnica del
trasferimento adottivo ha anche permesso di identi care le cellule e le molecole responsabili
dell’immunità speci ca. Di fatto, l’immunità umorale fu originariamente de nita come il tipo
di immunità che può essere trasferita ai soggetti non immunizzati, o naïve, attraverso frazioni
ematiche acellulari (cioè, plasma o siero) contenenti anticorpi prelevati da soggetti
immunizzati. Analogamente, l’immunità cellulare venne de nita come la forma di immunità
che può essere trasferita ad animali naïve attraverso cellule (linfociti T) ottenute da animali
vaccinati, ma non con plasma o siero.
Nel 1890, Emil von Behring e Shibasaburo Kitasato fornirono le prime dimostrazioni
sperimentali dell’immunità umorale. Questi ricercatori dimostrarono che era possibile
rendere animali naïve selettivamente resistenti all’infezione difterica mediante il
trasferimento di siero ottenuto da animali che erano sopravvissuti a tale infezione. I
componenti attivi del siero furono chiamati antitossine perché neutralizzavano gli e etti
patologici della tossina difterica. Questo risultato portò all’utilizzo di antitossine per il
trattamento dell’infezione difterica, sino a quel momento letale, e la sua importanza fu
riconosciuta attraverso l’assegnazione del primo premio Nobel per la Fisiologia e la Medicina
a von Behring. Agli inizi del Novecento, Paul Ehrilch propose che le cellule del sistema
immunitario usassero dei recettori, che lui chiamò catene laterali, per riconoscere le tossine
microbiche e che successivamente tali recettori venissero rilasciati dalla cellula per
combattere i microbi. Egli coniò anche il termine anticorpi (Antikörper in tedesco) per
de nire le proteine sieriche che legano le tossine, le sostanze che stimolano la produzione di
anticorpi furono invece chiamate antigeni. La moderna de nizione di antigene si applica a
tutti i composti che legano i recettori speci ci dei linfociti, indipendentemente dalla loro
capacità di stimolare il sistema immunitario. Le sostanze che stimolano le risposte
immunologiche sono più precisamente de nite immunogeni. Le caratteristiche degli
anticorpi e degli antigeni saranno descritte nel Capitolo 5. I concetti proposti da Ehrlich
rappresentano un perspicace modello delle funzioni dei linfociti B e dell’immunità umorale.
Questa iniziale attenzione agli anticorpi portò all’accettazione della teoria umorale
dell’immunità, secondo la quale l’immunità è mediata da sostanze presenti nei uidi corporei
(a quel tempo chiamati umori).
La teoria dell’immunità cellulare, che sostiene la centralità del ruolo svolto dalle cellule
nella risposta immunitaria dell’ospite, fu inizialmente sostenuta da Elie Metchniko . La sua
descrizione dei fagociti che circondano una spina in ssa in una larva di stella di mare
semitrasparente, pubblicata nel 1883, fu forse la prima evidenza sperimentale che le cellule
rispondono agli invasori. Erlich e Metchniko condivisero il premio Nobel nel 1908, un
riconoscimento dei loro contributi per la de nizione di questi due principi fondamentali
dell’immunologia.
All’inizio del Novecento, Sir Almroth Wright osservò che fattori presenti nel siero
immune rivestivano il batterio e ne potenziavano la fagocitosi, processo oggi noto come
opsonizzazione. Questa osservazione supportò la convinzione che gli anticorpi preparassero i
microbi all’ingestione da parte dei fagociti. Questi primi fautori della teoria cellulare non
furono tuttavia in grado di provare che le cellule sono e ettivamente responsabili
dell’immunità speci ca nei confronti dei microbi. La teoria dell’immunità cellulare fu
de nitivamente accettata negli anni Cinquanta, quando venne dimostrato che la resistenza a
un batterio intracellulare, Listeria monocytogenes, poteva essere conferita mediante il
trasferimento adottivo di cellule ma non di siero. Oggi sappiamo che la speci cità
dell’immunità cellulare è dovuta ai linfociti che eliminano i microbi operando in concerto con
altre cellule, come quelle fagocitiche.
In ambito clinico, l’immunità a un microbo viene indirettamente misurata sia dosando i
prodotti delle risposte immunitarie (come gli anticorpi speci ci per determinati antigeni) sia
misurando la reazione alla somministrazione di sostanze puri cate da microbi. Tale reazione
è evidenziabile solo in individui che hanno precedentemente incontrato l’antigene. La risposta
rappresenta un segno che questi soggetti sono stati precedentemente “sensibilizzati” verso
l’antigene e quindi sono “immuni”. Sebbene non abbia alcuna funzione protettiva, la reazione
all’antigene puri cato evidenzia come i soggetti sensibilizzati siano in grado di scatenare una
risposta immunitaria protettiva verso il microbo.
Caratteristiche Salienti Delle Risposte Immunitarie Adattative
Tutte le risposte immunitarie a un antigene estraneo, umorali e cellulari, possiedono alcune
caratteristiche fondamentali che ri ettono le proprietà dei linfociti responsabili di tali
risposte (Tab. 1-3).
• Speci cità e diversi cazione. Le risposte immunitarie sono speci che verso porzioni
distinte di una singola proteina complessa, di un polisaccaride o di altre macromolecole
(Fig. 1-4). Le porzioni degli antigeni, che sono riconosciute dai linfociti in modo
speci co, sono chiamate determinanti o epitopi. Questa ne speci cità esiste perché i
singoli linfociti esprimono recettori di membrana in grado di discriminare le sottili
di erenze presenti nella struttura dei diversi antigeni. Nei soggetti non immunizzati sono
presenti cloni linfocitari dotati di molteplici speci cità, capaci di riconoscere antigeni
diversi e di rispondervi. Questo concetto è alla base dell’ipotesi della selezione clonale,
di cui parleremo più avanti in questo capitolo.
Tabella 1-3 Caratteristiche salienti delle risposte immunitarie adattative
Caratteristica
Specificità
Significato funzionale
Assicura che la risposta immunitaria a un microbo (o a un antigene non microbico) sia specifica
per quel microbo (o antigene)
Diversificazione
Rende il sistema immunitario in grado di rispondere a una grande varietà di antigeni
Memoria
Aumenta la capacità di combattere ripetute infezioni dovute allo stesso microbo
Espansione
Aumenta il numero di linfociti specifici per l’antigene
clonale
Specializzazione
Genera risposte ottimali per la difesa contro distinti tipi di microbi
Risoluzione e
Consente al sistema immunitario di riprendersi da una risposta in modo da poter rispondere
omeostasi
efficacemente ai nuovi antigeni incontrati
Non reattività al
Previene danni all’ospite durante le risposte agli antigeni estranei
self
