Caratteristiche Salienti Delle Risposte Immunitarie Adattative
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Immunologia Cellulare Emolecolare Settima edizione Abul K. Abbas, MBBS Distinguished Professor in Pathology Chair, Department of Pathology University of California San Francisco San Francisco, California Andrew H. Lichtman, MD, PhD Professor of Pathology Harvard Medical School Brigham and Women’s Hospital Boston, Massachusetts Shiv Pillai, MBBS, PhD Professor of Medicine and Health Sciences and Technology Harvard Medical School Massachusetts General Hospital Boston, Massachusetts Silvano Sozzani Edizione italiana a cura di David L. Baker, MA Illustrazioni di Alexandra Baker, MS, CMI DNA Illustrations, Inc Table of Contents Instructions for online access Cover image Title page Dedication Copyright Hanno collaborato all’edizione italiana Presentazione dell’edizione italiana Prefazione Capitolo 1: Caratteristiche generali delle risposte immunitarie Immunità Innata e Adattativa Tipi di Risposte Immunitarie Adattative Caratteristiche Salienti Delle Risposte Immunitarie Adattative Componenti Cellulari del Sistema Immunitario Adattativo Citochine, Mediatori Solubili del Sistema Immunitario Introduzione All’Immunità Antimicrobica Capitolo 2: Cellule e tessuti del sistema immunitario Cellule del sistema immunitario Anatomia e funzioni dei tessuti linfoidi Capitolo 3: Reclutamento dei leucociti ai tessuti Molecole di adesione espresse dai leucociti e dalle cellule endoteliali che sono coinvolte nel reclutamento leucocitario Chemochine e recettori per le chemochine Interazioni leucociti-cellule endoteliali ed estravasazione Reclutamento dei neutrofili e dei monociti nei focolai infettivi e infiammatori Migrazione e ricircolazione dei linfociti t Homing dei linfociti b Capitolo 4: Immunità innata Come l’immunità innata riconosce i microbi e il self danneggiato PRR cellulari dell’immunità innata Cellule dell’immunità innata Molecole solubili di riconoscimento ed effettrici dell’immunità innata Risposta infiammatoria Risposta antivirale Attivazione dell’immunità adattativa Meccanismi di feedback che regolano l’immunità innata Capitolo 5: Anticorpi e antigeni Struttura degli anticorpi Sintesi, assemblaggio ed espressione degli anticorpi Legame degli anticorpi agli antigeni Rapporto fra struttura e funzione nelle molecole anticorpali Capitolo 6: Complesso maggiore di istocompatibilità e presentazione dell’antigene ai linfociti T Caratteristiche Degli Antigeni Riconosciuti dai Linfociti T Cattura Dell’Antigene e Funzioni Delle Cellule che Presentano L’Antigene Complesso Maggiore di Istocompatibilità Processazione Degli Antigeni Proteici Presentazione Degli Antigeni Non Proteici A Sottopopolazioni di Cellule T Capitolo 7: Recettori e vie di trasduzione del sistema immunitario Caratteristiche generali della trasduzione del segnale Famiglia dei recettori del sistema immunitario Complesso recettoriale dei linfociti B Attenuazione della trasduzione del segnale dei recettori del sistema immunitario Recettori per le citochine: caratteristiche e trasduzione del segnale Capitolo 8: Maturazione dei linfociti e riarrangiamento del recettore per l’antigene Caratteristiche generali della maturazione linfocitaria Riarrangiamento dei geni del recettore per l’antigene dei linfociti B e T Sviluppo dei linfociti B Maturazione dei linfociti T Capitolo 9: Attivazione dei linfociti T Panoramica dell’attivazione dei linfociti T Segnali che attivano i linfociti T Risposte funzionali dei linfociti T Risoluzione delle risposte T Capitolo 10: Meccanismi effettori dell’immunità cellulo-mediata Tipi di reazioni immunitarie cellulo-mediate Migrazione dei linfociti T effettori al focolaio di infezione Funzioni effettrici dei linfociti T CD4+ Funzioni effettrici dei linfociti T citotossici CD8+ Funzioni di altre sottopopolazioni di linfociti T Capitolo 11: Attivazione dei linfociti B e produzione di anticorpi Caratteristiche Generali Delle Risposte Immunitarie Umorali Riconoscimento Dell’Antigene E Attivazione Dei Linfociti B Risposte anticorpali agli antigeni proteici che dipendono dai linfociti t helper Risposte anticorpali agli antigeni T-indipendenti Feedback anticorpale: regolazione delle risposte immunitarie umorali da parte dei recettori per Fc Capitolo 12: Meccanismi effettori dell’immunità umorale Principali caratteristiche dell’immunità umorale Neutralizzazione dei microrganismi e delle tossine microbiche Opsonizzazione e fagocitosi mediata da anticorpi Sistema del complemento Immunità neonatale Capitolo 13: Immunità regionale: risposte immunitarie specializzate nei tessuti epiteliali e nei tessuti immunologicamente privilegiati Caratteristiche generali delle risposte immunitarie delle barriere epiteliali Sistema immunitario nel tratto gastrointestinale Immunità innata nel tratto gastrointestinale Risposta immunitaria in altri distretti mucosali Sistema immunitario cutaneo Risposte immunitarie innate e adattative nella cute Tessuti immunologicamente privilegiati Capitolo 14: Tolleranza immunologica e autoimmunità Caratteristiche generali della tolleranza Tolleranza dei linfociti T Tolleranza dei linfociti B Tolleranza verso gli antigeni proteici non self Patogenesi delle risposte autoimmuni Capitolo 15: Immunità ai microrganismi Caratteristiche generali della risposta immunitaria ai microrganismi Immunità ai batteri extracellulari Immunità ai batteri intracellulari Immunità ai miceti Immunità ai virus Immunità ai parassiti Strategie per lo sviluppo dei vaccini Capitolo 16: Immunologia dei trapianti Risposta immunitaria al trapianto allogenico Vie E meccanismi effettori del rigetto dell’allotrapianto Prevenzione E trattamento del rigetto dell’allotrapianto Trapianto xenogenico Trasfusione di sangue E antigeni dei gruppi Ab0 E rh Trapianto di cellule staminali ematopoietiche Capitolo 17: Immunità e tumori Caratteristiche generali dell’immunità verso i tumori Antigeni tumorali Risposte immunitarie ai tumori Elusione delle risposte immunitarie da parte dei tumori Immunoterapia dei tumori Ruolo del sistema immunitario nella progressione tumorale Capitolo 18: Malattie da ipersensibilità Cause delle malattie da ipersensibilitÀ Meccanismi molecolari e classificazione delle reazioni di ipersensibilitÀ Malattie causate da anticorpi Malattie causate dai linfociti T Approcci terapeutici alle malattie a base immunitaria Patogenesi E strategie terapeutiche per alcune malattie a base immunitaria Capitolo 19: Ipersensibilità immediata Caratteristiche generali delle reazioni mediate dalle IgE Produzione di IgE Ruolo dei mastociti, dei basofili e degli eosinofili nell’ipersensibilità immediata Reazioni dipendenti da IgE e mastociti Basi genetiche della suscettibilità all’Ipersensibilità immediata Patologie a base allergica nell’Uomo: patogenesi e terapia Ruolo protettivo delle risposte immunitarie mediate dalle Ige e dai mastociti Capitolo 20: Immunodeficienze congenite e acquisite Caratteristiche generali delle immunodeficienze Immunodeficienze congenite (primarie) Immunodeficienze acquisite (secondarie) Virus dell’immunodeficienza umana e sindrome dell’immunodeficienza acquisita Appendice I: Glossario Appendice II: Citochine Appendice III: Caratteristiche delle principali molecole CD Appendice IV: Tecniche di laboratorio di uso comune in immunologia Indice analitico Dedication A Ann, Jonathan, Rehana Sheila, Eben, Ariella, Amos, Ezra Honorine, Sohini Copyright Inc. Titolo originale dell’opera CELLULAR AND MOLECULAR IMMUNOLOGY - Seventh edition © 2012, 2007, 2005, 2003, 2000, 1997, 1994, 1991, by Saunders, an imprint of Elsevier All rights reserved. ISBN 978-1-4377-1528-6 This translation is published by arrangement with Elsevier Inc. Publishing Director: Valeria Brancolini Books Publishing Manager: Tiziano Strambini Acquisition Editor: Costanza Smeraldi Development Editor: Paola Leschiera Operations Director: Antonio Boezio Books Team Manager: Paola Sammaritano Books Project Manager: Chiara Cucinella Creative Director: Giorgio Gandolfo Redazione: SEP BaMa Srl, Vaprio d’Adda (Mi) Traduzione dalla lingua inglese per conto di Elsevier srl, a cura di: Ra aele Badolato, Daniela Bosisio, Vincenzo Bronte, Annalisa Del Prete, Federica Marchesi, Marco Rusnati, Silvano Sozzani, Annunciata Vecchi © Elsevier Srl - Tutti i diritti riservati 2008 - Sesta edizione (Elsevier Masson Srl) 2009 - Ristampa 2010 - Sesta edizione aggiornata 2011 - Ristampa 2012 - Ristampa 2012 - Settima edizione ISBN 978-88-214-3270-5 I diritti di traduzione, di memorizzazione elettronica, di riproduzione e adattamento totale o parziale, con qualsiasi mezzo (compresi i microHlm e le copie fotostatiche), sono riservati per tutti i Paesi. Le fotocopie per uso personale del lettore possono essere e ettuate nei limiti del 15% di ciascun volume dietro pagamento alla SIAE del compenso previsto dall’art. 68, commi 4 e 5, della legge 22 aprile 1941 n. 633. Le fotocopie e ettuate per nalità di carattere professionale, economico o commerciale o comunque per uso diverso da quello personale possono essere e ettuate a seguito di speci ca autorizzazione rilasciata da CLEARedi, Centro Licenze e Autorizzazioni per le Riproduzioni Editoriali, Corso di Porta Romana 108, 20122 Milano, e-mail [email protected] e sito web www.clearedi.org. La medicina è una scienza in continua evoluzione. La ricerca e l’esperienza clinica ampliano costantemente le nostre conoscenze, soprattutto in relazione alle modalità terapeutiche e alla farmacologia. Qualora il testo faccia riferimento al dosaggio o alla posologia di farmaci, il lettore può essere certo che autori, curatori ed editore hanno fatto il possibile per garantire che tali riferimenti siano conformi allo stato delle conoscenze al momento della pubblicazione del libro. Tuttavia, si consiglia il lettore di leggere attentamente i foglietti illustrativi dei farmaci per veri care personalmente se i dosaggi raccomandati o le controindicazioni speciHcate di eriscano da quanto indicato nel testo. Ciò è particolarmente importante nel caso di farmaci usati raramente o immessi di recente sul mercato. Elsevier Srl Via Paleocapa 7, 20121 Milano Tel. 02.88.184.1 www.elsevier.it Printed in Italy Finito di stampare nel mese di maggio 2012 presso “Printer Trento” S.r.l., Trento Hanno collaborato all’edizione italiana Silvano Sozzani Dipartimento di Medicina Molecolare e Traslazionale, Università degli Studi di Brescia Raffaele Badolato Dipartimento di Scienze Cliniche e Sperimentali, Università degli Studi di Brescia Daniela Bosisio Dipartimento di Medicina Molecolare e Traslazionale, Università degli Studi di Brescia Vincenzo Bronte Dipartimento di Patologia e Diagnostica, Università degli Studi di Verona Annalisa Del Prete Dipartimento di Scienze Mediche di Base, Università degli Studi di Bari Aldo Moro Laboratorio di Migrazione Leucocitaria, IRCCS Istituto Clinico Humanitas, Rozzano (MI) Federica Marchesi Laboratorio di Immunologia Cellulare, IRCCS Istituto Clinico Humanitas, Rozzano (MI) Marco Rusnati Dipartimento di Medicina Molecolare e Traslazionale, Università degli Studi di Brescia Annunciata Vecchi Laboratorio di Migrazione Leucocitaria, IRCCS Istituto Clinico Humanitas, Rozzano (MI) Presentazione dell’edizione italiana In risposta all’esigenza di continuo aggiornamento che l’immunologia – sempre più rilevante in ambito clinico – richiede, si è giunti alla settima edizione di Immunologia cellulare e molecolare, testo di riferimento per lo studio di questa disciplina, non solo nei Corsi di laurea specialistica. La presente edizione vede la luce all’indomani del riconoscimento dei nuovi traguardi raggiunti dall’immunologia, con l’assegnazione del premio Nobel per la Medicina 2011 a Bruce Beutler, Jules Ho mann e Ralph Steinman. Si tratta del dodicesimo Nobel assegnato all’immunologia dall’inizio del secolo scorso, il settimo negli ultimi cinquant’anni, a riprova della vitalità di questa disciplina. Poco più di cent’anni fa, nel 1908, il premio Nobel assegnato a Elie Metchniko e Paul Ehrlich sancì l’importanza dei due rami dell’immunologia, l’immunità cellulare e l’immunità umorale. Nel discorso pronunciato in occasione del conferimento del premio, Metchniko ipotizzò che le cellule fagocitiche, da lui descritte, venissero direttamente attivate da speci ci componenti dei microrganismi. A distanza di un secolo, il Nobel assegnato nel 2011 premia l’individuazione di questi meccanismi e la validità dell’intuizione iniziale. Alla ne degli anni Novanta del secolo scorso, gli studi condotti da Ho mann hanno portato all’identi cazione del ruolo dei recettori Toll nella difesa dalle infezioni fungine da parte del moscerino della frutta (Drosophila melanogaster). Successivamente, la scoperta che mammiferi e moscerini condividono gli stessi meccanismi dell’immunità innata venne e ettuata da Beutler, con la rivelazione che l’omologo murino del gene Toll (che per questo motivo venne chiamato Toll-like) è responsabile della difesa contro i batteri Gram-negativi. In ne, agli inizi degli anni Settanta del secolo scorso, Steinmann identi cò un particolare tipo di cellule, che per le loro caratteristiche morfologiche vennero de nite cellule dendritiche, in grado di riconoscere i microrganismi e di allertare l’immunità specifica. Tali studi non solo sanciscono la stretta e reciproca relazione tra immunità innata e immunità speci ca, ipotizzata più di un secolo fa, ma rivoluzionano la nostra comprensione del sistema immunitario, dando vita a nuove ipotesi terapeutiche che già trovano applicazione nella pratica clinica. In primo luogo, sapendo che gli adiuvanti attivano le cellule dendritiche attraverso i recettori Toll-like, sarà possibile migliorare l’e cacia dei vaccini e approntarne di nuovi. In secondo luogo, si sta incominciando a pensare ai vaccini in chiave non solo preventiva ma anche terapeutica: è il caso del vaccino contro il virus del papilloma e di quello, recentemente approvato negli Stati Uniti, contro il cancro alla prostata. Altri protocolli mirano invece a “risvegliare” le cellule dendritiche “paralizzate” dal microambiente tumorale, come per esempio nel caso di un farmaco contro il melanoma recentemente approvato, oppure a inibirne l’azione là dove stanno funzionando troppo. In ne, in un’epoca come la nostra, dominata da una grande attenzione agli aspetti traslazionali della ricerca biomedica, dovremmo forse cogliere la lezione di questo premio Nobel: la ricerca di base condotta su organismi assai poco evoluti e su modelli sperimentali preclinici ha condotto nel giro di pochissimi anni a uno straordinario cambiamento delle conoscenze in campo immunologico e ad approcci terapeutici no a poco tempo fa del tutto imprevedibili. Questa settima edizione italiana del lavoro di Abbas rappresenta un importante strumento per entrare in contatto con i concetti più avanzati dell’immunologia. Studenti, specializzandi, cultori della materia e studiosi di discipline a ni troveranno in esso una trattazione che, con grande semplicità ma al tempo stesso con accuratezza, potrà guidarli lungo l’affascinante sentiero dell’immunologia moderna. Silvano Sozzani Prefazione La settima edizione di Immunologia cellulare e molecolare è stata ampiamente riscritta e riveduta nell’ambito del nostro costante impegno volto ad aggiornare il testo, preservando allo stesso tempo lo stile facilmente comprensibile che i lettori hanno potuto apprezzare nelle precedenti edizioni. Abbiamo aggiunto nuove informazioni, cercando di porre particolare enfasi su alcuni importanti concetti, senza però accrescere le dimensioni del volume. Inoltre, abbiamo modi cato molte sezioni del testo, laddove lo abbiamo ritenuto necessario, per migliorarne la chiarezza, l’accuratezza e la completezza. Uno dei cambiamenti più importanti è consistito nella riorganizzazione dei capitoli per raggruppare meglio gli argomenti trattati e presentare le informazioni in un modo più accessibile. Questa riorganizzazione comprende un nuovo capitolo sulle risposte immunitarie nei tessuti mucosi e in altri siti specializzati; un nuovo capitolo sulla migrazione dei leucociti, che riunisce alcuni concetti trattati in diversi capitoli nelle precedenti edizioni; un altro nuovo capitolo, che accorpa la trattazione dei recettori e dei segnali immunitari, anche questi discussi separatamente in diversi capitoli nelle edizioni precedenti; l’inclusione della trattazione delle citochine nei capitoli di pertinenza anzichè in un unico capitolo contenente un catalogo comune per tutte le citochine; lo spostamento della trattazione dell’autoimmunità nel capitolo sulla tolleranza, in modo da raggruppare in un unico tema coerente l’induzione e l’insuccesso della tolleranza immunologica. Il libro è stato inoltre aggiornato nel suo insieme, in modo da includere una serie di recenti progressi nel campo dell’immunologia. Tra gli argomenti sottoposti a revisione approfondita gurano l’in ammasoma, la biologia delle cellule T H17 e lo sviluppo e le funzioni delle cellule T helper follicolari. Riteniamo di notevole interesse che dalle analisi dei sistemi complessi posti alla base delle risposte immunitarie continuino a emergere sempre nuovi principi. Forse una delle prospettive più interessanti per gli studenti dimedicina è che i principi fondamentali dell’immunologia stiano attualmente gettando le basi per lo sviluppo razionale di nuove terapie immunologiche. In varie parti di questo libro abbiamo cercato di mettere in risalto queste nuove terapie e i principi fondamentali su cui esse si basano. Un altro importante cambiamento introdotto con la settima edizione è il nuovo sistema di illustrazioni, alla luce del quale sono state riviste tutte le gure del volume. Lo stile delle nuove gure si basa sui punti di forza delle illustrazioni che hanno riscosso un notevole successo nelle precedenti edizioni, ma introduce anche molte nuove caratteristiche, tra cui la tridimensionalità e nuove convenzioni di nomenclatura concepite per migliorare la qualità e l’aspetto estetico. Sono inoltre state aggiunte molte nuove gure. Abbiamo poi proseguito nell’impegno di migliorare la chiarezza delle taelle e abbiamo mantenuto alcune caratteristiche gra che, come l’uso del grassetto e del corsivo per evidenziare i “concetti essenziali” che renono la lettura del libro semplice e piacevole. Gli elenchi di letture consigliate continuano a mettere in evidenza i più recenti articoli di revisione che forniscono una trattazione approfondita di argomenti speci ci per i lettori interessati. Abbiamo suddiviso questi elenchi in sezioni teatiche per aiutare gli studenti a individuare gli articoli più utili per le loro esigenze. È stata inoltre aggiunta una nuova tabella riepilogativa delle citochine, con i relativi recettori e le principali funzioni e fonti cellulari (Appendice II). Alla presente edizione hanno prestato la loro preziosa collaborazione molte persone. I dottori Richard Blumberg, Lisa Coussens, Jason Cyster, Francis Luscinskas e Scott Plevy hanno rivisto varie sezioni, contribuendo generosamente con consigli e commenti. Ringraziamo i dottori Thorsten Mempel, Uli von Andrian e Jason Cyster per il loro contributo alle illustrazioni della copertina di questa edizione americana e delle precedenti. I nostri illustratori, David e Alexandra Baker di DNA Illustrations, rientrano a pieno titolo tra i collaboratori di questo libro, e li ringraziamo per i loro suggerimenti, inestimabili quanto a chiarezza e accuratezza. Diversi membri dello sta Elsevier hanno ricoperto ruoli fondamentali. Il nostro editor, Bill Schmitt, è stato fonte di sostegno e di incoraggiamento. Il nostro responsabile editoriale, Rebecca Gruliow, ha accompagnato il libro in tutte le fasi di preparazione no alla sua e ettiva produzione. Lou Forgione si è occupato del progetto grafico, mentre Sarah Wunderly ha gestito la fase di produzione. In ne, siamo e saremo sempre riconoscenti nei confronti dei nostri studenti, che sono stati gli ispiratori originari della prima edizione di questo testo: è grazie a loro che impariamo a pensare alla scienza dell’immunologia e a comunicarne la conoscenza nel modo più chiaro ed efficace. Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Shiv Pillai Capitolo 1 Caratteristiche generali delle risposte immunitarie IMMUNITÀ INNATA E ADATTATIVA TIPI DI RISPOSTE IMMUNITARIE ADATTATIVE CARATTERISTICHE SALIENTI DELLE RISPOSTE IMMUNITARIE ADATTATIVE COMPONENTI CELLULARI DEL SISTEMA IMMUNITARIO ADATTATIVO CITOCHINE, MEDIATORI SOLUBILI DEL SISTEMA IMMUNITARIO INTRODUZIONE ALL’IMMUNITÀ ANTIMICROBICA Risposte dell’immunità innata Risposte dell’immunità adattativa RIEPILOGO Il termine immunità deriva dal latino immunitas, che si riferisce alla protezione dalla perseguibilità legale di cui godevano i senatori romani in carica. Storicamente, immunità signi ca protezione dalla malattia e, più speci camente, dalla malattia infettiva. Le cellule e le molecole responsabili dell’immunità costituiscono il sistema immunitario e la loro risposta coordinata verso le sostanze estranee è chiamata risposta immunitaria. La funzione siologica del sistema immunitario è la difesa da agenti infettivi. Possono tuttavia suscitare una risposta immunitaria anche sostanze estranee di natura non infettiva. Inoltre, i meccanismi che normalmente proteggono dall’infezione ed eliminano le sostanze estranee possono, in alcune circostanze, causare danno tissutale e malattia. Quindi, per dare una de nizione più completa di immunità si potrebbe dire che è la risposta a componenti microbiche e a macromolecole, come proteine e polisaccaridi, indipendentemente dalle conseguenze siologiche o patologiche di tale risposta. In alcune situazioni, anche le molecole self possono attivare una risposta immunitaria (chiamata risposta autoimmune). L’immunologia è lo studio delle risposte immunitarie in questa accezione più ampia e degli eventi cellulari e molecolari che si veri cano quando un organismo incontra microbi e altre macromolecole estranee. Gli storici sovente accreditano Tucidide, nell’Atene del V secolo a.C., come il primo a menzionare l’immunità verso un’infezione, da lui denominata “peste” (ma che verosimilmente non era la peste bubbonica conosciuta oggi). Probabilmente, il concetto di immunità esiste da molto prima, come suggerito dall’antica usanza cinese di rendere i bambini resistenti al vaiolo facendo loro inalare talco ottenuto da lesioni cutanee di pazienti guariti dalla malattia. L’immunologia, nella sua forma moderna, è una scienza sperimentale, in cui l’interpretazione dei fenomeni si basa su osservazioni sperimentali e sulle conclusioni scaturite da esse. L’evoluzione dell’immunologia in disciplina sperimentale è dipesa dalla nostra capacità di manipolare le funzioni del sistema immunitario in condizioni controllate. Storicamente, il primo chiaro esempio di tale manipolazione, che rimane fra i più a ascinanti mai registrati, fu il successo di Edward Jenner nella vaccinazione contro il vaiolo. Jenner, un medico inglese, notò che le mungitrici guarite dal vaiolo bovino non contraevano mai la ben più grave forma di vaiolo umano. Sulla base di questa osservazione, egli iniettò materiale estratto da una pustola di vaiolo bovino nel braccio di un ragazzo di 8 anni. Quando, in seguito, questo ragazzo fu intenzionalmente inoculato con il vaiolo, la malattia non si sviluppò. Il fondamentale trattato di Jenner sulla vaccinazione (dal latino vaccinus) fu pubblicato nel 1798. Esso portò alla di usa accettazione di questo metodo per indurre immunità verso le malattie infettive e la vaccinazione rimane la procedura più e cace per prevenire le infezioni (Tab. 1-1). Un’eloquente testimonianza dell’importanza dell’immunologia è stato l’annuncio dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, dato nel 1980, che il vaiolo era la prima malattia eradicata in tutto il mondo grazie a un programma di vaccinazione. Tabella 1-1 Efficacia della vaccinazione per alcune comuni malattie infettive A partire dagli anni Sessanta, vi è stato un notevole aumento della conoscenza del sistema immunitario e delle sue funzioni. I progressi nelle tecniche di coltura cellulare (inclusa la produzione di anticorpi monoclonali), l’immunochimica, la tecnologia del DNA ricombinante, la cristallogra a a raggi X e la produzione di animali geneticamente modi cati (in particolare topi transgenici e topi knockout) hanno trasformato l’immunologia da una scienza in gran parte descrittiva a una scienza che spiega i diversi fenomeni immunitari con parametri strutturali e biochimici. In questo capitolo saranno illustrate le caratteristiche generali delle risposte immunitarie e verranno introdotti i concetti fondamentali della moderna immunologia che verranno richiamati in tutto il testo. Immunità Innata e Adattativa La difesa contro i microbi è assicurata dalle reazioni precoci dell’immunità innata e da quelle più tardive dell’immunità adattativa (Fig. 1-1 e Tab. 1-2). L’immunità innata (detta anche naturale o nativa) consiste in meccanismi di difesa cellulare e biochimici preesistenti all’infezione e pronti a reagire con rapidità. Questi meccanismi rispondono ai microbi e ai prodotti delle cellule danneggiate e reagiscono sostanzialmente in modo identico alle infezioni ripetute. I principali componenti dell’immunità innata sono 1) le barriere siche e chimiche, come gli epiteli e le sostanze antimicrobiche prodotte dalle super ci epiteliali; 2) le cellule fagocitiche (neutro li e macrofagi), le cellule dendritiche e le cellule natural killer (NK); 3) le proteine del sangue, tra cui i fattori del sistema del complemento e altri mediatori della ogosi; 4) numerose proteine chiamate citochine che regolano e coordinano molte delle attività delle cellule dell’immunità innata. I meccanismi dell’immunità innata sono attivati in modo speci co da strutture molecolari comuni a gruppi di microbi simili tra loro e non distinguono le sottili differenze presenti tra i diversi tipi di microbi. Figura 1-1 Immunità innata e adattativa. I meccanismi dell’immunità innata forniscono le difese iniziali contro le infezioni. Le risposte adattative si sviluppano successivamente e consistono nell’attivazione dei linfociti. La cinetica delle risposte innate e adattative è rappresentata in modo approssimativo e può variare a seconda del tipo di infezione. NK, natural killer. Tabella 1-2 Aspetti dell’immunità innata e adattativa Innata Adattativa Caratteristiche Specificità Per molecole condivise da microbi di uno stesso Per antigeni microbici e per antigeni non gruppo e molecole prodotte da cellule ospiti microbici danneggiate Diversificazione Limitata; codificata nella linea germinativa Molto ampia; i recettori sono prodotti per ricombinazione somatica di segmenti genici Memoria Nessuna Sì Non reattività Sì Sì Cute, epiteli delle mucose; sostanze antimicrobiche Linfociti intraepiteliali; anticorpi secreti a al self Componenti Barriere cellulari e livello delle superfici epiteliali chimiche Proteine Complemento, altre Anticorpi Fagociti (macrofagi, neutrofili), cellule natural killer Linfociti ematiche Cellule A anco dell’immunità innata esistono altre risposte immunitarie che aumentano in ampiezza e capacità difensive a ogni successiva esposizione a un particolare agente infettivo. Questa forma di immunità viene de nita adattativa, poiché si sviluppa e si adatta in risposta all’infezione stessa. Le caratteristiche che de niscono l’immunità adattativa sono la spiccata speci cità per molecole diverse e la capacità di “ricordare” e di rispondere più vigorosamente a esposizioni ripetute a uno stesso microbo. Il sistema immunitario adattativo è in grado di riconoscere un elevato numero di sostanze, microbiche e non, e di reagire in risposta a esse. Per la sua straordinaria capacità di distinguere anche tra microbi e molecole strettamente correlate, l’immunità adattativa viene anche detta immunità speci ca. Talvolta viene identi cata anche con il nome di immunità acquisita, a sottolineare che l’esperienza permette di “acquisire” potenti risposte protettive. I principali componenti dell’immunità adattativa sono cellule chiamate linfociti e i loro prodotti di secrezione, come gli anticorpi. Le sostanze estranee che inducono una risposta immunitaria speci ca o che sono riconosciute da linfociti e anticorpi vengono dette antigeni. In tutti gli organismi pluricellulari è presente qualche forma di difesa nei confronti dei microbi. Questi meccanismi costituiscono l’immunità innata. Le strategie di difesa più specializzate, che costituiscono l’immunità adattativa, si ritrovano solo nei vertebrati e si sono sviluppate secondo due modalità distinte in diverse fasi dell’evoluzione. Circa 500 milioni di anni fa, pesci privi di apparato mandibolare, come le lamprede e le mixine, svilupparono un peculiare sistema immunitario il quale comprendeva tipi cellulari che funzionavano in modo simile ai linfociti nelle specie più evolute, rispondendo persino all’immunizzazione. I recettori per l’antigene di queste cellule contenevano sequenze ripetute di leucina ed erano in grado di riconoscere molti antigeni, pur essendo diversi dai recettori per i linfociti T e dagli anticorpi che sono comparsi solo successivamente. La maggior parte dei componenti dell’immunità adattativa, tra cui i linfociti con i loro recettori altamente diversi cati, gli anticorpi e i tessuti linfoidi specializzati, si sono invece evoluti nei vertebrati dotati di apparato mandibolare (per esempio gli squali), nell’arco di un periodo limitato, circa 360 milioni di anni fa e nel corso dell’evoluzione il sistema immunitario si è sempre più specializzato. La risposta immunitaria innata e quella adattativa sono parte di un sistema integrato di meccanismi di difesa a cui cooperano numerose cellule e molecole. I meccanismi dell’immunità innata forniscono una difesa e cace contro le infezioni. Molti agenti patogeni tuttavia si sono evoluti per resistere all’immunità innata e la loro eliminazione richiede l’intervento dei potenti meccanismi dell’immunità adattativa. Vi sono molte connessioni tra immunità innata e adattativa. L’immunità innata ai microbi stimola e condiziona la natura della risposta immunitaria adattativa. Inoltre, le risposte immunitarie adattative funzionano spesso potenziando i meccanismi e ettori dell’immunità innata, rendendoli più e caci nel combattere i microbi. Tipi di Risposte Immunitarie Adattative Esistono due tipi di risposte adattative, chiamati immunità umorale e immunità cellulare; essi sono mediati da componenti diversi del sistema immunitario e hanno il compito di eliminare tipi diversi di microbi (Fig. 1-2) . L’immunità umorale è mediata da molecole presenti nel sangue e nelle secrezioni mucosali, chiamate anticorpi, che sono prodotti da cellule denominate linfociti B (detti anche cellule B). Gli anticorpi riconoscono gli antigeni microbici neutralizzandone l’infettività e identi candoli per la successiva eliminazione da parte di vari meccanismi e ettori. L’immunità umorale costituisce il principale meccanismo di difesa contro i microbi extracellulari e le loro tossine, poiché gli anticorpi secreti possono legarsi agevolandone l’eliminazione. Gli anticorpi possiedono diversi gradi di specializzazione e, a seconda del tipo, possono attivare meccanismi e ettori diversi. Per esempio, diversi tipi di anticorpi promuovono l’ingestione dei microrganismi da parte delle cellule dell’ospite (fagocitosi), si legano e scatenano il rilascio dei mediatori della ogosi da parte di alcuni leucociti o sono attivamente trasportati nel lume mucosale di molti organi e attraverso la placenta, per fornire una difesa nei confronti di microbi inalati, ingeriti e per proteggere il neonato. I linfociti T (detti anche cellule T) sono responsabili dell’immunità cellulomediata. I microbi intracellulari, come i virus e alcuni batteri, sopravvivono e proliferano all’interno dei fagociti e di altri tipi cellulari, e diventano inaccessibili agli anticorpi circolanti. La difesa contro tali infezioni dipende dall’immunità cellulare, che elimina i serbatoi di infezione attraverso l’eliminazione dei microbi residenti nei fagociti e l’uccisione delle cellule infettate. Figura 1-2 Tipi di immunità adattativa. Nell’immunità umorale, i linfociti B secernono anticorpi che prevengono le infezioni ed eliminano i microbi extracellulari. Nell’immunità cellulare, i linfociti T helper attivano i macrofagi a uccidere microbi fagocitati o, in alternativa, i CTL uccidono direttamente le cellule infettate. La protezione immunologica verso un microbo deriva solitamente dalla risposta dell’ospite (Fig. 1-3). L’immunità che deriva dall’esposizione a un antigene è detta immunità attiva poiché l’individuo immunizzato ha un ruolo attivo nella risposta all’antigene. Individui e linfociti che non hanno incontrato un particolare antigene sono detti naïve. I soggetti che hanno risposto a un antigene microbico e sono protetti dalla successiva esposizione allo stesso microbo sono detti immuni. Figura 1-3 Immunità attiva e passiva. L’immunità attiva a un microbo o a un antigene microbico deriva dalla risposta dell’ospite, mentre l’immunità passiva è la conseguenza del trasferimento di anticorpi o di linfociti T speci ci per il microbo. Entrambe le forme di immunità forniscono resistenza alle infezioni e sono speci che per gli antigeni microbici, ma solo le risposte immunitarie attive generano memoria immunologica. Per evitare il pericolo di rigetto, il trasferimento cellulare può essere effettuato solo tra individui geneticamente identici (come per esempio nei topi inbred). L’immunità può essere inoltre conferita a un individuo mediante il trasferimento di siero o di linfociti da un soggetto vaccinato. Questo processo è noto come trasferimento adottivo ed è utilizzato in condizioni sperimentali (vedi Fig. 1-3). Il ricevente diventa immune a quel particolare antigene senza mai essere stato esposto o avere risposto a esso. Pertanto, questa forma di immunità viene de nita immunità passiva. L’immunizzazione passiva è un sistema utile per conferire rapidamente resistenza, senza aspettare che si sviluppi una risposta attiva. Un esempio importante e siologico di immunità passiva è il trasferimento degli anticorpi materni al feto, che consente ai neonati di combattere le infezioni ancor prima di acquisire la capacità di produrre anticorpi. L’immunizzazione passiva contro tossine batteriche, attraverso la somministrazione di anticorpi da animali immunizzati, è una terapia salvavita nei confronti di infezioni potenzialmente letali, come il tetano e il morso di serpenti. La tecnica del trasferimento adottivo ha anche permesso di identi care le cellule e le molecole responsabili dell’immunità speci ca. Di fatto, l’immunità umorale fu originariamente de nita come il tipo di immunità che può essere trasferita ai soggetti non immunizzati, o naïve, attraverso frazioni ematiche acellulari (cioè, plasma o siero) contenenti anticorpi prelevati da soggetti immunizzati. Analogamente, l’immunità cellulare venne de nita come la forma di immunità che può essere trasferita ad animali naïve attraverso cellule (linfociti T) ottenute da animali vaccinati, ma non con plasma o siero. Nel 1890, Emil von Behring e Shibasaburo Kitasato fornirono le prime dimostrazioni sperimentali dell’immunità umorale. Questi ricercatori dimostrarono che era possibile rendere animali naïve selettivamente resistenti all’infezione difterica mediante il trasferimento di siero ottenuto da animali che erano sopravvissuti a tale infezione. I componenti attivi del siero furono chiamati antitossine perché neutralizzavano gli e etti patologici della tossina difterica. Questo risultato portò all’utilizzo di antitossine per il trattamento dell’infezione difterica, sino a quel momento letale, e la sua importanza fu riconosciuta attraverso l’assegnazione del primo premio Nobel per la Fisiologia e la Medicina a von Behring. Agli inizi del Novecento, Paul Ehrilch propose che le cellule del sistema immunitario usassero dei recettori, che lui chiamò catene laterali, per riconoscere le tossine microbiche e che successivamente tali recettori venissero rilasciati dalla cellula per combattere i microbi. Egli coniò anche il termine anticorpi (Antikörper in tedesco) per de nire le proteine sieriche che legano le tossine, le sostanze che stimolano la produzione di anticorpi furono invece chiamate antigeni. La moderna de nizione di antigene si applica a tutti i composti che legano i recettori speci ci dei linfociti, indipendentemente dalla loro capacità di stimolare il sistema immunitario. Le sostanze che stimolano le risposte immunologiche sono più precisamente de nite immunogeni. Le caratteristiche degli anticorpi e degli antigeni saranno descritte nel Capitolo 5. I concetti proposti da Ehrlich rappresentano un perspicace modello delle funzioni dei linfociti B e dell’immunità umorale. Questa iniziale attenzione agli anticorpi portò all’accettazione della teoria umorale dell’immunità, secondo la quale l’immunità è mediata da sostanze presenti nei uidi corporei (a quel tempo chiamati umori). La teoria dell’immunità cellulare, che sostiene la centralità del ruolo svolto dalle cellule nella risposta immunitaria dell’ospite, fu inizialmente sostenuta da Elie Metchniko . La sua descrizione dei fagociti che circondano una spina in ssa in una larva di stella di mare semitrasparente, pubblicata nel 1883, fu forse la prima evidenza sperimentale che le cellule rispondono agli invasori. Erlich e Metchniko condivisero il premio Nobel nel 1908, un riconoscimento dei loro contributi per la de nizione di questi due principi fondamentali dell’immunologia. All’inizio del Novecento, Sir Almroth Wright osservò che fattori presenti nel siero immune rivestivano il batterio e ne potenziavano la fagocitosi, processo oggi noto come opsonizzazione. Questa osservazione supportò la convinzione che gli anticorpi preparassero i microbi all’ingestione da parte dei fagociti. Questi primi fautori della teoria cellulare non furono tuttavia in grado di provare che le cellule sono e ettivamente responsabili dell’immunità speci ca nei confronti dei microbi. La teoria dell’immunità cellulare fu de nitivamente accettata negli anni Cinquanta, quando venne dimostrato che la resistenza a un batterio intracellulare, Listeria monocytogenes, poteva essere conferita mediante il trasferimento adottivo di cellule ma non di siero. Oggi sappiamo che la speci cità dell’immunità cellulare è dovuta ai linfociti che eliminano i microbi operando in concerto con altre cellule, come quelle fagocitiche. In ambito clinico, l’immunità a un microbo viene indirettamente misurata sia dosando i prodotti delle risposte immunitarie (come gli anticorpi speci ci per determinati antigeni) sia misurando la reazione alla somministrazione di sostanze puri cate da microbi. Tale reazione è evidenziabile solo in individui che hanno precedentemente incontrato l’antigene. La risposta rappresenta un segno che questi soggetti sono stati precedentemente “sensibilizzati” verso l’antigene e quindi sono “immuni”. Sebbene non abbia alcuna funzione protettiva, la reazione all’antigene puri cato evidenzia come i soggetti sensibilizzati siano in grado di scatenare una risposta immunitaria protettiva verso il microbo. Caratteristiche Salienti Delle Risposte Immunitarie Adattative Tutte le risposte immunitarie a un antigene estraneo, umorali e cellulari, possiedono alcune caratteristiche fondamentali che ri ettono le proprietà dei linfociti responsabili di tali risposte (Tab. 1-3). • Speci cità e diversi cazione. Le risposte immunitarie sono speci che verso porzioni distinte di una singola proteina complessa, di un polisaccaride o di altre macromolecole (Fig. 1-4). Le porzioni degli antigeni, che sono riconosciute dai linfociti in modo speci co, sono chiamate determinanti o epitopi. Questa ne speci cità esiste perché i singoli linfociti esprimono recettori di membrana in grado di discriminare le sottili di erenze presenti nella struttura dei diversi antigeni. Nei soggetti non immunizzati sono presenti cloni linfocitari dotati di molteplici speci cità, capaci di riconoscere antigeni diversi e di rispondervi. Questo concetto è alla base dell’ipotesi della selezione clonale, di cui parleremo più avanti in questo capitolo. Tabella 1-3 Caratteristiche salienti delle risposte immunitarie adattative Caratteristica Specificità Significato funzionale Assicura che la risposta immunitaria a un microbo (o a un antigene non microbico) sia specifica per quel microbo (o antigene) Diversificazione Rende il sistema immunitario in grado di rispondere a una grande varietà di antigeni Memoria Aumenta la capacità di combattere ripetute infezioni dovute allo stesso microbo Espansione Aumenta il numero di linfociti specifici per l’antigene clonale Specializzazione Genera risposte ottimali per la difesa contro distinti tipi di microbi Risoluzione e Consente al sistema immunitario di riprendersi da una risposta in modo da poter rispondere omeostasi efficacemente ai nuovi antigeni incontrati Non reattività al Previene danni all’ospite durante le risposte agli antigeni estranei self
