Adeguamento posologico dei farmaci
e insufficienza renale
Dr Ugo Teatini
Farmaci ed insufficienza renale
L’insufficienza
renale
influisce
sulla
concentrazione plasmatica dei farmaci per
modificazioni farmacocinetiche
In
presenza di insufficienza renale grave, le
terapie sostitutive introducono una ulteriore
variabile
CLEARANCE (Cl) DEI FARMACI
Cl totale corporea (CTC)
=
Cl renale + Cl epatica + altre vie
metaboliche
EFFETTI DELLA CL RENALE E CRRT
SULL’ELIMINAZIONE DI FARMACI
Nell’IRA, l’aggiustamento posologico dei
farmaci è determinato dal contributo della
ClRENALE e della ClCRRT alla CTC
ClRENALE o ClCRRT significative se superiori al 25% della CTC
ESEMPIO DI CL “EXTRACORPOREA” SIGNIFICATIVA
t 1/2 = 0.693 x Vd/Cl
Ke intradialytic (intradialytic elimination rate) >> Ke interdialytic (interdialytic elimination rate)
Ariano RE
Clear extracorporea vs Clear Totale Corporea
Valori osservati con antibiotici diversi
ClCRRT/CTC (%)
100
80
76%
60
40
CVVHDF
3 L/h
25%
20%
20
21%
51%
54%
CVVH
2 L/h
CVVHDF
2.5 L/h
CVVH
2-2.5 L/h
CVVH
2.5 L/h
Vancomicina
Linezolid
Ciprofloxacina
Fluconazolo
Ceftazidime
DelDot, 2004
Meyer, 2005
Wallis, 2001
Bergner, 2006
Mariat, 2006
0
MECCANISMI DI RIMOZIONE DEI FARMACI CON
LE TERAPIE SOSTITUTIVE RENALI
CONVEZIONE
DIFFUSIONE
ADSORBIMENTO
CONVEZIONE
Dipende dalla dimensione dei pori e dalla permeabilità
della membrana ad un determinato soluto:
Jc = Qf velocità di Uf x [Uf concentrazione Uf ]/[P concentrazione plasma] Jc = Qf x SC
SC = coefficiente di sieving
DIFFUSIONE
Influenzata dal gradiente di concentrazione, dalle caratteristiche
della membrana (superficie, spessore) e del soluto:
Jd = D coeff. diffusione x T temperatura x A superficie x (δc gradiente di
concentrazione/δx distanza)
Il coefficiente di diffusione (D) è inversamente proporzionale al PM
FARMACI
PROPRIETÀ CHE DETERMINANO L’ENTITÀ DELLA
RIMOZIONE CON LE TERAPIE SOSTITUTIVE
• Legame proteico
• Idrosolubilità e carica elettrica
• Peso molecolare (PM)
• Volume di distribuzione (Vd)
• Volume e conformazione della molecola
PROPRIETÀ DEI FARMACI
Legame proteico
SOLO LA FRAZIONE LIBERA DEL FARMACO È DISPONIBILE PER
IL TRASPORTO CONVETTIVO E/O DIFFUSIVO
FATTORI POSSONO MODIFICARE LA % DI LEGAME PROTEICO:
pH ematico
eparina (attraverso acidi grassi liberi)
iperbilirubinemia
concentrazione relativa farmaco/proteine
ridotta affinità farmacofarmaco-albumina nell’uremia
competizione con altri farmaci
α1-glicoproteina nell’IRA
PROPRIETÀ DEI FARMACI:
CARICA ELETTRICA
Effetto GibbsGibbs-Donnan
Donnan:: le proteine, a carica
negativa, trattenute nel versante ematico riducono la
filtrazione dei farmaci cationici
Fenomeno opposto per i farmaci anionici
L’interazione tra carica elettrica del farmaco e
quella della membrana è un fattore in grado di
modificare il “coefficiente di sieving”
PROPRIETÀ DEI FARMACI
Peso molecolare (PM)
la maggior parte degli antibiotici di comune impiego nel
paziente critico hanno un PM < 500500-600 Daltons
Le
membrane low
low--flux per HD convenzionale eliminano i farmaci
prevalentemente per diffusione (clearance modesta per PM > 500 Da)
Le membrane high
high--flux, di impiego diffuso in CRRT, non
costituiscono una barriera al trasporto convettivo/diffusivo
della frazione libera di farmaci a PM anche > 1500 Da
PROPRIETÀ DEI FARMACI
Volume di distribuzione (Vd)
volume (L Kg
-1)
nel quale la quantità totale del
farmaco deve essere uniformemente distribuito per
ottenere la concentrazione plasmatica osservata
il Vd permette di calcolare la dose (D) necessaria per
ottenere la concentrazione plasmatica desiderata (C)
alla prima somministrazione:
D (mg) = C (mg/L) x Vd x peso corporeo
Volume di distribuzione (Vd)
per i farmaci con Vd elevato (>2
(>2 L Kg
-1)
la quantità
relativa di farmaco presente nel plasma (pool 1) è
modesta rispetto agli altri compartimenti (pool 2 e 3):
Vd ≤ 1 L Kg -1
ClRRT significativa
Vd > 2 L Kg -1
ClRRT modesta o irrilevante
Quali sono le caratteristiche ideali per la
dializzabilità di un farmaco?
ridotto legame proteico ( frazione libera)
basso peso molecolare (< 500 Daltons)
ridotto volume di distribuzione (1 L/Kg-1)
MODALITÀ DI CALCOLO DELLA QUANTITÀ DI FARMACO
RIMOSSO CON LA TERAPIA SOSTITUTIVA
1. differenza di concentrazione A-V e flusso ematico
2. concentrazione nel dialisato e flusso dialisato
(dialysate recovery method)
3. differenza tra livelli ematici pre-post HD e volume di
distribuzione
CALCOLO DELLA DOSE DI FARMACO DA
SOMMINISTRARE DURANTE CRRT
D (dose) = D normale (Cl anur + Cl CRRT)/Cl normale
ClCRRT = QE x CE/CP
Reinfusione
CP
Linea
arteriosa
Linea
venosa
CE
QE = flusso effluente = Uf + dialisato
CE = concentrazione farmaco nell’effluente
CP = concentrazione farmaco nel plasma
Bagno dialisi
QE
CRRT:CLEARANCE DEI FARMACI
METODICHE CONVETTIVE (CVVH)
Coefficiente di sieving (SC) = [CUf]/[CPlasma]
Per molti farmaci il coefficiente di sieving è
sovrapponibile alla frazione libera (FL):
ClCVVH = FL x flusso Uf (Quf)
Golper TA and Marx MA, Kidney Int.
Int. 53 suppl.
suppl. 66
66::S165165-S168,
168, 1998
CRRT: CLEARANCE DEI FARMACI
METODICHE DIFFUSIVE O MISTE: (CVVHD/CVVHDF)
Coefficiente di saturazione (SA) = [Cdialisato]/[CPlasma]
per soluti a basso peso molecolare, SA è paragonabile al
coefficiente di sieving (SC)
ClCRRT = frazione libera (FL ) x flusso effluente (Qdo)
con del PM e del flusso del bagno dialisi SA
progressivamente minore di SC:
SC: ClCRRT < Qdo
ClCRRT = FL x SA x Qdo
Effetto dell’aumento del PM e del bagno dialisi sulla Cl
diffusiva di farmaci a basso legame proteico
Progressivo incremento della
discrepanza tra Cl diffusiva e Cl
convettiva rispetto al peso
molecolare del farmaco
Böhler J al., Kidney Int 56(Suppl 72):S2472):S24-S28, 1999
Modificazioni Cl urea, creatinina e Vancomicina
in relazione al flusso del bagno dialisi (CVVHD)
MEMBRANA AN69 0.6 mq (Qb 100 mL/min)
30
Cl Urea AN69
Cl Creatinina AN69
Cl Vancomicina AN69
Clearance (mL/min)
25
PM 60
PM 113
20
PM 1448
15
10
5
0
0
5
10
15
20
25bagno dialisi
30(Qd) (mL/min)
35
Flusso
Joy MS et al., Am J Kidney Dis 31(6):1019-1027, 1998
Principi di terapia antibiotica
• picco di concentrazione plasmatica ottimale
• area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC)
• tempo sopra la concentrazione minima inibente (MIC)
• effetto post-antibiotico (PAE)
LE PROPRIETÀ FARMACODINAMICHE DEI DIVERSI
ANTIBIOTICI DIFFERISCONO IN RELAZIONE ALLA
DURATA DELL’ATTIVITÀ DEL FARMACO ED AL
MECCANISMO D’AZIONE
Crit Care Med 2009; 37:2268-82
AGGIUSTAMENTO POSOLOGICO DEI FARMACI
NELL’INSUFFICIENZA RENALE
FARMACI CON EFFETTO TEMPO-DIPENDENTE
mantenere la concentrazione del farmaco oltre i livelli
terapeutici (MIC) per il tempo più lungo possibile
RIDUZIONE SINGOLE DOSI con INTERVALLO INVARIATO o
INFUSIONE CONTINUA (meropenem)
CALCULATION OF MEROPENEM DOSE (time dependent antibiotic)
Crit Care Med 2009; 37:2268-82
2008
Conclusion: Appropriate antibacterial concentrations of meropenem
in patients with CRRT are easily achievable with continuous infusion
RAZIONALE PER L’AGGIUSTAMENTO POSOLOGICO DEI FARMACI
NELL’INSUFFICIENZA RENALE
FARMACI CON EFFETTO CONCENTRAZIONE-DIPENDENTE
strategia mirata ad ottenere un picco ematico elevato con conseguente
incremento dell’effetto post-antibiotico (PAE)
DOSI INVARIATE, AGGIUSTAMENTO DELL’INTERVALLO
CALCULATION OF AMIKACIN DOSE (concentration dependent antibiotic)
Crit Care Med 2009; 37:2268-82
TRATTAMENTI INTERMITTENTI (IHD),
INTERMITTENTI PROLUNGATI (SLED/EDD) E
FARMACI
TERAPIE SOSTITUTIVE INTERMITTENTI O IBRIDE:
DIFFICOLTÀ DI AGGIUSTAMENTO DELLE DOSI
1. esistenza di 2 fasi farmacocinetiche diverse:
periodo interdialitico e periodo intradialitico
2. i due periodi possono essere caratterizzati da velocità di
eliminazione del farmaco notevolmente diverse
3. necessità di valutare dose di mantenimento ed eventuale
supplemento post-dialisi in rapporto alle caratteristiche
farmacocinetiche e farmacodinamiche o all’obiettivo
terapeutico
HD INTERMITTENTE: DOSE DI MANTENIMENTO
-dopo la dose di “carico”, la dose di mantenimento dovrà tenere
conto della clearance renale ridotta o assente e della quantità di
farmaco rimossa con il trattamento sostitutivo
ESTENSIONE DELL’INTERVALLO (dose invariata)* : maggiore differenza di
concentrazione picco-valle (peak-trough)
rischio di livelli
rischio di livelli
plasmatici sub-
tossici per farmaci a
terapeutici in una
basso indice
fase dell’intervallo
terapeutico
* preferibile per farmaci con effetto concentrazione-dipendente (picco)
….. predialysis dosing has a higher probability of achieving target
maximum concentration (Cmax) concentrations (>8 mg/L) within
acceptable exposure limits (AUC values >70 and <120 mg·h/L per
24 hours) than postdialysis dosing.
Aminoglicosidi: effetto PAE correlato al picco,
tossicità correlata ad AUC
AUC
AUC
somministraz post-HD = AUC
administering the amino- glycosides (arbekacin) over 60 min just
before HD session
preplanned peak concentration at the beginning of the session
rapidly decreasing concentration during HD
the AUC, the accumulation of the drug in the body, is minimized to
40% of that of the conventional post-HD dosing modality
a much higher dose could be administered to HD patients giving 4
mg/kg before the HD sessions, and 2 mg/kg before the other sessions.
Clin J Am Soc Nephrol 3: 355–361, 2008
Background:
- aminoglycoside = concentration-dependent bacteriocidal drugs
- most efficacious when high peak/MIC ratios are achieved
- peak concentrations exceeding MIC of by 8-10 fold are associated with clinical response rates of 90%
2 mg/kg --> 1 mg/kg post-HD
3.5 mg/kg --> 3.5 mg/kg pre-HD
4 mg/kg --> 3 mg/kg pre-HD
3.1 mg/kg --> 2.75 mg/kg pre-HD
3 mg/kg --> 3 mg/kg pre-HD
Conclusions: …….. conventional doses after each dialysis session are not as efficient
at achieving treatment targets as predialysis dosing with larger doses.
HD INTERMITTENTE: DOSE DI MANTENIMENTO
- dopo la dose di “carico”, la dose di mantenimento dovrà
tenere conto della clearance renale ridotta o assente e della
quantità di farmaco rimossa con il trattamento sostitutivo
RIDUZIONE DELLA DOSE (intervallo invariato)* : maggiore
stabilità dei livelli plasmatici
“trough levels”
generalmente più
elevati (tossicità ?)
* preferibile per farmaci con effetto tempo-dipendente
HD INTERMITTENTE: SUPPLEMENTO POST-DIALISI
- somministrazione di una frazione della dose che equivale alla
quantità di farmaco rimossa (per molti farmaci, indicazioni
fornite da apposite guide)
- in assenza di indicazioni precise, per i farmaci potenzialmente
dializzabili, può essere razionale posticipare a fine dialisi l’intera
dose prevista
- monitoraggio dei livelli ematici indispensabile per farmaci a
basso indice terapeutico o che necessitano di stabilità delle
concentrazioni nel range terapeutico
HD INTERMITTENTE: RELAZIONE TRA SCHEMA DI
SOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO E RIMOZIONE
la quantità di farmaco rimossa in una sessione di
emodialisi è legata alle concentrazioni plasmatiche
l’inizio del trattamento emodialitico nella fase di
distribuzione del farmaco (prima dell’equilibrio) si associa
ad una rimozione molto più elevata
l’intervallo tra dose somministrata e inizio HD, pertanto,
può incidere significativamente sull’entità della rimozione
LINEZOLID
(PM 337 Da)
antibatterico sintetico di nuova generazione
concentrazioni ematiche per il più lungo tempo possibile sopra la MIC
eliminazione epatica 50-70%, legame proteico 31%, Vd 0.5-0.8 L/Kg
dosaggio immodificato nell’insufficienza renale (600 mg/12h)
(MRSA, S. epidermidis, Enterococchi)
Rimozione linezolid con RRT nel paziente critico con IRA oligurica
VALUTAZIONE FARMACOCINETICA DOPO DOSE SINGOLA
HD (polisulfone “low-flux” 3-4h):
livelli sierici < 4 mg/dL in 3/8 pazienti
SLED (polisulfone “low-flux” 8h):
livelli sierici < 4 mg/dL in 3/5 pazienti
CVVH (AN69, 10.5-12h, QE 35 mL/Kg/h):
livelli sierici < 4 mg/dL in 2/2 pazienti
CONCLUSIONI
1.
concentrazione sierica ridotta a livelli sub-terapeutici dalla terapia sostitutiva
2.
in tutti i pazienti trattati con HD o SLED, emivita del farmaco inferiore al
valore di 4-6h riportato in pazienti senza insufficienza renale
3.
consigliabile somministrazione a fine trattamento della dose prevista
E. Fiaccadori et al., Crit. Care Med., 32(12):2437-42, 2004
RRT E RIMOZIONE FARMACI: PARAMETRI FARMACOCINETICI E
AGGIUSTAMENTO POSOLOGICO: ACE-INIBITORI e ARBs
Farmaco
Escrez.
Renale
Fraz.
libera (%)
Vd
PM
(L Kg-1)
Captopril
40-50%
70-75%
Enalapril
88%
Lisinopril
ACE-inibitori
(Da)
Rimozione
RRT
Dose postRRT
Dose CVVH
0.7-3
217
S
S (50-100%)
GFR 10-50
40-50%
1-2.4
376
S
S (50-100%)
GFR 10-50
88-100%
100%
1-3.8
405
S
S (50-100%)
GFR 10-50
Benazepril
54%
4%
0,15
424
N
N
GFR 10-50
Quinapril
30%
3%
1.5
438
N
N
GFR 10-50
Fosinopril
50%
1%
0.15
564
N
N
immodificata
Somministrare
dopo dialisi
GFR 10-50
ARBs
Perindopril/
perindoprilato
10-90%
40-80%
0.16-0.22
368
S
perindoprilat
o
Ramipril/
ramiprilato
35%
30-45%
1.2
416
S (modesta)
Somministrare
dopo dialisi
GFR 10-50
Losartan
4-10%
2%
0.45
423
N
N
immodificata
Candesartan
52%
1%
0.13
611
N
N
immodificata
Irbesartan
<5%
10%
0.72
428
N
N
immodificata
Valsartan
13%
5%
0.23
435
N
N
immodificata
Telmisartan
<5%
1%
7.1
298
N
N
immodificata
Olmesartan
50%
1%
0.24
558
N
N
immodificata
RRT E RIMOZIONE FARMACI: PARAMETRI FARMACOCINETICI E
AGGIUSTAMENTO POSOLOGICO: Beta-bloccanti e calcio-antagonisti
Escrez.
Vd
PM
Renale
Fraz.
libera (%)
(L Kg-1)
Propranololo
<5%
7-19%
Atenololo
85%
Metoprololo
(Da)
Rimozione
RRT
Dose postRRT
Dose CVVH
3.7-4.9
259
N
N
immodificata
97%
1.1
266
S
S (50%)
GFR 10-50
8-13%
89%
4.2
267
N
N
immodificata
Nadololo
90%
72%
1.9-2.5
309
S
S (50%)
GFR 10-50
Acebutololo
30-40%
74%
1.2
336
S (trascurabile)
N
GFR 10-50
Labetalolo (α+β)
<5%
50%
3.3-7.9
328
N
N
immodificata
Carvedilolo
<2%
5%
1.2-1.8
406
N
N
immodificata
Verapamil *
<3%
7-10%
3-7.1
455
N
N
Immodificata
Diltiazem
<5%
9-25%
2.1-4-5
414
N
N
immodificata
Nifedipina *
<5%
3%
1.4
346
N
N
immodificata
Amlodipina
<10%
5%
21
409
N
N
immodificata
Felodipina
<1%
1%
9-10
384
N
N
immodificata
Farmaco
Beta-bloccanti
Calcio-antagonisti
* cautela per possibile accumulo di metaboliti attivi nelll’insufficienza renale,
* riduzione legame proteico con frazione libera nell’insufficienza renale
livelli digossina e ciclosporina
REBOUND POST-DIALITICO
la distribuzione dei farmaci è spesso multicompartimentale
la velocità di rimozione con l’emodialisi può differire notevolmente
dalla velocità di ridistribuzione del farmaco dai compartimenti
extravascolari al compartimento vascolare
il trattamento dialitico crea un gradiente di concentrazione tra i
compartimenti e l’equilibrio viene ristabilito attraverso un rebound
dei livelli ematici postpost-trattamento
per i farmaci a lenta distribuzione (Vd elevato), il rebound è più
accentuato e raggiunge il picco più tardivamente
l’entità del rebound è maggiore dopo trattamenti ad alta
efficienza e/o di breve durata
The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy
The App for mobile devices is derived from
the Sanford Guide Web Edition and reflects the
same topics-based organization as well as a full-text
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Touch) and Android phones and tablets.
CONCLUSIONI (1
(1 )
I farmaci a prevalente o significativa eliminazione
renale sono rimossi con CRRT o SLED e richiedono
un aggiustamento del dosaggio se ClCRRT > 25-30%
della clearance totale corporea
Per la maggior parte degli antibiotici, il coefficiente
di “sieving” (SC) in CVVH corrisponde alla frazione
libera del farmaco
CONCLUSIONI (2)
•La Cl extracorporea di un farmaco è influenzata dal
meccanismo (convettivo e/o diffusivo), dalla metodica
(IHD, SLED, CRRT) e dalla dose dialitica
Per gli antibiotici, l’aggiustamento posologico deve
essere guidato dalle proprietà farmacodinamiche
(tempo-dipendente o concentrazione-dipendente)
CONCLUSIONI (3)
Opportuno monitoraggio delle concentrazioni
plasmatiche
Nella consultazione delle guide alla prescrizione dei
farmaci è presente una disomogeneità
Teniamo conto delle caratteristiche operative a cui i
dati si riferiscono
