Interpretazione del risultato del test genetico per LPN1

Interpretazione del risultato del test genetico per LPN1
(01. luglio 2014)
Non portatore (N/N): Un cane non portatore ha due copie del gene normale (è anche possibile
indicarlo come “omozigote normale”). Ad ogni modo, questo risultato non esclude la possibilità
che un cane possa avere, o possa essere portatore, di una mutazione per una differente forma di
polineuropatia (LPN2 inclusa), che questo test non è in grado di identificare.
Portatore / A rischio (D/N): Un cane portatore ha una copia del gene normale ed una copia del
gene mutante della forma di LPN1 (può anche essere indicato come “eterozigote”). Avere una
copia della forma mutata del gene LPN1 non escude la possibilità che un cane possa avere una
differente forma di polineuropatia causata da una mutazione non identificata da questo test
(inclusa LPN2). I portatori di LPN1 trasmetteranno, in media, la mutazione genetica per LPN1 a
circa metà della prole.
Affetto (D/D): Un cane affetto ha due copie del gene contenente la mutazione per LPN1 (è
anche indicato come omozigote affetto). Cani affetti tipicamente sviluppano sintomi neurologici
entro i primi tre anni di età (in media un anno e mezzo), e i segni clinici tendono ad essere severi,
richiedendo spesso interventi chirurgici per la paralisi laringea. I cani affetti trasmetteranno una
copia di questa mutazione a tutta la loro prole.
Ulteriori informazioni
Il test da noi effettuato è per una specifica delezione contenuta in un segmento di DNA di un
singolo gene; perciò, può essere considerato come test diretto per una mutazione genetica.
Questa situazione è differente da quella di altri tipi di test genetici che descrivono solamente
l’identificazione di un marker del DNA che potrebbe essere ben lontano dal vero gene
responsabile della malattia, ed essere e quindi non completamente accurati nella loro predittività
per la patologia quanto desiderato. La mutazione LPN1 è molto probabilmente ereditata in una
maniera autosomica recessiva. Questa mutazione spiega circa il 21% di tutte le biopsie di
muscolo e nervo confermate come casi di polineuropatia del Leonberger.
Abbiamo designato la lettera D per indicare la forma mutante (LPN1) del gene e la N per
indicarne la forma normale. La particolare combinazione di D e N di un cane ne determinano il
genotipo. Il genotipo di un cane normale è designato come N/N. I cani N/N non hanno la LPN1.
In ogni caso, alcuni cani possono sviluppare la neuropatia con segni clinici ed istologici simili per
via della presenza di LPN2 o per via di una mutazione ancora non identificata. Tutti i cani con il
genotipo D/D sono affetti dalla LPN1 ed hanno sviluppato segni della malattia neurologica, di
solito entro i primi 3 anni di età. Cani con un genotipo D/N sono attualmente considerati portatori.
Al momento, circa il 28% dei cani nella popolazione oggetto della nostra ricerca è affetta da una
polineuropatia (per ora non spiegata da una mutazione nota, ma diagnosticata tramite biopsie ai
nervi e muscoli), hanno il genotipo D/N. Ciò è solo leggermente più significativo (p = 0.02) della
frequenza del 16% del genotipo D/N nei cani di controllo. L’età media dello sviluppo della
malattia in questi cani D/N, assumendo che questa si sviluppi, è di sei anni.
Per via di altre cause della polineuropatia nel Leonberger, l’esatta ereditarietà per la forma
LPN1della polineuropatia non può essere stabilita con certezza. Mentre è possibile che LPN1
sia ereditata in maniera dominante, ed in una maniera dose-dipendente (cioè più copie del gene
mutato implicano la presenza di sintomi più gravi), i dati attualmente supportano con maggior
forza l’idea che LPN1 sia recessiva, e che solamente i cani D/D abbiano tale forma di
polineuropatia e che cani D/N e N/N con segni clinici della malattia abbiano in realtà un’altra
forma di polineuropatia (ad esempio LPN2).
Quale che sia il meccanismo di trasmissione
ereditaria, un cucciolo affetto da una LPN, dai segni gravi e dall’insorgere precoce, causato dalla
mutazione LPN1 richiede che entrambi i genitori siano portatori (D/N) oppure affetti (D/D).
Di seguito le probabilità che un cane di una cucciolata risultante dall’accoppiamento indicato
abbia i genotipi “Non portatore”, “Portatore” o “Affetto”. Accoppiamenti che producano, o che
includano un cane affetto sono assolutamente sconsigliati.
* Non portatore (N/N) x Non portatore (N/N) = 100% Non portatore (N/N)
* Non portatore(N/N) x Portatore (D/N) = 50% Non portatore (N/N), 50% Portatore (D/N)
(Trattasi ovviamente di una media, cucciolate singole possono contenere anche un 100% di
non portatori, o magari invece un 100% di Portatori)
* Non portatore (N/N) x Affetto (D/D) = 100% Portatore(D/N)
* Portatore(D/N) x Portatore (D/N) = 25% Non portatore(N/N), 50% Portatore (D/N), 25% Affetto
(D/D)
(Trattasi di nuovo di una media, singole cucciolate possono risultare in qualsiasi combinazione).
* Portatore (D/N) x Affetto (D/D) = 50% Portatore (D/N), 50% Affetto (D/D)
(Di nuovo, trattasi ovviamente di una media, cucciolate singole possono contenere anche un
100% di Non portatori, o invece un 100% di Portatori)
* Affetto (D/D) x Affetto (D/D) = 100% Affetto (D/D)
Suggerimenti per la riproduzione
Sino a che non vengano scoperte altre mutazioni, rimane impossibile per noi determinare perché
alcuni cani D/N sviluppino la malattia. Potrebbe essere a causa di una singola copia della
delezione LPN1, o potrebbe essere una diversa forma della malattia (quindi ancora da spiegare),
o persino una combinazione delle due cose.
Sino a che non sarà assolutamente chiaro che i cani D/N sviluppano una malattia neurologica,
non suggeriamo che tali cani vengano esclusi dalla riproduzione per almeno una generazione.
Cucciolate ottenute da accoppiamenti D/N x N/N dovrebbero essere testate e preferenzialmente i
cuccioli N/N (50%) dovrebbero essere tenuti per la futura riproduzione.
Escludere
immediatamente tutti i cani D/N dalla riproduzione potrebbe avere conseguenze negative per la
diversità genetica della razza. Linee importanti all’interno della razza dovrebbero essere
mantenute: per esempio, se una linea importante sta per scomparire, un numero limitato di
animali D/N potrebbe essere usato a scopi riproduttivi riuscendo a preservare tale linea.
In altri casi, potrebbe non essere appropriato l’utilizzo di cani D/N per la riproduzione, se ciò
comportasse la perdita di “appena” il 15% massimo della popolazione. In questo caso la perdità
di diversità genetica non è estremamente drammatica ed è sopportabile (la popolazione non ne
sarebbe danneggiata gravemente). I nostri suggerimenti iniziali erano più cauti, perché allora ci
era sconosciuta l’esatta frequenza dei portatori fra gli animali. Dato che il tasso previsto dei
portatori è crollato dal 25% alla stima più recente del 15%, si presenta uno scenario ottimistico
per un’eradicazione della LPN1 sostenibile per il Leonberger.
Suggeriamo un obiettivo di medio termine per la riduzione dell’allele LPN1 dalla popolazione. Se
l’eradicazione del LPN1 è desiderabile per un club di allevatori, la completa esclusione di animali
D/N a che comincia in diversi anni rappresenta reppresenta a parer nostro una misura
ragionevole.
Un’ultima parola di prudenza:
E’ importante ricordare che questo test è una diagnosi solo per uno degli molti fattori di rischio
genetici per la polineuropatia e che quindi prole affetta da polineuropatia può risultare anche
dall’accoppiamento di cani che siano identificati da questi test come non portatori della
mutazione. Per questa ragione, suggeriamo quindi di che entrambi i cani in una coppia di
riproduttori siano non portatori anche per LPN2 e liberi da qualsiasi segno di malattia neurologica,
a prescindere dal genotipo, perché questo test può predirre solamente uno tra i genotipi che
causano la malattia.
Interpretazione del risultato del test genetico per LPN2
(01. luglio 2014)
Non portatore (N/N): Un cane non portatore ha due copie del gene normale (è anche
possibile indicarlo come “omozigote normale”). Ad ogni modo, questo risultato non esclude
la possibilità che un cane possa avere, o possa essere portatore, di una mutazione per una
differente forma di polineuropatia (LPN1 inclusa) che questo test non è in grado di
identificare.
Affetto / Eterozigote affetto (D/N): Un cane Eterozigote affetto ha una normale copia del
gene, ed una copia della forma mutata del gene per LPN2. L’eta media alla quale i
proprietari notano i primi segni clinici per la polineuropatia in cani eterozigoti affetti,
assumendo che questi la sviluppino, è di sei anni. In media, cani eterozigoti affetti,
trasmetteranno la mutazione LPN2 a circa metà della prole.
Affetto / Omozigote affetto (D/D): Un cane homozigote affetto ha due copie della
mutazione per LPN2. In un numero limitato di cani Omozigoti affetti, l’età media di inizio dei
sintomi è di 5 anni. I cani Omozigoti affetti passerano la mutazione a tutta la loro prole.
Ulteriori informazioni
Il test da noi effettuato è per una specifica delezione di un segmento di DNA di un singolo
gene; perciò, può essere considerato un test diretto per una mutazione genetica. Questa
situazione è differente da quella di altri tipi di test genetici che descrivono solamente
l’identificazione di un marker del DNA che potrebbe essere ben lontano dal vero gene
responsabile della malattia, ed essere quindi non predittivi e quindi non completamente
accurati nella loro predittività quanto desiderato. La mutazione LPN2 è molto probabilmente
ereditata in una maniera autosomica dominate. Questa mutazione spiega circa il 20% di
tutte le biopsie di muscolo e nervo confermate come casi di polineuropatia del Leonberger.
Abbiamo designato la lettera D per indicare la forma mutante (LPN2) del gene e la N per
indicarne la forma normale. La particolare combinazione di D e N di un cane ne determinano
il genotipo. Il genotipo di un cane normale è designato come N/N. I cani N/N non hanno la
LPN2. In ogni caso, alcuni cani possono sviluppare la neuropatia con segni clinici ed
istologici simili per via di LPN1 o per via di una mutazione ancora non identificata. Tutti i cani
con il genotipo D/D e D/N sono affetti dalla polineuropatia LPN2 e sviluppano segni della
malattia neurologica, in un periodo compreso fra il primo anno ed i primi dieci di età (anche
se alcuni non li sviluppano affatto). Al momento, nella popolazione oggetto della nostra
ricerca circa l’80% dei cani affetti da LPN2 mostrano segni della malattia entro i primi 8 anni
di età. La gravità dei segni osservati nei genitori non è generalmente indicativa della gravità
dei segni osservati nella prole. Questo è particolarmente problematico nei cani di
allevamento, che potrebbero essersi riprodotti diverse volte prima dell’inizio dei segni clinici
della malattia.
Di seguito le probabilità che un cane di una cucciolata risultante dall’accoppiamento indicato
abbia i genotipi “Non portatore”, “Portatore” o “Affetto”. Accoppiamenti che producano, o che
includano un cane affetto sono assolutamente sconsigliati.
* Non portatore (N/N) x Non portatore (N/N) = 100% Non portatore (N/N)
* Non portatore (N/N) x Affetto (D/N) = 50% Non portatore (N/N), 50% Affetto (D/N)
(Trattasi ovviamente di una media, cucciolate singole possono contenere anche un 100%
di non portatori, o invece un 100% di Portatori)
* Non portatore (N/N) x Affetto (D/D) = 100% Affetto (D/N)
* Affetto (D/N) x Affetto (D/N) = 25% Non portatore (N/N), 50% Affetto (D/N), 25% Affetto
(D/D)
(Trattasi di nuovo di una media, singole cucciolate possono risultare in qualsisai
combinazione).
* Affetto (D/N) x Affetto (D/D) = 50% Affetto (D/N), 50% Affetto (D/D)
(Di nuovo, trattasi ovviamente di una media, cucciolate singole possono contenere anche
un 100% di Non portatori, o invece un 100% di Portatori)
* Affetto (D/D) x Affetto (D/D) = 100% Affetto (D/D)
Suggerimenti per la riproduzione
LPN2 è una polineuropatia ereditaria trasmessa in maniera dominante, e richiede una
singola copia del gene mutato per produrre la condizione patologica. Suggeriamo quindi
l’immediata rimozione di cani D/N e D/D per LPN2 dal gruppo degli esemplari destinati alla
riproduzione, onde prevenire la nascita di soggetti affetti da LPN2.
Un’ultima parola di prudenza:
E’ importante ricordare che questo test è una diagnosi solo per uno degli molti fattori di
rischio genetici per la polineuropatia. Quindi, prole affetta da polineuropatia può risultare
anche dall’accoppiamento di cani che siano stati identificati da questi test come N/N per la
mutazione. Per questa ragione, suggeriamo quindi che almeno uno dei cani in una coppia di
riproduttori sia non portatore per anche per LPN1 e che entrambi i soggetti siano liberi da
qualsiasi segno di malattia neurologica, a prescindere dal genotipo, perché questo test può
predirre solamente una tra le mutazioni causative per la malattia.