Analisi delle risposte della VEQ Farmaci e CDT

Paola Pezzati
Report VEQ FARMACONTROL
FIRENZE 7 NOVEMBRE 2014
Paola Pezzati
Report VEQ FARMACONTROL
FIRENZE 7 NOVEMBRE 2014
Paola Pezzati
Report VEQ FARMACONTROL
FIRENZE 7 NOVEMBRE 2014
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Aspetti della gestione del programma VEQ
Numero dei solleciti per farmacontrol 2014
Il 7% dei laboratori partecipanti ha ricevuto almeno un sollecito (da 1 a 7)
Paola Pezzati
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Sali di litio (carbonato di litio Li2CO3)
Terapia fondamentale per i disordini bipolari: stabilizza
l’umore e previene il suicidio
Efficacia dose-dipendente
Effetti avversi: neurologici, cardiovascolari, renali
Indice terapeutico ristretto: 0.8-1.2 mmol/L
Variabilità farmacocinetiche inter e intra individuali
Possibile tossicità per interazioni farmacologiche
Monitoraggio dopo una settimana dall’inizio della terapia, allo steady state,
12 ore dopo l’ultima dose
Successivamente ogni 1-2 settimane fino al raggiungimento del livello
sierico ideale, successivamente ogni 2-3 mesi per i primi 6 mesi di
trattamento , quindi ogni 6-12 mesi
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LITIO
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LITIO
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Ogni 6-12 mesi : creatinina siero – GFR, calcio
Ogni 6 mesi TSH per i primi 3 anni di trattamento
successivamente 1 volta / anno
Non raccomandato nei bambini<12 anni
Poco raccomandato negli anziani, se non sostituibile:
range terapeutico 0.5-0.8 mmol/L
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Necessità di ulteriori monitoraggi:
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Risultati litio inviati per metodo analitico
ciclo 2014
1400
1200
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1000
800
600
400
200
0
colorimetrico dry chemistry fotometro a
fiamma
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ise diretta
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Range terapeutico
0.4-1.2 mmol/L
Goal analitico CLIA
±0.3 mmol/L
±20%
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Assorbimento atomico
Roche integra
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OCD Vitros
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Siemens Dimension
Roche Cobas
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Thermo Scientific
Infinity
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I programmi di VEQ hanno non solo funzione «educativa» per il singolo
partecipante, ma facilitano il confronto tra i vari metodi analitici e mettono in
evidenza i problemi nella performance dei vari assay
Roche Integra ha la migliore performance in termini di CV (1.5-5.5%) e bias
(da -1.0%-a -4.1%)
Il metodo colorimetrico Thermo Scientific Infinity mostra una scarsa
concordanza con il metodo di riferimento, con un errore sistematico e
proporzionale (cattiva qualità dei materiali di calibrazione-cattiva
standardizzazione?) e un bias medio -9.4%
Scarsa concordanza tra i vari metodi a disposizione e conseguente
mancata concordanza nella interpretazione del risultato
<0.8 mmol/L= subterapeutico
1.2-2.0 mmoli/L = potenzialmente tossico
>2.0 mmol/L = gravemente tossico
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Conclusioni degli Autori
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2 campioni /anno
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NEW
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Negli ultimi 10 anni sono stati approvati per l’uso in USA ed Europa 14
«nuovi antiepilettici»
Felbamato
Gabapentin
Lacosamide
Lamotrigina
Levetiracetam
Oxcarbazepina
Pregabalin
Rufinamide
Stiripentol
Tiagabina
Topiramato
Vigabatriv
Zonisamide
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Elicarbazepina acetato
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Antiepilettici di prima generazione:
carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, primidone, acido
valproico.
Svantaggi antiepilettici di prima generazione:
 basso indice terapeutico
 alta variabilità interindividuale nella farmacocinetica
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RICERCA DI FARMACI ANTIEPILETTICI ALTERNATIVI
le motivazioni
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TDM
VALORE AGGIUNTO del TDM
RCT
lamotrigina, oxcarbazepina, stiripentol, zonisamide
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Il monitoraggio del farmaco fa parte di un percorso
specifico di cura
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Frequenza irregolare delle crisi epilettiche
Possibili lunghi intervalli («spontanei» ) tra le crisi
Effetti avversi dei farmaci di difficile riconoscimento in
quanto «mascherati» dalla patologia neurologica
sottostante
EEG unico «gold standard»
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Paola Pezzati
La valutazione della efficacia/benefici della terapia AED
non è immediata a causa di:
TDM
Assunto: la concentrazione misurata correla con la
concentrazione al sito di azione (canali ionici dei neuroni
cerebrali)
Ma:
 Tolleranza
 Irreversibilità della azione del farmaco
 Presenza di metaboliti attivi (da cui: TDM parent
drug/parent drug+metaboliti/metaboliti)
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Variabilità interindividuale

della farmacocinetica

del metabolismo per
funzione d’organo alterata
fattori genetici
interazioni farmaco/farmaco ,
farmaco/cibo
Fenomeno dell’induzione enzimatica (CBZ,PHE, fenitoina)
via cyt P450 (aumenta la eliminazione di AED e di altri
farmaci)
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Inibizione di enzimi epatici (a. valproico)
Dialisi (alto legame del farmaco alle proteine = bassa
clearance)
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Fenomeno della auto induzione (Carbamazepina: il
metabolismo è accelerato se l’uso è cronico: la dose deve
essere aumentata, fino ad un plateau)
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 Range terapeutico più ampio *
 Effetti avversi di minore gravità
 Utilizzati anche in altre patologie (disordini
bipolari, sindromi di dolore cronico, emicrania)
 Matrici: siero, plasma, saliva, liquor
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I nuovi antiepilettici generalmente sono più “maneggevoli”
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 Definizione probabilistica
 I nuovi AED sono spesso studiati come terapia
aggiuntiva e non come monoterapia
 Soggettività della risposta
 Tipologia delle manifestazioni epilettiche
 Tipologia della patologia non epilettica
 Scelta della popolazione sulla quale sono stati condotti
originariamente gli studi
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* Problema del «range di riferimento»
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Range terapeutico
1-14 mg/L
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Range terapeutico
1-14 mg/L
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Farmaci immunosoppressori
Inibitori della calcineurina (CNI)
ciclosporina
tacrolimus
Inibitori della inosina Monofosfato Deidrogenasi (IMPDH)
acido micofenolico
Inibitori di mTOR (mammalian target of rapamycin)
sirolimus
everolimus
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Ciclosporina:
 nel citoplasma dei linfociti T si lega alla ciclofillina e questo
complesso inibisce l’attività della calcineurina enzima critico per la
trascrizione
dell’interleuchina
1
e
2
e
dell’interferone
gamma, essenziali per l’attivazione dei linfociti T.
 significative variazioni inter ed intra individuali
e possibili interazioni farmacologiche
ristretto indice terapeutico
molti metaboliti, alcuni attivi
costante monitoraggio
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 polipeptide ciclico costituito da 11 amminoacidi
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Concentrazione
ng/mL
72.7
89.35
Paola Pezzati
213.72
233
330.81
418.54
687.59
840.98
Emolisati di origine
umana- spike
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Campione C spike 100 ng/mL
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•Scopo: esplorare i fattori che
contribuiscono alla variabilità intralaboratorio
•Questionario relativo a fase preanalitica,
analitica, post analitica
•Questionario sulla percezione delle fonti di
variabilità del processo
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•Survey condotta su 76 laboratori in 14
nazioni che eseguono TDM per
immunosoppressori
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Ambiti investigati
Tipologia dei laboratori
Modalità di: prelievo, invio,conservazione
Pretrattamento campioni
Fase pre
analitica
Protocollo analitico dettagliato
Parametri di performance del sistema e di
validazione del metodo
Fase analitica
Procedure di controllo di qualità
Scelta di calibratori, controlli, reference standard
Modalità e condizioni di refertazione
Percezione delle fonti di variabilità
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Fase post
analitica
Giudizio qualità
processo
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Metodo analitico
Piattaforma analitica
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Assegnazione del personale
alla attività TDM-immuno
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Numerosità del personale
di laboratorio
<20
21-100
101-500
>501
a(1-3)
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b(4-6)
c(7-10)
d(11-20)
e(>20)
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Distribuzione
metodo - analita
100%
90%
80%
70%
60%
Paola Pezzati
50%
40%
30%
20%
10%
0%
FIRENZE 7 NOVEMBRE 2014
Report VEQ FARMACONTROL
Metodi immunometrici
Distribuzione
piattaforme-analita
100
90
sirolimus
80
60
50
ciclosporina
everolimus
40
acido
micofenolico
30
20
10
0
ABBOTT
Architect
ABBOTT
Architect
ABBOTT
Architect
Thermo Fisher
CDx90
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Roche Cobas
Paola Pezzati
tacrolimus
70
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Protocolli analitici LC-MS
100%
80%
70%
60%
50%
Paola Pezzati
 AB Sciex
 Waters
 Thermo
Fisher
Scientific
90%
40%
30%
20%
10%
0%
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Modalità di:
prelievo, invio,conservazion
e campioni biologici
Preparazione del campione
Non standardizzata
Non documentata
Report VEQ FARMACONTROL
Manuale (72%)
Calibratori
Scarsa attenzione a:
-T centrifugazione
-utilizzo di punte con filtro
Scarsa attenzione:
-T colonna analitica (21%)
-pH fasi mobili (35%)
Paola Pezzati
Corsa cromatografica
Nessuna azione per
-campione
coagulato(29%)
-errore di
anticoagulante(43%)
-volume scarso (53%)
Commerciali per
immunoassay e LC-MS
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LC-MS: ciclosporina 76%
Tacrolimus 78% ;
Sirolimus 70%;
Everolimus 59%;
A.micofenolico 33%
Curve di calibrazione poco
estese (3 punti)
Report VEQ FARMACONTROL
Verifica performance
analitiche LC-MS quando
sono utilizzati kit del
commercio
Linearità, imprecisione
accuratezza (80%)
Verifica performance
analitiche LC-MS quando
sono utilizzati protocolli
“in house”
-effetto matrice (89%)
-trascinamento (80%)
-stabilità estratti a bordo
dell’autocampionatore(67%)
Controlli non indipendenti
(34%)
Preparazioni per diluizioni
da soluzione madre
Scarsa attenzione a :
-effetto matrice (28%)
-trascinamento (57%)
-autosampler stability
Paola Pezzati
Controlli interni di qualità Acquistati o “in house”
Validazione metodo
-non validati presso la
propria struttura (9% LCMS)
Rivalidazione del metodo
Non eseguita (35% LC-MS)
Non eseguita (45%
immunoassay)
FIRENZE 7 NOVEMBRE 2014
Nessuna iniziativa (16%)
Report VEQ FARMACONTROL
Partecipazione a programmi
di controllo esterno di
qualità
Formazione del personale
addetto al TDM
immunosoppressori in
LC-MS
Nessuna iniziativa (14-19%)
Esperienza operatore :
minimo 3 mesi-massimo 1
anno
-sedute mensili di
formazione
-retraining
FIRENZE 7 NOVEMBRE 2014
20% del personale addetto
ha <3 mesi esperienza
-retraining :
“al bisogno”/dopo criticità
Paola Pezzati
Revisioni programmate e
periodiche di CQI e VEQ
Problema della variabilità
intralaboratorio nel TDM
immunosoppressori
I kit del commercio sono più
affidabili rispetto ai metodi
“in house”
I range di concentrazione
farmaco attualmente
misurabili sono adeguati
È un problema grave
51%
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Non è un problema grave
56%
No
Si
Si
50%
34%
94%
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Paola Pezzati
Problema della variabilità
Interlaboratorio nel TDM
immunosoppressori
Report VEQ FARMACONTROL
 Possibilità di sviluppo in house
con tempi relativamente brevi e in
autonomia rispetto alle ditte
 Misurazione contemporanea di
vari analiti
 Metodo sensibile e specifico
 Kit commerciali CE/FDA
 Potenziale risparmio economico
o Investimento economico
o Investimento in formazione del
personale
o Validazione metodo ben condotta
(Effetto matrice/soppressione
ionica)
o Minori possibilità di automazione
o Possibilità di errore umano
o Relativamente bassa cadenza
analitica
o Difficoltà operatività
7giorni/settimana
o Difficoltà assistenza per
manutenzione straordinaria h24 ,
7 giorni/settimana
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LC-MS
Report VEQ FARMACONTROL











Possibilità di automazione
Facilità di integrazione nel corelab
Random access
Tracciabilità (LIS, barcode)
Formazione “standard del personale”
Operatività potenziale h 24,
7 giorni/settimana
Assistenza per manutenzione
straordinaria h 24, 7 giorni/settimana
Minore necessità di troubleshooting
Semplicità di backup
Kit commerciali CE/FDA
Armonizzazione di fatto tra laboratori
o
o
Scelta oculata dei kit commerciali
bias calibrazione
sensibilità analitica
specificità analitica
interferenze
cross reattività
per i metaboliti
per farmaci
anticorpi eterofili
composti endogeni
Costo
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Paola Pezzati
Metodi immunometrici
Report VEQ FARMACONTROL
Metodi immunometrici
Costo reagenti
Necessità di più piattaforme analitiche
Necessità variabili di adattamento
dell’ambiente di lavoro
Costo reagenti dipendente dalle
scelte analitiche (kit
commerciali, SI
deuterati,estrazione in fase
solida, preparatore automatico)
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Paola Pezzati
LC-MS
Costi strumento/service
Formazione
Mantenimento della formazione
Smaltimento solventi organici
Gestione dei gas
Rumorosità ambiente di lavoro
Necessità specifiche di
adattamento ambiente
laboratorio
Report VEQ FARMACONTROL










Numero analiti/anno
Numero operatori da dedicare
Costo della formazione
Costo del mantenimento della
formazione
Costo analisi da tariffario regionale
Service vs acquisto/riscatto
strumento
Frequenza della necessità di
aggiornamento tecnologico
Costo dei reagenti
Costo dei contratti di manutenzione
Possibilità di backup
 Vantaggi del “modello corelab”
automazione
consolidamento
contenimento dei costi
 Tracciabilità
accreditamento istituzionale
validazione metodi
 Performance analitica
sensibilità
specificità
imprecisione
accuratezza
interferenze analitiche
robustezza
 TAT
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Paola Pezzati
TDM: desiderata
Business plan
Report VEQ FARMACONTROL
Paola Pezzati
Grazie per la cortese attenzione
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