OSSIDAZIONI “BIO

CHIMICA &
GREEN CHEMISTRY
Claudio Santi,
Maria Vincenza Anna Dragone,
Lorenzo Di Schino,
Anita Antoszewska,
Caterina Tidei
Dipartimento di Chimica
e Tecnologia del Farmaco
Sezione di Chimica Organica
Università di Perugia
[email protected]
OSSIDAZIONI “BIO-LOGICHE”
Ispirandosi al meccanismo con cui nei sistemi viventi la glutatione perossidasi riduce i perossidi a spese del glutatione, sono stati
messi a punto nuovi processi green che sfruttano derivati selenorganici come catalizzatori nell’attivazione ossidativa di doppi legami
carbonio-carbonio e carbonio-azoto.
a un punto di vista industriale le ossidazioni sono una
classe di reazioni di notevole importanza e rappresentano il metodo più efficace per la funzionalizzazione di
materie prime, come idrocarburi ed olefine. Si stima che
attraverso processi di ossidazione si producano nel mondo oltre un
milione di tonnellate/anno di prodotti chimici di base sfruttando come
ossidanti aria, ossigeno o perossidi. Tra questi ultimi quello di idrogeno costituisce sempre di più una valida alternativa a numerosi metodi usati anche in alcuni processi industriali [1] e ciò grazie sia alla
riduzione dei costi di produzione sia alla sua proprietà chimica di produrre come unico co-prodotto una molecola d’acqua, contribuendo
così ad aumentare l’eco-sostenibilità ed il carattere green dell’intero
processo sintetico.
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Nella ricerca di metodiche sempre più aderenti ai paradigmi della
Green Chemistry, la catalisi enzimatica, attraverso la quale i sistemi
viventi realizzano processi sintetici anche molto complessi in condizioni blande, senza produzione di rifiuti tossici, e con livelli di totale
chemio, regio e stereo selettività, offre, senza dubbio, un’importante
fonte di ispirazione ed al tempo stesso un modello da interpretare e
riprodurre adattandolo alle proprie esigenze in termini di versatilità,
velocità di reazione e semplicità di processo, attraverso un approccio che possiamo definire “bio-logico”.
La vita dei sistemi aerobi si relaziona in maniera diretta con la chimica redox e si basa da una parte sulla capacità di alcune proteine
contenenti metalli di manipolare la chimica dell’ossigeno e dall’altra
sullo sviluppo di sequenze altamente conservative che codificano
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ma anche rispetto a quella catalizzata dagli analoghi solforati (Fig. 1d). È
noto che, in assenza di un tiolo, i
derivati selenoganici (selenoli e diseleniuri) si perossidano a dare il corrispondente acido perselenenico e che
questi ultimi sono reattivi in grado di
promuovere una serie di reazioni che
vanno dall’epossidazione delle olefine
all’ossidazione di Baeyer-Villiger [4].
L’utilizzo di composti selenorganici in
processi catalitici è conosciuto da
tempo ed è stato recentemente riassunto in alcune review [5]. In particolare il difenil diseleniuro è stato da noi
recentemente utilizzato in numerosi
processi catalitici in presenza di un
eccesso di ammonio persolfato nella
realizzazione di selenazioni e deselenazioni one-pot in cui il diseleniuro
viene convertito dall’ossidante nella
specie elettrofila fenilselenenil solfato,
un forte elettrofilo che è il vero catalizzatore del processo [6]. Questo proFig. 1 - Attività GPx mimetica: a) ciclo catalitico della glutatione perossidasi, b) ossidazione catalizzata del DTT,
c) valutazione della cinetica di ossidazione del DTT via 1H-NMR, d) confronto delle cinetiche di ossidazione del
muove reazioni di addizione o cicloDTT in presenza di differenti catalizzatori
funzionalizzazione, portando ad un
seleniuro intermedio che, in presenza di un eccesso di ammonio perproteine in grado di difendere la cellula dallo stress ossidativo prosolfato, viene ossidato nel corrispondente selenossido o ione selenodotto soprattutto da specie perossidiche. In particolare questo
nio, due buoni gruppi uscenti che rendono possibile la deselenaziosecondo aspetto viene regolato dalla famiglia delle glutatione perossidasi attraverso l’azione di una selenocisteina che, nel sito catalitico
dell’enzima, è stabilizzata da interazioni deboli nella forma di selenolato [2].
L’enzima glutatione perossidasi catalizza la riduzione dei perossidi
attraverso l’ossidazione del selenolato ad acido selenenico, che,
successivamente, reagisce con il glutatione ridotto (GSH) per formare un addotto seleno-solfuro (ESeSG). La rigenerazione della forma
attiva dell’enzima avviene a seguito dell’attacco di una seconda
molecola di glutatione all’intermedio ESeSG e la formazione di glutatione ossidato (GSSG) (Fig. 1a) [3]. Utilizzando un sistema modello
semplificato (Fig. 1b), che sfrutta come sonda riducente il ditiotreitolo (DTTrid), attraverso l’analisi 1H-NMR del rapporto (DTTrid)/(DTTox)
(Fig. 1c) è stato possibile valutare la capacità di alcuni composti selenorganici di mimare il funzionamento della glutatione perossidasi e
quindi la loro capacità di funzionare come catalizzatori in processi di
ossidazione mediati dall’idrogeno perossido. In particolare si è potuto dimostrare che due diseleniuri disponibili commercialmente, la Lselenocistina (L-Sec ) ed il difenil diseleniuro, mostrano una marcata
attività GPx mimetica e sono in grado di ossidare quantitativamente
il DTT in pochi minuti, accelerando sensibilmente la reazione non
Fig. 2 - Sintesi di 1,2-dioli attraverso l’ossidazione
di doppi legami carbonio-carbonio catalizzata da diseleniuri
solo rispetto a quella dell’ossidazione spontanea in presenza di H2O2
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Tab. 1 - Sintesi di 1,2-dioli, confronto tra rese e diasteroselettività
ottenute utilizzando come catalizzatori il difenil diseleniuro o la selenocistina
Sec procedono in condizioni molto
interessanti per la sostenibilità del
processo: 1 mol% di catalizzatore
organico, 4 equivalenti di ossidante
in acqua a pressione e temperatura
ambiente. È interessante osservare
anche come la reazione di apertura
dell’epossido sia maggiormente
selettiva nel caso della L-Sec a
favore dell’isomero anti che, nel
caso del metil-cicloesene 1a, si
ottiene con un eccesso enantiomerico superiore al 99%.
La solubilità in acqua del catalizzatore offre un notevole vantaggio
nella lavorazione della reazione nonché la possibilità di riutilizzare l’ambiente acquoso per successivi cicli
catalitici dopo estrazione dei prodotti di reazione con un solvente
non miscibile, come etile acetato o
etere etilico, e l’aggiunta di un equivalente di idrogeno perossido.
Come riassunto nella Fig. 3 la resa del diolo 3a rimane soddisfacente per almeno cinque cicli catalitici, senza peraltro riscontrare perdita di enantioselettività.
ne ed il ripristino della specie elettrofila che funge da catalizzatore
attraverso un meccanismo di eliminazione o sostituzione la cui selettività dipende sostanzialmente dalla tipologia del substrato considerato. Applicando un approccio di tipo “biologico”, a fronte dei risultati ottenuti dalla valutazione NMR delle attività GPx-mimetiche, è
stata investigata la possibilità di utilizzare il
difenil diseleniuro e la selenocistina come precatalizzatori in processi di ossidazione dei
doppi legami carbonio-carbonio, utilizzando
come ossidante stechiometrico il perossido di
idrogeno.
La reazione di ossidazione di olefine 1 conduce alla sintesi di dioli vicinali 3 con una selettività stereochimica che indica, chiaramente, il
passaggio attraverso un intermedio epossidico 2 (Fig. 2), che non è stato possibile isolare
ma la cui formazione è stata messa in evidenza per via spettroscopica effettuando la reazione direttamente nel tubo di analisi NMR. È
interessante mettere a confronto le condizioni
di reazione ottimizzate per i due catalizzatori
ed osservare come il dimero dell’amminoacido, che costituisce il sito catalitico della glutatione perossidasi, mostri un’efficacia decisamente superiore (Tab. 1) rispetto a quella del
difenil diseleniuro. Le reazioni catalizzate da L- Fig. 3 - Riciclaggio del catalizzatore
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La stessa reazione è stata messa a punto anche con tecniche in flusso dimostrando la possibilità di ottenere un rapido scale-up della
metodica proposta nella sintesi stereoselettiva degli 1,2-dioli anti.
Nell’ottica di dimostrare la versatilità dell’approccio bio-logico la reazione è stata ripetuta modificando il mezzo di reazione ed introducendo altri nucleofili in grado di aprire l’epossido intermedio. Utilizzando il metanolo è stato ad esempio possibile sintetizzare gli analoghi α-idrossimetileteri oppure, lavorando in una soluzione satura di
cloruro di sodio, le corrispondenti cloridrine.
Partendo da substrati contenenti un nucleofilo interno ad una distanza opportuna dal doppio legame che viene ossidato (4) si ottengono
processi di ciclofunzionalizzazione che conducono alla sintesi di
sistemi eterociclici funzionalizzati (6) con un’elevata stereoselettività e
rese quantitative. Anche in questo caso la selettività deriva dalla formazione intermedia di un epossido che subisce una reazione di
apertura d’anello intramolecolare ad opera del nucleofilo interno che
può essere un acido carbossilico o un alcool, producendo rispettivamente come prodotti finali lattoni o eteri ciclici. È attualmente in
Bibliografia
[1] a) R.A. Sheldon, Chem. Commun., 2008, 3352; b) R.A.
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ABSTRACT
“Bio-Logic” Oxidations
New green catalytic procedures were optimized taking inspiration from the mechanism of the glutathione peroxidase, the enzyme that in nature reduces
hydrogen and lipidic peroxides using as co-factor two molecules of glutathione. Oxidative activation of carbon-carbon and carbon-nitrogen double bond,
catalyzed by organoselenium compounds in the presence of hydrogen peroxide, can be used to obtain highly stereoselective synthesis of functionalized
compounds through addition or cyclization reactions.
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Fig. 4 - Ossidazione catalitica bio-logica applicata alla sintesi di lattoni ed ossaziridine
corso uno screening di catalizzatori chirali, poiché in questa reazione la selenocistina ha prodotto
solo modesti livelli di selettività
facciale.
Passando a studiare la possibilità
di ossidare con lo stesso protocollo anche doppi legami carbonio-azoto si è osservato che il
sistema è in grado di catalizzare
la sintesi one-pot di ossaziridine
(9) a partire direttamente da ammine primarie (7) e derivati chetonici o aldeidici (8).
Quando l’ammina è chirale l’ossaziridina si forma con un rapporto
diasteroisomerico che varia da 70:30 a 98:2, in funzione soprattutto
della distanza dello stereocentro dall’atomo di azoto dell’anello ossaziridinico (Fig. 4). In conclusione, ispirandosi al meccanismo di azione della glutatione perossidasi e alla sua capacità di catalizzare la
riduzione di perossidi a discapito di cofattori tiolici è stato messo a
punto un sistema che sfrutta non le proprietà ossidanti dell’acido
selenenico (che è la forma attiva nell’enzima) ma del corrispondente
peracido che si forma in assenza di tioli.
Questi sistemi catalitici sono in grado di attivare ossidativamente i
doppi legami carbonio-carbonio e carbonio-azoto offrendo la possibilità di accedere alla sintesi di numerose classi di composti in
maniera altamente selettiva.
L’utilizzo dell’amminoacido naturale può contribuire notevolmente a
migliorare la sostenibilità dei processi offrendo un elevato turnover e
a permettere di utilizzare come solvente l’acqua e in generale blande
condizioni di reazione, con una semplicità di lavorazione e purificazione dei prodotti finali.