attualita` sul trattamento delle sindromi sincopali

ATTUALITA’ SUL TRATTAMENTO DELLE SINDROMI SINCOPALI
R. Maggi, S. Corallo, M. Brignole
Centro Aritmologico, Dipartimento di Cardiologia, Ospedali del Tigullio, Lavagna (GE)
tel: +39 0185 329532 fax +39 0185 306506 e-mail: [email protected]
Riassunto. La sincope è definita come una perdita di conoscenza transitoria e a risoluzione
spontanea, generalmente associata a perdita del tono posturale. Il meccanismo sottostante è
una ipoperfusione globale transitoria. Dato che le cause sono molteplici, un trattamento specifico
non può prescindere da una diagnosi precisa della causa responsabile. Le manovre isometriche
di contropressione, le calze elastiche compressive e la terapia guidata dal loop recorder nella
sincope neuromediata rappresentano le principali novità terapeutiche degli ultimi anni.
Parole chiave. Sincope, neuromediata, manovre di contropressione, aritmie, pacemaker
Summary. Syncope is a transient, self-limited loss of consciousness, usually leading to falling.
The underlying mechanism is a transient global cerebral hypoperfusion.
Since there are many causes of syncope, a specific treatment cannot be administered without
knowing of the exact mechanism responsible of loss of consciousness. The main therapeutic
innovations of the most recent years are isometric counter-pressure maneuvres, lower limb
compression bandage and therapy guided by implantable loop recorder in patients with recurrent
suspected neurally-mediated syncope.
Key words. Syncope, neurally-mediated, counterpressure maneuvres, arrhythmias, pacemaker.
Introduzione
Si intende per sincope una transitoria e globale interruzione del flusso ematico cerebrale che
esita in perdita di conoscenza e perdita del tono posturale. L’esordio è relativamente rapido ed il
recupero spontaneo, completo e generalmente rapido. Il meccanismo sottostante è una
ipoperfusione globale transitoria.
La sincope può riconoscere una causa neuromediata, disautonomica o cardiaca.
La sincope neuromediata (SNM) è la causa più frequente di sincope. Fino ad oggi, tuttavia, non
esistono terapie di comprovata efficacia. In particolare, tra i vari farmaci testati, nessuno ha
mostrato un reale beneficio rispetto al placebo in vari studi non controllati o controllati a breve
termine (1-2-3-4), mentre l’utilità del pacemaker è stata messa in discussione da alcuni studi
recenti (5-6) e richiede comunque una accurata selezione dei pazienti. Sincope neuromediata ed
ipotensione ortostatica spesso coesistono nello stesso paziente anziano. In particolare la
sincope neuromediata è l’evento terminale conseguente ad una sindrome poco conosciuta in
clinica che è l’ ipotensione ortostatica progressiva.
Tre terapie si sono dimostrate promettenti ed efficaci in tali pazienti. Esse sono le
manovre isometriche di contropressione nei pazienti giovani con sincopi neuromediate,
l’impianto di un pacemaker guidato dai reperti del loop recorder impiantabile nei pazienti con
sincopi neuromediate ricorrenti e l’uso delle calze elastiche nel prevenire l’ipotensione
ortostatica progressiva.
Le manovre isometriche di contropressione
La sincope vasovagale è una condizione benigna. Pertanto, come suggerito dalle recenti
raccomandazioni delle linee guida della Società Europea di Cardiologia, i pazienti devono
essere anzitutto rassicurati ed educati circa la natura del disturbo. Il trattamento iniziale di ogni
forma di sincope neuromediata comprende l’allontanamento di eventi trigger (es. ambienti caldi
affollati, protratto ortostatismo, disidratazione, etc.), il riconoscimento dei sintomi premonitori e
l’impiego di manovre finalizzate ad evitare l’evento sincopale.
I trattamenti fisici non farmacologici sono emersi recentemente come un presidio
innovativo e di prima scelta nella sincope vasovagale. In tre studi non randomizzati (7-8-9), in una
gran quantità di pazienti motivati con sintomi vasovagali ricorrenti, la prescrizione di periodi
progressivamenti prolungati di postura ortostatica (chiamata tilt training) ha ridotto la ricorrenza
di sincopi. L’utilità di questo trattamento preventivo è stemperato dalla bassa compliance dei
pazienti a continuare il programma di training per un lungo periodo.
Anche per questo motivo, sempre più grande rilievo stanno assumendo le manovre
isometriche di contropressione da applicare durante i prodromi sincopali. Durante la fase
prodromica di un sincope vasovagale, la pressione del sangue cade marcatamente; questa
caduta, di solito, precede la riduzione della frequenza cardiaca che, almeno all’inizio di questa
fase, può essere assente(10-11). L’ipotensione è causata dalla vasodilatazione nei muscoli
scheletrici dovuta alla inibizione dell’attività simpatica vasocostrittrice(12). Studi in acuto con il tilt
test(13-14) hanno mostrato come le manovre isometriche siano in grado di determinare un
significativo aumento della pressione arteriosa durante la fase prodromica di una sincope
vasovagale e, in molti casi, permettano al paziente di evitare o ritardare la perdita di coscienza.
Questo effetto sembra essere largamente mediato dall’attività simpatica e dall’aumento delle
resistenze vascolari durante le manovre e dalla compressione meccanica del letto vascolare
venoso nelle gambe e nell’addome. La conseguenza pratica è che quando insorgono i sintomi
prodromici della sincope, il paziente ha abbastanza tempo per attuare le manovre di
contropressione prima di perdere coscienza. In qualche caso il trattamento può definitivamente
abortire la reazione vasovagale, anche in posizione eretta, in altri può essere in grado di
ritardare la sincope per tutta la durata delle manovre, tanto da permettere di iniziare altre
manovre (es. postura supina).
Sono state validate 3 manovre, illustrate nelle figure.
1- Leg crossing (fig.1): consiste nell'incrociare le gambe combinando la contrazione dei
muscoli delle gambe e dell'addome per il massimo tempo tollerato o fino alla scomparsa
dei sintomi.
2- Hand grip (fig.2): consiste nella contrazione volontaria e massimale di una palla di
gomma (approssimativamente del diametro di 5-6 cm) tenuta nella mano dominante per il
tempo massimo tollerato o fino alla completa scomparsa dei sintomi.
3- Arm tensing (fig.3): consiste nella massima contrazione isometrica tollerata delle due
braccia ottenuta agganciando una mano all'altra e tirando contemporaneamente verso
l'esterno per il massimo tempo tollerato o fino alla completa scomparsa dei sintomi
I pazienti vengono istruiti a mantenere la manovra prescelta il più a lungo possibile ed
eventualmente ad adottare una seconda manovra se utile. E’ necessario che le manovre
isometriche, al momento della loro prescrizione, vengano spiegate al paziente e vengano testate
mediante registrazione pressoria battito-battito.
In 2 studi di follow-up (13-14), le manovre isometriche sono state eseguite da più del 95%
dei pazienti cui erano state prescritte e hanno permesso di evitare recidive sincopali in più del
95% di essi, in assenza di eventi avversi segnalati.
Il principale risultato degli studi, basati sulla auto somministrazione delle manovre di
contropressione, è che tale trattamento può essere considerato una terapia di prima scelta,
sicura, facile da eseguire e ben accettata per i pazienti con sincopi vasovagali precedute da
prodromi di età inferiore ai 65 anni.
Fig.1. Hand grip
Fig.2. Arm tensing
Fig.3. Leg crossing
Impianto di pacemaker nella sincope neuromediata: in quali pazienti?
La sincope neuromediata è una condizione benigna, che colpisce frequentemente soggetti
giovani. L’impianto di un pacemaker in tale contesto deve essere, pertanto, considerato come
l’ultima risorsa terapeutica, dopo l’inefficacia dei trattamenti “iniziali” e, soprattutto, dopo aver
valutato il contributo relativo della componente cardioinibitoria rispetto a quella vasodepressiva.
Il pacemaker, infatti, elimina la componente asistolica del riflesso vasovagale, senza avere
efficacia sull’ipotensione, spesso componente significativa del riflesso. In base alle
raccomandazione delle linee guida europee (15), l’impianto di un pacemaker va comunque
riservato ai pazienti con sincopi vasovagali cardioinibitorie con una frequenza superiore a 5
attacchi per anno o con traumi fisici importanti ed età comunque superiore a 40 anni.
Cinque trial controllati multicentrici e randomizzati hanno dato risultati contrastanti. Infatti
3 trial in aperto (16-17-18) hanno dimostrato una efficacia del pacemaker nel prevenire le recidive
sincopali. Al contrario, 2 trial (5-6) eseguiti in cieco di confronto fra pacemaker ON verso
pacemaker OFF non sono stati in grado di confermare tali risultati. Il limite principale di tali studi
consiste nella difficile identificazione dei pazienti che potranno beneficiare della stimolazione.
Dopo la pubblicazione delle linee guida, un recente studio (19) ha dimostrato come sia
possibile una migliore selezione dei pazienti che possono giovarsi dell’impianto di un
pacemaker grazie soprattutto all’impiego di un loop recorder impiantabile (fig.4) in una fase
precoce dell’iter diagnostico. Nella pratica clinica, infatti, in assenza di una documentazione
elettrocardiografica, la terapia della sincope neuromediata viene condotta generalmente sulla
scorta dell’esito del tilt-test. Tuttavia 2 recenti trial (5-6) hanno fallito nel dimostrare la superiorità
del pacemaker rispetto al placebo in pazienti non selezionati con tilt-test positivo. Ciò non
sorprende se si considera che, come già dimostrato da precedenti studi con il loop-recorder
impiantabile (20-21-22), il meccanismo della sincope spontanea è molto eterogeneo e bradicardia o
asistolia giustificano solo approssimativamente la metà degli eventi sincopali; più in generale si
può dire che il meccanismo della sincope tilt-indotta è spesso differente da quello della sincope
spontanea. Ciò, in definitiva, rende poco utile l’esito del tilt test nel predire l’efficacia dei diversi
trattamenti. E’ quindi necessario assegnare una specifica terapia al singolo paziente studiato.
Lo studio ISSUE 2 (19) ha recentemente valutato l’efficacia di una strategia diagnostica e
terapeutica basata sulla valutazione iniziale, la precoce applicazione di un loop recorder
impiantabile e una terapia specifica erogata dopo la recidiva sincopale. In accordo con le linee
guida europee (15) la valutazione iniziale (anamnesi, esame obiettivo, elettrocardiogramma e
misurazione della pressione supina e in ortostatismo) permette di stratificare il rischio del
paziente con sincope e, inoltre, di sospettare una sincope neuromediata a prescindere dall’esito
del tilt test (23-24). Nello studio ISSUE 2 (19), sulla base dei dati della valutazione iniziale, è stato
applicato un loop recorder impiantabile in soggetti con diagnosi di sospetta sincope
neuromediata e caratteristiche peculiari quali:
• sincopi frequenti, con alterazione della qualità di vita
• sincopi ricorrenti e inaspettate (senza sintomi premonitori) che espongano il paziente ad
alto rischio di traumatismi
• sincopi durante attività ad alto rischio (guida, volo, ecc.)
I pazienti arruolati nello studio ISSUE 2 presentavano caratteristiche differenti dalla popolazione
generale dei pazienti affetti da sincope neuromediata, in relazione all’età avanzata (età media >
65 anni), alla storia di sincopi ricorrenti ad esordio tardivo, frequenti traumatismi verosimilmente
legati all'assenza di prodromi sincopali. Solo una minoranza dei pazienti arruolati ha ricevuto un
loop recorder ed è stato seguito con un follow-up ravvicinato.
L’esperienza con il loop recorder ha confermato come il meccanismo della sincope
spontanea sia eterogeneo e una asistolia o bradicardia sia presente nella metà delle sincopi.
Negli altri casi sono state riscontrate minime o assenti variazioni del ritmo cardiaco o tachicardia
sinusale progressiva e tachiaritmie. In base a tali reperti, un pacemaker bicamerale è stato
impiantato nei pazienti asistolici o con bradicardia, una terapia antiaritmica è stata eseguita nei
pazienti con tachiaritmie. I pazienti senza modificazioni del ritmo cardiaco o con tachicardia
sinusale progressiva al momento della sincope non hanno ricevuto una terapia specifica. Nello
studio ISSUE 2, 53 pazienti hanno ricevuto una terapia specifica guidata dai reperti del loop
recorder, 50 pazienti hanno ricevuto una terapia non specifica. Al follow-up ad un anno, i
pazienti che hanno ricevuto terapia specifica hanno avuto solo il 10% di recidive contro il 41%
dei pazienti senza terapia specifica (fig.5). La percentuale attuariale di recidiva in un anno nel
sottogruppo di 47 pazienti che hanno ricevuto la terapia di pacemaker è stata del 5% (0.05±15
episodi per paziente/anno). Il numero medio di sincopi si è ridotto da 0.83±1.57 episodi per
paziente per anno prima del trattamento a 0.07±0.2 con trattamento specifico (p=0.002). Il
trattamento è risultato sicuro dal momento che si sono verificati traumi severi correlati alla
sincope nel 2% dei casi e traumi lievi nel 4% dei pazienti durante tutto il periodo dello studio.
In conclusione, una strategia basata sulla applicazione precoce di un loop recorder
ritardando la terapia fino alla documentazione della sincope, permette una terapia sicura,
specifica ed efficace nei pazienti con sospetta sincope neuromediata ricorrente. Inoltre, sulla
base dello studio riportato, sembra ragionevole sostenere che l’utilizzo precoce del loop recorder
diverrà di frequente impiego nella pratica clinica per la diagnosi e la terapia dei pazienti con
sospetta sincope neuromediata ricorrente.
Fig.4 Loop recorder impiantabile.
Fig. 5. La percentuale di recidiva ad un anno è stata del 10% nei pazienti con una terapia
guidata dal loop recorder contro il 41% di recidiva nei pazienti senza terapia.
Calze elastiche nelle sincopi ortostatiche
Una ipotensione ortostatica progressiva è di frequente riscontro nei soggetti anziani, in relazione
alla compromissione dei riflessi di vasocostrizione mediati dai baroriflessi e alla diminuita
risposta cronotropa cardiaca, così come al deterioramento del riempimento diastolico del cuore
(25-26)
. Ne consegue spesso un sequestro ematico nel pool venoso degli arti inferiori e
dell’addome con riduzione della gittata cardiaca che accentua la caduta pressoria indotta
dall’ortostatismo stesso (25). Tipicamente questi soggetti sono asintomatici non appena assunto
l’ortostatismo ma sviluppano entro pochi minuti sintomi ipotensivi, principalmente debolezza,
vertigine, presincope e palpitazioni, che causano impossibilità a mantenere l’ortostatismo
stesso.
Tale forma di ipotensione differisce dall’ipotensione ortostatica rapida, che insorge entro
pochi secondi, tipicamente descritta nei pazienti con insufficienza autonomica pura (27) o altre
forme di disautonomia (28), e che, come codificato dalle linee guida europee, viene definita come
una caduta della pressione sistolica maggiore di 20 mmHg o inferiore a 90 mmHg entro 3 minuti.
L’ipotensione ortostatica progressiva è pertanto una condizione differente rispetto alla
forma classica e rapida da insufficienza autonomica e viene generalmente diagnostica con il tilt
test, che mostra il tipico pattern di caduta della pressione sistolica in parecchi minuti (29-30) e che
rimarrebbe non diagnosticata utilizzando i criteri classici per la diagnosi di ipotensione
ortostatica (31). L’ipoperfusione cerebrale e muscolare determinata dall’ipotensione giustifica le
manifestazioni cliniche dell’intolleranza all’ortostatismo, condizione che ha un impatto fortemente
negativo sulla qualità di vita dei pazienti.
L’impiego di calze elastiche compressive a livello degli arti inferiori rappresenta un
metodo semplice ed efficace nel contrastare l’ipotensione ed i sintomi ad essa correlati (32). Il
razionale per l’utilizzo della compressione elastica è quello di applicare una contropressione
esterna a livello dei vasi di capacitanza delle gambe al fine di migliorare il ritorno venoso al
cuore.
Recentemente è stato eseguito uno studio randomizzato controllato con placebo
mediante tilt test in acuto ed un follow-up clinico a breve termine (33) finalizzato a definire
l’efficacia del bendaggio elastico degli arti inferiori e dell’addome nel prevenire l’ipotensione
ortostatica progressiva in 21 soggetti, prevalentemente anziani. Lo studio in acuto ha mostrato
come il bendaggio elastico degli arti sia in grado di aumentare la pressione sistolica durante il
tilt-test e di ridurre i sintomi ipotensivi nei pazienti affetti da ipotensione ortostatica progressiva
(fig.6). Nel braccio placebo, la pressione arteriosa sistolica si è ridotta da 125±18 mmHg
immediatamente dopo il tilt a 112±25 mmHg dopo 10 minuti di bendaggio placebo degli arti ed a
106±25 mmHg dopo 20 minuti malgrado l’aggiunta di un bendaggio placebo dell’addome. I
corrispondenti valori con terapia attiva erano di 129±19 mmHg, 127±18 mmHg (p=0.003 vs
placebo) e 127±21 mmHg (p=0.002 vs placebo) rispettivamente (fig.7). Nel braccio attivo, il 90%
dei pazienti è rimasto asintomatico durante il tilt verso il 53% del braccio di controllo (p=0.02).
Il follow-up a breve termine ha inoltre rivelato come il trattamento domiciliare con calze
elastiche sia fattibile, sicuro e generalmente ben accettato dai pazienti che hanno mostrato una
significativa riduzione dei sintomi più disturbanti, rappresentati principalmente da debolezza,
vertigine, palpitazioni e presincope.
Dopo 6 mesi di follow-up, 15 pazienti (71%) hanno continuato ad utilizzare le calze
elastiche (12 quotidianamente e 3 in modo intermittente) e 13 (62%) hanno dichiarato
persistente beneficio e soddisfazione da tale trattamento (fig.8). L’età media particolarmente
avanzata nei soggetti dello studio può giustificare la buona tollerabilità di un trattamento di solito
poco accettato dai pazienti.
Se l’efficacia di tale terapia verrà confermata da uno studio di follow-up controllato più ampio, le
calze elastiche compressive potranno trovare un utilizzo molto maggiore.
Placebo
Attivo
120
(bpm)
FC
100
80
60
40
160
↓
Bendaggio arti
↓ ↓
Bendaggio arti
Arti e addome
↓
PA
(mmHg)
140
120
100
80
60
10 min
Figura 6. Caso paziente
Dall’alto verso il basso della figura sono rappresentate le curve della frequenza cardiaca e della
pressione arteriosa (sistolica, diastolica e media). Le freccie (↓) indicano il passaggio dalla
posizione supina a quella ortostatica e viceversa.
Riquadro di sinistra: trattamento placebo. Assenza di adattamento della pressione arteriosa
alla posizione ortostatica. La pressione arteriosa si riduce progressivamente durante il test; dopo
8 minuti si verifica una caduta improvvisa della pressione arteriosa. Dopo un lieve iniziale
incremento, anche la frequenza cardiaca si riduce e si verifica la sincope. La riduzione della
frequenza cardiaca in associazione alla caduta della pressione arteriosa suggerisce una
attivazione tardiva di un riflesso vagale, scatenato dall’iniziale disautonomia. Il meccanismo
responsabile della sincope sembra pertanto differente da quello dei pazienti con reazione
vasovagale tipica generalmente osservato nei soggetti più giovani.
Riquadro di destra: trattamento attivo. Si evidenzia una riduzione più lieve di tutti i parametri
durante ortostatismo, con stabilizzazione dei parametri durante tutto il periodo di trattamento.
Abbreviazioni: FC = frequenza cardiaca; PA = pressione arteriosa
Bendaggio arti inferiori
BPS 140
mmHG
Bendaggio arti + addome
135
130
*
125
*
*
120
*
*
*
*
*
*
18’
20’
115
110
105
100
Supino Tilt 2’
4’
6’
8’
10’
12’
14’
16’
Fig. 7. Risultati studio tilt-test in acuto. La pressione arteriosa sistolica nel gruppo con
trattamento attivo (linea continua) e nel gruppo di controllo (linea tratteggiata). Con placebo si è
assistito ad una progressiva caduta della pressione arteriosa sistolica durante tutto il test; al
contrario, dopo un lieve declino dopo assunzione dell’ortostatismo, il bendaggio ha permesso di
mantenere una pressione stabile durante tutto il test. La differenza è divenuta significativa
(p<0.05) a partire dal 4°minuto fino alla fine del test. Il valore lievemente maggiore, non
significativo, della pressione arteriosa in posizione supina nel trattamento attivo è
verosimilmente legato ad un effetto del bendaggio elastico presente già in posizione supina.
Fig.8 Paziente con calze elastiche compressive utilizzate durante il periodo di follow-up
Conclusioni
Se i risultati dei recenti studi saranno confermati, le manovre isometriche di
contropressione nei pazienti giovani con sincopi neuromediate, l’impianto di un
pacemaker guidato dai reperti del loop recorder impiantabile nei pazienti con sincopi
neuromediate ricorrenti e l’uso delle calze elastiche nel prevenire l’ipotensione
ortostatica progressiva diventeranno la base per il trattamento di tali pazienti.
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