La terapia di associazione nell’ipertensione
Stefano Taddei
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale
Università di Pisa
Treatment guidelines (ESH/ESC)
Goals of therapy:
1.
Uncomplicated hypertension:
<140/90 mm Hg
2.
Hypertension + high CV risk:
<130/80 mm Hg
ESH – ESC Guidelines Committee. J Hypertens 2007
La normalizzazione della pressione arteriosa e’
un obiettivo terapeutico molto difficile da
raggiungere!
Efficacia delle terapie di combinazione nella
pratica clinica
Corrao et al. Hypertension 2011
2007 ESH/ESC Guidelines
Criteri di scelta tra monoterapia e terapia di associazione
Marcato incremento
pressorio
Rischio CV elevato o molto
elevato
Obiettivo pressorio più
ambizioso
Scegliere tra
Lieve incremento pressorio
Rischio CV basso/moderato
Obiettivo pressorio
convenzionale
Monoterapia
a basso dosaggio
Associazione di 2 farmaci
a basso dosaggio
Se non si riesce ad ottenere
l’obiettivo pressorio
Raggiungere il
dosaggio pieno
Modifica del farmaco
iniziando a basso
dosaggio
Raggiungere il
dosaggio pieno
dell’associazione
Aggiungere un terzo
farmaco a basso
dosaggio
Se non si riesce ad ottenere
l’obiettivo pressorio
Associare tra loro 2-3
farmaci a dosaggio
pieno
22
Monoterapia
a dosaggio pieno
Associare tra loro tre farmaci a
dosaggio pieno
2007 ESH/ESC Guidelines
Criteri di scelta tra monoterapia e terapia di associazione
Marcato incremento
pressorio
Rischio CV elevato o molto
elevato
Obiettivo pressorio più
ambizioso
Scegliere tra
Lieve incremento pressorio
Rischio CV basso/moderato
Obiettivo pressorio
convenzionale
Monoterapia
a basso dosaggio
Associazione di 2 farmaci
a basso dosaggio
Se non si riesce ad ottenere
l’obiettivo pressorio
Raggiungere il
dosaggio pieno
Modifica del farmaco
iniziando a basso
dosaggio
Raggiungere il
dosaggio pieno
dell’associazione
Aggiungere un terzo
farmaco a basso
dosaggio
Se non si riesce ad ottenere
l’obiettivo pressorio
Associare tra loro 2-3
farmaci a dosaggio
pieno
Monoterapia
a dosaggio pieno
Associare tra loro tre farmaci a
dosaggio pieno
Dosaggio dei farmaci antipertensivi
• Per alcuni farmaci:
• Dose bassa
• Dose intermedia
• Dose alta
• Per altri farmaci:
• Dose corretta
Dose-response curves of antihypertensive drugs
B
A
BP
5 mg
10 mg
15 mg
20 mg
5 mg
10 mg
15 mg
20 mg
0
6
12
18
Duration of action (hrs)
24
0
6
12
18
Duration of action (hrs)
24
C
5 mg
10 mg
15 mg
0
6
12
18
Duration of action (hrs)
24
Taddei S et al Am J Cardiovasc Drugs 2011
ACE-inhibitors
Enalapril
BP
5 mg
0
6
15 mg
12
18
Duration of action (hrs)
20 mg
24
Ramipril
BP
2.5 mg
0
10 mg
6
5 mg
7.5 mg
12
18
Duration of action (hrs)
10 mg
24
Taddei S et al Am J Cardiovasc Drugs 2011
BP reduction and side effects* of thiazide diuretics
*hypokalemia, increase in total cholesterol and glycaemia
Hydrochlorothiazide
BP
reduction
adverse
metabolic
effect
Questa dose corrisponde a:
Igroton ½ cpr
12,5
25
50
100
Dose (mg/day)
adapted from Carter BL et al. Hypertension 2004
Associazione “omeopatica”
Ramipril 2.5 mg / HTCZ 12.5 mg
Associazioni razionali
Le associazioni razionali sono realizzate tenendo conto
del meccanismo d’ azione dei farmaci antipertensivi
Diuretici
Calcio antagonisti
Alfa-antagonisti
Vasodilatatori
SRA
ACE-inibitori
AT-1 antagonisti
Beta-bloccanti
SNS
ACE-inibitori
AT-1 antagonisti
Beta-bloccanti
Simpatomodulatori
2007 ESH/ESC Guidelines
Possibili combinazioni tra diverse classi di farmaci antipertensivi
Diuretici Tiazidici
ß-bloccanti
Bloccanti
recettoriali
dell’angiotensina II
α-bloccanti
Calcio-antagonisti
ACE inibitori
VALUE: Disegno dello Studio
Titolazione secondo target pressorio (<140/90 mmHg)
Terapia a base di
Valsartan
V 160 mg +
HCTZ 25 mg + Agg. “libera"
V 160 mg +
HCTZ 25 mg
V 160 mg +
HCTZ 12.5 mg
V 160 mg
V 80 mg
Randomizzazione
(Pazienti già in
trattamento 92%)
A 5 mg
A 10 mg
A 10 mg +
HCTZ 12.5 mg
Terapia a base di
Amlodipina
Mese
0.5
0
1
Screening
Randomizzazione
2
A 10 mg +
HCTZ 25 mg
3
A 10 mg +
HCTZ 25 mg + Agg. “libera"
4
6
*
Fine della fase di
aggiustamento posologico
*Visite ai pazienti ogni 6 mesi per 6–72 mesi.
Julius S et al. Lancet. 2004
72
Andamento della Pressione Arteriosa
PAS nel tempo, per gruppo di trattamento
mmHg
155
4.3 mmHg
150
Valsartan
(N= 7649)
145
Amlodipina
(N = 7596)
140
135
Basale
1
2
3
4
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
66
(o visita finale)
Mesi
PAD nel tempo, per gruppo di trattamento
mmHg
90
Valsartan
(N= 7649)
2.5 mmHg
85
Amlodipina
(N = 7596)
80
75
Basale
1
2
3
4
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
66
(o visita finale)
Julius S et al. Lancet. 2004
Assenza di effetto additivo tra i
Calcio-Antagonisti e i Diuretici
120
117.5±1.5
* p <0.05 vs placebo
PA media
115
*
110
108.4±1.1
*
108.9±0.9
*
107.3±1.2
105
100
Placebo
Nifedipina
Clortalidone
Nifedipina+
Clortalidone
Salvetti et al, J Hypertens 1989
ALLHAT Study
Farmaco
Associazione
Clortalidone
Atenololo
Razionale
Amlodipina
Atenololo
Razionale
Lisinopril
Atenololo
Non razionale
Nello studio ALLHAT il controllo della PA è stato inferiore nel braccio
trattato con lisinopril!
ASSOCIAZIONI NON RAZIONALI
DEI FARMACI ANTIPERTENSIVI
Attenzione a queste associazioni di farmaci antipertensivi!
Associazione di Farmaci con Differente Meccanismo di Azione
Senza Effetto Ipotensivo Additivo
- Diuretico + Ca-antagonista (possibile associazione con
diuretico dell’ ansa in pazienti con insufficienza renale)
- -bloccante + ACE-inibitore (ed AT1-antagonista)
- ACE-inibitore + AT1-antagonista
Associazione di Farmaci con Interazione Negativa
sull’Effetto Ipotensivo
- 1-antagonista + clonidina
Associazione di Farmaci Antiipertensivi Potenzialmente Pericolosa
- -bloccante + clonidina
- -bloccante + Ca-antagonista non diidropiridinico
Benefici clinici di associazioni di farmaci antiipertensivi che
non hanno effetto additivo sulla pressione arteriosa
ACE-inibitore (o AT-1 antagonista) + -bloccante
INDICAZIONE
•Pazienti con infarto del miocardio
•Pazienti con scompenso cardiaco
ACE-inibitore + AT-1 antagonista
INDICAZIONE
•Pazienti con proteinuria
Usiamo le migliori strategie
terapeutiche?
Possible combinations strategies according to Guidelines
ESH – ESC Guidelines Committee. J Hypertens 2007
Effect of CCB’s and ACE-I on TOD
TOD
CA-A
ACE-I
LVH
↓
↓
coronary calcifications and
atherosclerotic lesions
↓
=
restenosis after coronary
revascularization
↓
=
progression of carotid IMT
↓
↓=
Prevention or progression of
nephropaties
=/↓
↓
Microalbuminuria and
proteinuria
=/↓
↓
↓ positive effect; = no drug specific effect
ASCOT study
Total mortality reduction
10
Events (%)
19,257 hypertensive patients
8
Atenolol/Thiazide
6
Total Mortality
-11%
4
Amlodipine/Perindopril
2
0
0
1
2
3
4
5
6
Years
ASCOT investigators. Lancet. 2005
ACCOMPLISH study
Treatment arms
Fix combination of
Fix combination of
benazepril + amlodipina
benazepril + HTCZ
Since both arms include the same ACE-inhibitor, ACCOMPLISH study was
specifically disegned to compare a Ca-antagonist or a diuretic in combination
with a RAS blocker
Jamerson K, et al. NEJM 2008
ACCOMPLISH Study: Primary end-point
(composite of cardiovascular event and death from cardiovascular event)
20% relative
risk reduction
Jamerson K, et al. NEJM 2008
Bertrand et al. Am Heart J 2010
Primary endpoint in the EUROPA study population.
Role of combination Perindopril + CCB
EUROPA study patients
Primary end point : Mortality, MI, Cardiac arrest
Placebo
Placebo/Ca-ant n=3095
Placebo/Ca-ant +
n=3095
Ca-ant Ca-ant +
Perindopril/Ca-ant n=3095
Perindopril
Perindopril/Ca-ant +
n=3095
% di eventi
Bertrand et al. Am Heart J 2010
ACE-Inhibitors and Calcium antagonists
Combination Therapy of First Choice
ESH – ESC Guidelines Committee. J Hypertens 2007
E’ equivalente utilizzare un’associazione ACEinibitore/calcio antagonista o un’associazione
sartano/calcio-antagonista?
L’ efficacia di queste due classi di farmaci non
è la stessa!
Linee
di
indirizzo
sulla
dell’ipertensione arteriosa
terapia
farmacologica
Delibera Giunta Regionale n°802 del 6 giugno 2010
….la Commissione Terapeutica Regionale (CTR) ha sempre
indicato gli ACE-inibitori quali farmaci di prima scelta rispetto
agli AT-1 antagonisti…..
Le evidenze scientifiche suggeriscono una superiorità
degli ACE-inibitori rispetto agli AT-1 antagonisti.
Effect of ACE-I and ARBs on total mortality
Van Vark LC, Bertrand M, Fox K, Mourad JJ, Boersma E, et al. Eur Heart J 2012; published online April 17.
Effect of ACE-Is or ARBs on outcomes
0,11
0,11
*
*
0,11
0,11
*
%
0,9
%
0,9
0,7
0,7
0,7
0,7
0,5
0,5
0,5
0,5
%
0,9
*
OR
%
0,9
*
Cardiovascular death
Composite outcome
0,11
*
Myocardial infarction
0,11
Stroke
0,11
%
0,9
%
0,9
%
0,9
0,7
0,7
0,7
0,5
0,5
0,5
*
*
OR
*
ACE-Is
ARBs
*
All-cause death
New heart failure onset
outcome significantly reduced as compared to placebo
New diabetes onset
Savarese G et al, JACC 2012, in press
Effect of ACE-Is or ARBs on outcomes
0,11
0,11
*
*
0,11
0,11
*
%
0,9
%
0,9
0,7
0,7
0,7
0,7
0,5
0,5
0,5
0,5
%
0,9
*
OR
%
0,9
*
Cardiovascular death
Composite outcome
0,11
*
Myocardial infarction
0,11
Stroke
0,11
%
0,9
%
0,9
%
0,9
0,7
0,7
0,7
0,5
0,5
0,5
*
*
OR
*
ACE-Is
ARBs
*
All-cause death
New heart failure onset
outcome significantly reduced as compared to placebo
New diabetes onset
Savarese G et al, JACC 2012, in press
Trial con ARBs: numerosità della casistica trattata
Popolazione
Valsartan
Losartan
Irbesartan
Candesartan
Scompenso
Val-HeFT
ELITE-II
HEAL
I-PRESERVE
CHARM
Ipertensione
VALUE
Val-SYST
LIFE
CHOICE
SCOPE
TROPHY
AMAZE
Post-IMA
VALIANT
VALVACE
OPTIMAAL
MARVAL I
MARVAL II
DROP SMART
RENAAL
IDNT
IRMA II
Diabete
Insufficienza
renale
Elevato rischio
CV
Totale
pazienti
JIKEI
NAVIGATOR
VAL-MARC
GISSI AF
100.000
22.400
14.600
Telmisartan
Olmesartan
CALM
DIRECT
DETAIL
ROADMAP
ACCESS
ONTARGET
TRANSCEND
PRoFESS
17.500
30.00
4.400
Confronto tra le indicazioni terapeutiche dei sartani
Popolazione
Valsartan
Losartan
Irbesartan
Candesartan
Telmisartan
Olmesartan
Ipertensione
✔
✔
✔
✔
✔
✔
Scompenso
Cardiaco
✔
✔
Nefropatia
diabetica
Elevato rischio
CV
✔
✔
✔
✔
✔
✔
Olmesartan and Cardiovascular Death –
Lessons from the ROADMAP and ORIENT Trials
Orient
Cardiovascular Death
Roadmap
Olmesartan
Placebo
Olmesartan
Placebo
FDA 2010
L’ efficacia e il costo delle associazioni ACE-I/calcioantagonisti e ARB/calcio-anatgonista non sono gli stessi
Nessun studio clinico basato su eventi (tipo ASCOT o
ACCOMPLISH)
ha
valutato
l’efficacia
di
un’associazione sartano/calcio-antagonista
L’unica associazione sartano/calcio-antagonista al
momento attuale disponibile ha un costo DUE/TRE
volte superiore rispetto a tutte le associazioni ACEinibitore/calcio antagonista!!!!!!
Conclusioni
• La terapia di associazione è indispensabile per ottenere la
normalizzazione dei valori pressori nella maggioranza dei pazienti
con ipertensione arteriosa
• I farmaci antiipertensivi possono essere associati se hanno
caratteristiche
farmacocinetiche
simili,
ma
caratteristiche
farmacodinamiche complementari
• La terapia di associazione deve aumentare l’ efficacia antipertensiva
dei singoli componenti e ridurre l’ incidenza e/o gravità degli effetti
collaterali
• I risultati degli studi controllati indicano che l'associazione ACEinibitore/calcio-antagonista dovrebbe essere quella di prima scelta
nella terapia del paziente iperteso.
