Acta Medica Mediterranea, 2007, 23: 123
STRESS E DISTURBI DEL COMPORTAMENTO: MECCANISMI NEUROBIOLOGICI
EMANUELE CANNIZZARO - ERNESTO TRANCHINA - GIUSEPPA PROVENZANO - GIUSEPPE TRANCHINA
Università degli Studi di Palermo - Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico - Dottorato di Ricerca in Neuoroscienze e Disturbi
del Comportamento - Dipartimento di Scienze Farmacologiche (Direttore: Prof. M. Palazzoadriano)
[Stress and Behavioural disorders: neurobiological mechanism]
RIASSUNTO
SUMMARY
Lo stress induce modificazioni neurochimiche ed immunitarie che possono essere responsabili della comparsa di vari
disturbi del comportamento. Le risposte neurobiologiche allo
stress dell’organismo sono mediate dall’asse ipotalamo – ipofisi – surrene, che integra le funzioni neuronali ed endocrine.
I sistemi neuroendocrino ed immunitario costituiscono
una singola unità morfo-funzionale. Gli stessi segnali biochimici sono usati sia per scambiare informazioni tra i componenti di
un singolo sistema, che per la comunicazione tra i due sistemi.
Le conseguenze degli eventi stressanti comprendono disturbi
del comportamento ed alterazioni funzionali del sistema immunitario, che sono causati dall’iperattività dell’asse ipotalamo –
ipofisi – surrene. E’stato suggerito che lo stress e le citochine
pro-infiammatorie condividano la capacità di danneggiare l’attività dei neuroni, contribuendo all’insorgenza di patologie
comportamentali quali ansia patologica e depressione.
Il contributo dell’interazione tra eventi stressanti e vulnerabilità genetica nell’eziopatogenesi dei disturbi del comportamento è di particolare importanza.
Stress promotes neurochemical and immune changes that
may be involved in the provocation of behavioural disturban ces. The neurobiological responses to stress are mediated by
the hypothalamic – pituitary - adrenal axis, that integrates neu ronal and endocrine function. Neuroendocrine and immune
systems are part of a single functional circuit.
The same biochemical signals are used both to exchange
informations among the components of a single system and to
communicate between the two systems. Thus, the effects of the
stressful events include behavioural disorders and immune
disfunctions as a result of hyperactivity of the hypothalamic –
pituitary - adrenal axis. It is suggested that stressors and proinflammatory cytokines share a common ability to impair neu ronal function, contributing to behavioural disorders such as
anxiety and depression.
The contribute of the interaction between stressful events
and genetic vulnerability in the ethio - pathogenesis of beha vioural disorders is of paramount importance.
Parole chiave: Stress, sistema immunitario, vulnerabilità genetica, disturbi del comportamento
Key words: Stress, immune system, genetic vulnerability,beha vioural disorders
Stress e disturbi del comportamento: meccanismi neurobiologici
organizzazione cognitiva, dalle modalità di gestione
dell’evento (“coping style”), dalle qualità delle relazioni interpersonali ed affettive e dal tipo di sostegno sociale.
Gli adattamenti omeostatici allo stress avvengono in quanto l’organismo è dotato di due fondamentali sistemi, il neuroendocrino ed immunitario,
che permettono di percepire, elaborare e trasformare gli stimoli in messaggi agli organi effettori. Nella
risposta di stress si verificano specifiche modificazioni nel rilascio di diversi neurotrasmettitori,
ormoni, fattori neurotrofici e mediatori del sistema
immunitario, che influenzano per breve o lungo
tempo le risposte emozionale, affettiva e cognitiva,
oltre che i comportamenti alimentare e sessuale dell’individuo.
Nell’uomo le risposte di stress sono espressione di un programma biologico integrato e geneticamente controllato. Gli stimoli ambientali in grado
di evocare una reazione di allarme fanno parte della
vita quotidiana. La capacità di un individuo di
ridurne od annullarne le conseguenze negative
dipende dalla gravità dell’evento stressante e dalla
capacità di affrontarlo, capacità in parte codificata
nel genoma.
Numerosi studi di questi ultimi anni hanno
dimostrato che le conseguenze di uno stress sull’organismo dipendono dall’impatto emozionale da
esso suscitato, dal tipo di personalità o modello di
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In questi ultimi anni sono apparsi sempre più
frequenti i disturbi del comportamento correlabili
allo stress, in particolare i disturbi d’ansia e dell’umore. E’ stata, pertanto, sempre più pressante la
necessità di accrescere le conoscenze sui loro fattori
di rischio e sui loro “markers” neurobiologici , nonché di studiare sempre più a fondo i meccanismi
eziopatogenetici che sono alla base delle diverse
patologie ad esse correlate. Una buona conoscenza
dei meccanismi neurobiologici coinvolti nello stress
è condizione essenziale per programmare una valida prevenzione primaria, effettuare una precoce
diagnosi e mettere in atto scelte terapeutiche sempre più mirate, valutate cioè in base alle caratteristiche biologiche e psicologiche di ciascun individuo.
Fattori genetici ed ambientali nella risposta di
stress
L’importanza dei fattori genetici quali fattori
di rischio per l’insorgenza si una malattia mentale è
da tempo dimostrata. La probabilità che eventi
stressanti avversativi possano indurre disturbi d’ansia e/o depressione è inversamente proporzionale
alla caratteristiche genetiche del soggetto.
Una particolare vulnerabilità genetica può
spiegare perché alcuni individui sviluppano una
depressione, altri un disturbo d’ansia, ed altri ancora non presentano alcun disturbo pur sperimentando
simili condizioni di vita. La vulnerabilità genetica
non necessariamente è ereditaria. Un alterato funzionamento dei geni può anche derivare dalle esperienze individuali quali l’esposizione ad eventi
stressanti e/o a xenobiotici.
In genere, è necessaria l’azione congiunta di
vari fattori di rischio genetici ed ambientali per provocare l’insorgenza di un disturbo del comportamento. È stato ipotizzato che i diversi eventi della
vita possano influenzare l’espressione dell’informazione contenuta nel genoma e determinare se un
disturbo del comportamento rimarrà latente o si
manifesterà.
I fattori epigenetici comprendono sia le esperienze della prima infanzia che quelle della vita
adulta e nel loro insieme contribuiscono al profilo
della personalità. Chi ha scarsa capacità di confrontarsi con la realtà può rinforzare gli eventi stressanti
psicosociali, i cui effetti neurobiologici negativi,
attraverso la loro interazione con il genoma, possono favorire la comparsa di un disturbo del comportamento. Questa osservazione è confortata da
numerose ricerche che indicano come la possibilità
E. Cannizzaro - E. Tranchina et Al
di insorgenza di disturbi d’ansia e dell’umore sia
più frequente negli individui esposti ad eventi traumatici durante i primi anni di vita.
Nelle società ad alto progresso tecnologico il
tipo di stress a cui un individuo è esposto non è in
genere di ordine fisico; gli stress più frequenti sono
quelli di natura psichica. Tali stress sono favoriti da
una diffusa organizzazione sociale centrata sul
pragmatismo e l’industrializzazione e caratterizzata
da una intensa emigrazione e da rapidi cambiamenti
di status socio-economico, oltre che da un progressivo indebolimento delle strutture familiari e dei
supporti forniti da quelle sociali.
Modificazioni neuroendocrine nella risposta di
stress
Le principali strutture cerebrali coinvolte nella
organizzazione della risposta di stress comprendono: la corteccia prefrontale, l’amigdala, il sistema
setto-ippocampale, i nuclei noradrenergici del tronco cerebrale, tra cui il locus coeruleus, il nucleo
parabrachiale, il nucleo cuneiforme ed il nucleo
dorsale del rafe. Il Corticotropin Releasing
Hormone (CRH) e la noradrenalina (NA) sono tra i
più importanti mediatori cerebrali che coordinano
le risposte di stress dei sistemi neuroendocrino,
vegetativo simpatico ed immunitario.
Una tipica risposta neuroendocrina di stress
comporta l’immediato rilascio da parte dell’ipotalamo di CRH, e di vasopressina che, potenziandosi
reciprocamente, attivano la secrezione ipofisaria di
AdrenoCorticoTropic Hormone (ACTH), che a sua
volta aumenta la secrezione di glicocorticoidi dalla
corticale surrenale.
Gli effetti dei glicocorticoidi sono mediati da
due sottotipi di recettori: i ricettori per mineralcorticoidi (MR), ad elevata affinità per i glicocorticoidi ,
ed i recettori per i glicocorticoidi (GR), ad affinità
minore. I MR sono continuamente occupati dai glicocorticoidi durante il giorno, esercitando così una
inibizione tonica sulla funzione dell’asse Ipotalamo
Ipofisi Surrene (I. I. S)., mentre i GR si attivano
quando i livelli di glicocorticoidi sono elevati,
come durante lo stress o il picco mattutino.
L’attivazione dei GR riduce il rilascio di glicocorticoidi attraverso l’inibizione della secrezione di
CRH e ACTH.
I glicocorticoidi esercitano i loro effetti attivando la trascrizione genica di diverse proteine e
modificando l’attività elettrica del neurone.
Attraverso questi meccanismi e svolgendo, pertan-
Stress e disturbi del comportamento: meccanismi neurobiologici
to, una azione modulatoria sull’attività del neurone,
i glicocorticoidi controllano il metabolismo energetico, l’attività del sistema immunitario (S. I.), il
comportamento emozionale, il tono dell’umore, i
processi di apprendimento e memorizzazione.
L’asse I. I. S. e il locus coeruleus, il principale
nucleo noradrenergico cerebrale, si attivano reciprocamente nella risposta di stress, ma differiscono
nei loro patterns temporali di risposta: la risposta
del locus coeruleus è veloce e si esaurisce prima di
quella dell’asse I. I. S., mentre la risposta dell’asse
I. I. S. inizia dopo e dura più a lungo. Cessato lo
stress, gli elevati livelli di glicocorticoidi e di NA ,
attraverso un meccanismo di feedback negativo,
riducono la sintesi e la secrezione di CRH e NA.
Se lo stress è di breve durata, il temporaneo
aumento dei livelli ematici di glicocorticoidi e di
NA facilita la formazione delle memorie associate
ad intense emozioni. Nello stress cronico, invece,
mantenendosi costantemente alti i livelli di glicocorticoidi e NA, si determineranno alterazioni anatomiche e funzionali delle diverse aree cerebrali
coinvolte nel controllo dei comportamenti affettivo,
emozionale e cognitivo.
Il CRH, oltre a controllare la risposta dell’asse
I. I. S., agisce anche come neurotrasmettitore e neuromodulatore in vari circuiti extra ipotalamici, che
collegano la corteccia, l’amigdala, il nucleo accumbens, il nucleo dorsale del rafe, il locus coeruleus e
l’ippocampo, e ciò allo scopo di integrare efficacemente le risposte multiple del cervello allo stress.
In particolare, il CRH gioca un ruolo fondamentale
nella modulazione delle risposte di stress dell’unità
morfo-funzionale costituita dai sistemi neuroendocrino ed immunitario. Il CRH ha anche effetti diretti sul comportamento, essendo esso in grado di attivare lo stato di allerta, di aumentare i riflessi motori
ed il tono emozionale, e di influenzare i processi
cognitivi.
La risposta di stress è mediata in periferia dal
sistema vegetativo simpatico e dalla midollare del
surrene attraverso due differenti vie che lavorano in
parallelo.
La prima via è costituita dai terminali colinergici, che attivano il rilascio di adrenalina (A) dalla
midollare del surrene, la seconda via comprende le
terminazioni nervose adrenergiche che riforniscono
di Ai vari organi.
L’ippocampo, oltre a modulare vari sistemi
neurobiologici, tra cui l’asse I. I. S., ha un ruolo di
fondamentale importanza nel controllo dei processi
cognitivi, compresi quelli che vengono attivati per
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memorizzare il contesto emozionale di un evento
stressante. L’ippocampo ha anche un’importante
funzione di regolazione dei livelli ematici degli steroidi surrenalici. I neuroni ippocampali, infatti,
esprimono numerosi recettori di tipo GR ed MR,
che attivati dai glicorticoidi, inibiscono il rilascio di
steroidi surrenalici attraverso un anello di retroazione negativa (“feedback loop”). L’ippocampo è
molto sensibile agli effetti neuro-tossici di alti e
persistenti livelli di glicocorticoidi; in condizioni di
stress prolungato un loro eccesso induce permanenti alterazioni nei recettori di tipo GR e MR, con
conseguenti disturbi cognitivi.
E ’ stato suggerito che una riduzione della
risposta dei recettori di tipo MR determina un deficit completo dell’apprendimento e della memoria,
mentre una riduzione della risposta dei recettori di
tipo GR permette all’individuo di potere ancora
apprendere e ricordare esperienze passate, ma
interferisce con l’apprendimento di nuove informazioni.
Agli effetti negativi dello stress sui processi
cognitivi contribuisce anche un maggior rilascio di
acido glutammico e di serotonina, ed una riduzione
dei livelli del Brain Derived Neurotropic Factor
(BDNF), un peptide membro della famiglia delle
neurotrofine, che regola la proliferazione e la differenziazione delle sinapsi e la sopravvivenza dei
neuroni. Il BDNF, oltre che nell’ippocampo, è
espresso anche nell’amigdala, nell’area del setto e
in diversi nuclei talamici ed ipotalamici, strutture,
come accennato in precedenza, coinvolte nelle
risposte di stress.
Recenti ricerche di proteomica, pur riconoscendo l’importanza delle alterazioni della funzionalità dei sistemi monoaminergici, in particolare di
quelli noradrenergico e serotoninergico, nell’eziopatogenesi del disturbo depressivo stress-correlato,
hanno ipotizzato che i diversi sintomi che caratterizzano questa patologia siano dovuti, almeno in
parte, alla drammatica riduzione di BDNF che si ha
in seguito a stress cronico. La minore disponibilità
di BDNF indurrebbe varie e persistenti alterazioni
nella cascata degli eventi molecolari che modulano
l’espressione genica di proteine fondamentali per
l’omeostasi neuronale.
Questa ipotesi è confortata da recenti studi
che hanno dimostrato come il trattamento cronico
con diverse classi di farmaci antidepressivi aumenti
nell’ippocampo, ma anche in altre aree cerebrali,
l’espressione genica del BDNF e del suo recettore
tirosino-chinasico (TrkB).
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La maggiore disponibilità di BDNF determina
un potenziamento della sensibilizzazione della via
del cAMP e del fattore di trascrizione nucleare
cAMP-Response Element- Binding Protein
(CREB), il quale media diversi meccanismi intracellulari cAMP-dipendenti a livello dell’espressione genica.
E’ stato suggerito che il fattore di trascrizione
nucleare CREB sia un fondamentale bersaglio postrecettoriale per gli effetti terapeutici di diverse classi di antidepressivi. Attraverso il rimodellamento
delle sinapsi, il CREB, regolerebbe l’attività funzionale dei due principali sistemi, quello noradrenergico e serotoninergico.
Altri neurotrasmettitori e neuromodulatori coinvolti nella risposta di stress
Una riduzione dell’ attività dei sistemi serotoninergici cerebrali, ed in particolare una disfunzione dei sottotipi recettoriali 5-HT1A e 5-HT2A, in
seguito a stress cronico, determina disturbi d’ansia,
depressione e comportamenti ossessivo-compulsivi,
mentre un aumento della serotonina, indotto dagli
inibitori specifici della sua ricaptazione, corregge
queste patologie .
Il GABA è uno dei più importanti e diffusi
neurotrasmettitori inibitori presenti nel cervello. Un
ridotto rilascio di GABA in seguito a stress aumenta la risposta dei sistemi eccitatori noradrenergico,
serotoninergico, dopaminergico, colinergico e glutammergico. Questo effetto si accompagna ad una
iperattività dell’asse I. I. S. e ad una maggiore vulnerabilità dell’individuo allo stress. Farmaci
GABAergici, quali le benzodiazepine, che stimolano il recettore GABA-A, oltre ad inibire questi
sistemi neurotrasmettitoriali, riducono il rilascio di
CRH dall’amigdala verso il locus ceruleus, contribuendo così ad attenuare l’attività del sistema
CRH/NA.
Oltre al CRH ed alla vasopressina, diversi altri
neuropeptidi sono coinvolti nella risposta di stress,
allo scopo di coordinare, in base alle caratteristiche
degli stimoli ed entro un determinato intervallo
temporale, le risposte neuroendocrine e comportamentali.
In particolare il neuropetide Y (NPY) è un
neuro-modulatore ampiamente distribuito nel cervello e nel sistema vegetativo simpatico, dove è colocalizzato con la NA e la A. Il NPY sembrerebbe
avere un ruolo importante nella patogenesi dei
disturbi della sfera emozionale ed affettiva; una
E. Cannizzaro - E. Tranchina et Al
riduzione della neurotrasmissione NPYe rg i c a
sarebbe uno dei meccanismi d’azione dei farmaci
ansiolitici ed antidepressivi.
Anche gli estrogeni influenzano la risposta di
stress. E’ stato ipotizzato che gli estrogeni accentuino l’effetto inibitorio dei glicocorticoidi sull’asse I.
I. S. attraverso un aumento della sensibilità e dell’espressione dei GR, e/o una riduzione della loro
degradazione.
Interazione tra sistema neuroendocrino e sistema immunitario nella risposta di stress
Una delle acquisizioni più importanti di questi
ultimi anni nel campo della neurobiologia dello
stress è la scoperta dell’esistenza di uno stretto rapporto funzionale tra sistema neuroendocrino (S. N.
E.) e S. I. Il S. N. E. ed il S. I., infatti, fanno parte di
un circuito biologico del tutto integrato, e gli stessi
segnali bioumorali sono utilizzati sia per lo scambio
di informazioni tra gli elementi di uno stesso sistema sia per la comunicazione tra i due sistemi. Il S.
I. è in grado di modificare le sue risposte, oltre che
attraverso meccanismi di autoregolazione, anche
mediante segnali provenienti dal S. N. E. A loro
volta, le cellule del S. I., trasmettendo segnali al S.
N. E., inducono risposte bioumorali e comportamentali finalizzate al mantenimento dell’omeostasi
dell’individuo. Il S. I. è quindi parte integrante del
sistema nervoso centrale, rappresentando un sistema sensoriale di riconoscimento interno dei segnali
prodotti, oltre che da stress psicofisici, anche dai
processi di natura infettiva, auto-immune e neoplastica, che altrimenti non potrebbero essere percepiti
dal cervello.
Le modificazioni dell’attività dell’unità
morfo-funzionale costituita dal S. N. E. e dal S. I.
indotte dallo stress, oltre che dalla componente
genetica, dipendono dalle capacità dell’individuo di
affrontare gli eventi avversi (“coping”), dal significato attribuito allo stress in rapporto ad esperienze
precedenti, dalla presenza o meno di sostegno
sociale.
I glicocorticoidi e la A, rilasciati in seguito
all’attivazione dell’asse I. I. S. e del sistema vegetativo simpatico, sono i principali mediatori attraverso cui il S. N. E. modula l’attività del S. I. In particolare, in seguito a stress si ha un aumento dei
livelli ematici di A, che attiva l’asse I. I. S ed il S. I.
e stimola la produzione da parte delle cellule del
sistema nervoso centrale e di quelle del sistema
immunitario di specifici mediatori di natura peptidi-
Stress e disturbi del comportamento: meccanismi neurobiologici
ca, le citochine. Le citochine sono messaggeri chimici che segnalano all’organismo la presenza di un
pericolo proveniente da stimoli non cognitivi. Nello
stress cronico il persistente aumento delle citochine
pro-infiammatorie, ovvero l’interleuchina 1, l’interleuchina 6, il TNF-alfa e l’interferone gamma, sia
di origine centrale che periferica, attivando specifici recettori cerebrali, danneggiano l’attività funzionale del neurone in quanto inducono processi di
apoptosi, eccito-tossicità, stress ossidativi e disordini metabolici. Le citochine pro-infiammatorie, inoltre, accentuano la risposta dell’asse I. I. S.
In presenza di eventi stressanti cronici o di
eventi acuti particolarmente intensi, che portano
l’individuo a rimuginare in maniera continua sull’evento accaduto, si ha una attivazione cronica dell’asse I. I. S. e del sistema vegetativo simpatico, che
altera le risposte del S. I. Queste modificazioni
bioumorali potrebbero spiegare l’ipotizzata correlazione tra esposizione ad eventi stressanti intensi e/o
persistenti e la comparsa di malattie infettive, oncologiche ed auto-immuni.
In conclusione, i progressi conseguiti nel
campo della neurobiologia dello stress, ai quali
hanno contribuito in maniera determinante la disponibilità di nuove ed avanzate tecniche di biologia
molecolare, hanno permesso di approfondire il
ruolo dei sistemi neuroendocrino ed immunitario
nell’eziopatogenesi di diversi disturbi del comportamento, ed in particolare del disturbo d’ansia e
della depressione. L’individuazione di specifici
meccanismi patogenetici ha fatto si che oggi sia
possibile attuare, almeno entro certi limiti, una terapia mirata per quei disturbi del comportamento nei
quali lo stress psico-fisico gioca un ruolo determinante nella loro comparsa.
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(Italy)
