PRINCIPI DI LINEE GUIDA NEL TRATTAMENTO ANTIBIOTICO DELLE
INFEZIONI NECROSANTI ACUTE DEI TESSUTI MOLLI
Vezzani G., Caberti L., Cantadori L., Mordacci M., Nicolopoulou A., Pizzola
A. U.O. di Anestesia Rianimazione Terapia Antalgica e Ossigenoterapia
Iperbarica, Azienda USL di Parma, Ospedale di Vaio.
Generalità
La terapia di una malattia infettiva, si avvale di mezzi atti a distruggere i germi (a neutralizzare le
tossine) e a promuovere le difese dell’organismo. Essa può comprendere:
1) Chemioterapia
2) Antibioticoprofilassi
3) Immunizzazione (che può essere passiva e attiva)
4) Correzione di eventuali squilibri metabolici
5) Terapia chirurgica
6) nelle infezioni complicate dei tessuti molli, ossigenoterapia iperbarica
Consideriamo il primo punto, la chemioterapia antinfettiva.
Essa utilizza farmaci chemioantibiotici, cioè sia sostanze chimiche prodotte da microrganismi
(antibiotici) che prodotti di sintesi (chemioterapici). Per questo si parla anche di
chemioantibioticoterapia.
La chemioterapia antinfettiva comprende l’utilizzo di sostanze che sono in grado di combattere le
infezioni attraverso una azione diretta sui microrganismi, arrecando il minore danno possibile
all’ospite. E’ cioè fondamentale una specificità dei chemioterapici, una azione selettiva o tossicità
selettiva.
Per quanto riguarda l’azione di un farmaco antibatterico a livello cellulare, si possono evidenziare
due distinti fenomeni:
1- attività di inibizione temporanea della crescita di cellule batteriche sensibili (attività
batteriostatica)
2- attività di inibizione definitiva della crescita e quindi morte delle cellule batteriche sensibili
(attività battericida).
Oggi questa suddivisione appare non più tanto rigida: anche i batteriostatici a concentrazioni
elevate o dopo un tempo di contatto molto lungo, finiscono con l’uccidere il batterio. Per questo
oggi si parla essenzialmente di velocità di batteriocidia, per cui i chemioterapici possono essere
suddivisi in:
1- Farmaci rapidamente battericidi o dose-dipendenti o concentrazione dipendenti
2- Farmaci battericidi lenti o tempo dipendenti
Cinetica essenziale di un antibiotico.
Come qualsiasi farmaco, un chemioantibiotico deve essere assorbito, cioè passare dall’ambiente
esterno alla circolazione (questa tappa manca nella somministrazione endovenosa). Qui subisce
una ripartizione, nel senso che avremo una frazione legata alle proteine e una frazione libera
efficace che va ad agire a livello tessutale. Contemporaneamente una parte viene metabolizzata,
escreta, ed eventualmente riassorbita (circolo entero-epatico).
Possiamo definire come ripartizione ideale di un antibiotico nel sangue la seguente: 50% fissato
alle proteine, 50% di frazione libera, della quale 25% ionizzata e 25% non ionizzata; solo la parte
non ionizzata (liposolubile) è diffusibile, quindi va ad agire, mentre il restante 75%, indiffusibile,
non agisce.
Esistono diversi modi per classificare e raggruppare i farmaci antimicrobici: in base alla struttura
chimica, in base al meccanismo d’azione, in base allo spettro d’azione.
La classificazione più comune si basa sul meccanismo d’azione del chemioterapico.
Meccanismi d’azione:
- inibizione della sintesi del peptidoglicano della parete cellulare
- alterazione della funzionalità della membrana cellulare
- inibizione della sintesi proteica
- alterazione della sintesi proteica
- alterazione del metabolismo degli acidi nucleici
- farmaci antimetaboliti
- farmaci analoghi degli acidi nucleici (antivirali)
- altri meccanismi
1) Agli inibitori della sintesi del peptidoglicano appartengono sostanze che agiscono a livello dei
tre stadi di formazione del peptidoglicano stesso. Al I° stadio (intracellulare) agiscono la
cicloserina e la fosfomicina. A livello del II° stadio (nella membrana cellulare) agiscono i
glicopeptidi vancomicina e teicoplanina e la bacitracina. Allo stadio III° (all’esterno della membrana
cellulare) agiscono le β-lattamine (penicilline, cefalosporine, carbapenemi, monobattami). Gli
antibiotici β-lattamici, possono essere inattivati da enzimi detti β-lattamasi, elaborati dai
microrganismi come difesa (è uno dei meccanismi di resistenza). Per questo sono stati elaborati
degli inibitori delle β-lattamasi, i quali sono antibiotici che legandosi ad esse le inattivano (si fanno
distruggere da esse) consentendo agli antibiotici di agire. Questi comprendono l’acido clavulanico,
il sulbactam e il tazobactam, che sono somministrati in associazione con altri antibiotici (per
esempio l’acido clavulanico è associato alla amoxicillina o alla ticarcillina).
Antibiotici con formule diverse possono avere bersagli simili, come i Beta-lattamici e i glicopeptidi,
tutti attivi sulla parete cellulare, anche se in stadi diversi della sua formazione.
Antibiotici con formule simili, possono avere cinetiche diverse, come è il caso dei glicopeptidi
vancomicina e teicoplanina.
2) Ai farmaci che agiscono direttamente sulla membrana cellulare del microrganismo,
appartengono la polimixina e la colistina, che sono però molto nefrotossici.
3) I farmaci che inibiscono la sintesi proteica, comprendono il cloramfenicolo, le tetracicline, i
macrolidi, le lincosamidi e l’acido fusidico.
4) Ai farmaci che alterano la sintesi proteica, con formazione di proteine anomale, non funzionali,
appartengono gli aminoglicosidi (come gentamicina, tobramicina, amikacina e altri).
5) Farmaci che alterano il metabolismo degli acidi nucleici: rifamicine, chinoloni.
6) Ai chemioterapici antimetaboliti appartengono i sulfamidici, il trimetoprim e l’acido
paraminosalicilico.
7) I farmaci analoghi degli acidi nucleici, utilizzati come antivirali, comprendono la zidovudina, il
ganciclovir, la vidarabina e l’aciclovir.
La resistenza ai chemioterapici.
E’ un evento sempre più frequente e allarmante, che può avvenire attraverso diversi meccanismi.
Principali meccanismi di resistenza:
- i microrganismi elaborano enzimi capaci di distruggere il farmaco (ad esempio la
produzione di β-lattamasi)
- i microrganismi modificano la propria permeabilità al chemioterapico
- i germi sviluppano una alterata struttura bersaglio
- sviluppo di una alterata via metabolica che aggira la reazione inibita dal farmaco
- i microrganismi sviluppano un enzima alterato, ancora capace di esplicare la sua funzione
Origine della farmacoresistenza.
· Origine non genetica
· Origine genetica, cioè variazioni genetiche, che possono essere:
o Cromosomiche – mutazione spontanea
o Extracromosomiche – basata sui plasmidi
Il materiale genetico e i plasmidi possono essere trasferiti da un microrganismo ad un altro
mediante i seguenti meccanismi:
a. traduzione
b. trasformazione
c. coniugazione batterica
d. traslocazione e trasposizione
Terapia antibiotica.
La terapia antibiotica può essere distinta in empirica e mirata. La terapia empirica implica la
conoscenza di epidemiologia locale e generale, nonché la conoscenza della caratteristiche degli
antibiotici.
La terapia antibiotica mirata è caratterizzata da un miglior rapporto costo beneficio, da uno spettro
ristretto, da una farmacocinetica adeguata e da maggiore tollerabilità.
Le caratteristiche di una terapia antibiotica empirica sono le seguenti:
- ad ampio spettro
- con associazione di farmaci
- rapidamente battericida
- con utilizzo di farmaci ad elevata diffusibilità (poco legati alle proteine plasmatiche)
- ai massimi dosaggi consentiti
- per via endovenosa
- in infusione continua
- sufficientemente lunga
Considerando i microrganismi più frequentemente in causa nelle infezioni necrosanti acute dei
tessuti molli, che sono:
-
Stafilococco aureo: gram positivo aerobio facoltativo
Streptococco piogene: gram positivo, aerobio facoltativo
Clostridium perfringens: gram positivo, anaerobio obbligato, sporigeno
Bacteroides: gram negativo, anaerobio
Enterobatteri: gram negativi, aerobi facoltativi (soprattutto nelle forme postoperatorie)
Una possibile terapia empirica delle suddette infezioni è la seguente:
-
Penicillina G sodica: da 40 a 80 milioni di Unità/die endovena
Un Aminoglicosidico (per es. Tobramicina 150 mg x 2/die e.v.)
Metronidazolo: 500 mg x 4/die
Se il paziente è allergico alla penicillina e quindi sono da evitare le β-lattamine:
-
Teicoplanina o Vancomicina
Avendo a disposizione l’antibiogramma, è poi possibile fare una terapia mirata, tenendo presente
i seguenti punti:
1) sensibilità dell’agente eziologico in vitro non significa automaticamente sensibilità in vivo
2) insensibilità o scarsa sensibilità in vitro non significa sempre insensibilità o scarsa sensibilità in
vivo
Nuovi antibiotici.
Nuovi chemioterapici, indicati soprattutto come alternativa alla vancomicina per infezioni causate
da MRSA, specie in presenza di VISA (vancomycin intermediate resistano stafilococcus aureus)
sono rappresentati da quinupristin/dalfopristin, linezolid e daptomicina.
Quinupristin/dalfopristin: appartiene alla famiglia della Streptogramine. E’ efficace su infezioni
complicate di cute, sottocute e tessuti molli, causate da Stafilococco aureo e Streptococco
piogene resistenti alla vancomicina.
Linezolid: primo farmaco della classe Oxazolidinone. Va bene per una terapia contro infezioni
complicate di cute e strutture annesse, infezioni del piede diabetico dovute a Stafilococco aureo e
Streptococco piogene. E’ efficace contro Enterococco faecium e a differenza di
quinupristin/dalfopristin è attivo contro Enterococcus faecalis.
Daptomicina: farmaco più recente, che rappresenta una nuova classe di antibiotici che ha buoni
risultati nelle infezioni della cute e dei tessuti molli. Sono prodotti naturali dello Streptomices.
Agiscono inibendo la sintesi degli acidi teicoici, che sono nella parete cellulare dei germi Gram
positivi.
