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HIGHLIGHTS DA
LE NUOVE FRONTIERE
DELL’ANTIBIOTICOTERAPIA
PERIODONTALE
FIRENZE
16 ottobre 2014
HIGHLIGHTS DA
Le nuove frontiere dell’antibioticoterapia periodontale
Approcci innovativi alla terapia antibiotica
delle parodontopatie
S
pesso nel trattamento delle forme
severe di periodontiti si rende necessario il supporto della terapia
antibiotica sistemica. Questo approccio,
peraltro, determina problematiche di diverso tipo: tra le più importanti la non specificità, la possibilità di generare resistenze
batteriche, la frequente mancanza di aderenza da parte del paziente e, soprattutto,
la bassa concentrazione del principio attivo
a livello locale. Questi impedimenti hanno
stimolato da tempo la ricerca di alternative
valide e, di recente, grazie all’avanzamento delle tecnologie farmaceutiche, sono
state sviluppate particolari formulazioni di
antibiotici locali in grado di superare le diffi-
coltà menzionate: emblematico è il caso di
doxiciclina iclato in gel a rilascio controllato.
Questo l’ambito tematico al quale è stato
dedicato a Firenze un simposio intitolato
“Le nuove frontiere dell’antibioticoterapia
periodontale”, nel corso del quale Magda Mensi, ricercatrice presso l’Università di Brescia, specializzata in chirurgia
e parodontologia, e Matthias Hartmann,
responsabile europeo Heraeus Kulzer GmbH, Hanau (Germania), hanno analizzato
e approfondito le difficoltà tradizionali nel
trattamento delle parodontopatie da un
lato e, dall’altro, le più recenti opportunità
terapeutiche disponibili per risolvere tali
difficoltà.
OBIETTIVI DEL TRATTAMENTO PARODONTALE
E PRINCIPALI CRITICITÀ
Un problema rilevante nel trattamento delle
periodontiti consiste nell’eliminare l’infiammazione eradicando i patogeni parodontali
dalle tasche gengivali. Per ottenere maggiori
benefici terapeutici nel trattamento dei pazienti la sola applicazione della procedura
standard di scaling and root planing (SRP)
non è sempre sufficiente. Infatti, in presen-
TABELLA 1. Obiettivi e limiti del trattamento parodontale.
➤➤ Il trattamento parodontale mira alla rimozione dei depositi batterici
attraverso il debridement meccanico
➤➤ Lo scaling presenta dei limiti, soprattutto quando le tasche sono
profonde e le anatomie complicate
➤➤ Dati i limiti dello SRP l’aggiunta di antimicrobici potrebbe essere
vantaggiosa
2
za di tasche periodontali con profondità di
sondaggio ≥5 mm e nei casi di periodontiti croniche e aggressive, la pulizia delle
superfici radicolari potrebbe non essere
sufficiente ad abbattere la carica batterica.
Ciò richiede l’ausilio di un’antibioticoterapia
di supporto: finora si è preferito utilizzare
la terapia sistemica, nonostante gli indubbi
svantaggi, tra i quali in primis la mancanza
del raggiungimento di un’adeguata concentrazione a livello locale, tale da vanificare
l’efficacia antimicrobica.
Per evidenziare meglio i limiti dell’antibioticoterapia sistemica nel trattamento
delle periodontiti, Magda Mensi ha ribadito la precisa definizione degli obiettivi
del trattamento periodontale1 (Tabella 1).
«Quest’ultimo», ha detto, «mira alla rimo-
Firenze • 16 ottobre 2014
zione dei depositi batterici attraverso il
debridement meccanico. Lo scaling, però,
presenta dei limiti, soprattutto quando le
tasche sono profonde e le anatomie complicate. Dati dunque i limiti della procedura
standard non chirurgica l’aggiunta di antimicrobici potrebbe essere vantaggiosa». Il
tipo di debridement meccanico, ha aggiunto Mensi, è alla base dei risultati clinici. «In
letteratura sono riportati diversi approcci
e tempi della terapia. In ogni caso queste
operazioni richiedono dalle 3 alle 6 ore di
impegno, a testimonianza di un notevole
impegno nella prima fase della terapia
meccanica. Eppure», ribadisce, «nonostante la dedizione e il tempo dedicato la
terapia non chirurgica (SRP) presenta dei
limiti: i batteri possono essere fuori portata,
nelle lacune o nelle docce radicolari e nei
tessuti molli. Proprio per questa difficoltà
l’aggiunta di antimicrobici potrebbe essere
vantaggiosa».
PROBLEMATICHE FONDAMENTALI DEGLI ANTIBIOTICI
SISTEMICI
Prendendo in considerazione il metodo
sistemico nascono però ulteriori problemi.
«Innanzitutto va detto che, per l’impiego
degli antibiotici sistemici nelle parodontiti,
non esistono linee guida né un protocollo
preciso», ha denunciato la ricercatrice.
«L’impiego di cocktail (amoxicillina + metronidazolo) seguito da doxiciclina iclato è
in grado di controllare le infezioni generalizzate gravi in pochi giorni», ha affermato,
«ma l’uso indiscriminato di antibiotici non
è assolutamente giustificato». Pertanto,
secondo Mensi «le reali indicazioni alla
terapia sistemica consistono nelle condizioni progressive generalizzate, ma l’uso
dell’antibiotico va considerato caso per
caso e limitato il più possibile viste le problematiche a esso correlate». Quali sono
dunque queste problematiche?
«Tra le varie», ha specificato, «alcune sono
di maggiore rilievo1 (Tabella 2): innanzitutto
l’antibiotico sistemico raggiunge una bassa
concentrazione nel fluido crevicolare e nei
tessuti periodontali, dove raggiunge valori
dell’ordine dei picogrammi per millilitro
(mentre la MIC, ovvero la concentrazione
minima inibente, dei patogeni agli antibiotici risulta essere di microgrammi su
millilitro): di conseguenza il trattamento
risulta spesso inefficace. Oltre a essere
inefficace a livello locale l’antimicrobico
rischia di svolgere effetti tossici a livello
sistemico. L’inefficacia dell’antibiotico sistemico», ha spiegato Mensi, «dipende anche
dalla scarsa biodisponibilità nel fluido crevicolare che rende necessaria la disgregazione del biofilm prima dell’assunzione
dell’antibiotico. Così però si corre il rischio
di distruggere tessuti edematosi lassi che
potrebbero recuperare tonicità e attacco
con il recupero della fase acuta».
TABELLA 2. Principali problematiche degli antibiotici sistemici.
➤➤ Bassa concentrazione nel fluido crevicolare e nei tessuti parodontali
(1-10 pg/ml)
➤➤ Effetti avversi
➤➤ Il biofilm protegge i batteri
➤➤ Induzione di resistenze batteriche
➤➤ Necessari test microbiologici sensibili e antibiogramma
➤➤ Necessarie combinazioni di antibiotici: spesso si somministra
il cocktail di van Vinkelhoff (amoxicillina + metronidazolo)
➤➤ Compliance del paziente
➤➤ Terapie lunghe: 7-10 giorni
➤➤ Necessaria la disgregazione del biofilm per aumentare la
biodisponibilità
3
HIGHLIGHTS DA
Le nuove frontiere dell’antibioticoterapia periodontale
Un’altra questione è poi di primaria importanza: l’induzione di resistenze batteriche.
«È una problematica reale e deve essere
evitata, ma può essere limitata se si usano
combinazioni di antibiotici (come il cosiddetto cocktail di van Vinkelhoff [amoxicillina + metronidazolo]». In ogni caso, ha
puntualizzato, devono essere sempre eseguiti un antibiogramma e i necessari test
microbiologici di sensibilità. Tutt’altro che
da sottovalutare l’aspetto della complian-
ce del paziente, che può rendere del tutto
inutile la prescrizione. Infine, le terapie sono
lunghe (dai 7 ai 10 giorni) e anche questo
generalmente è un aspetto poco gradito
al paziente. «Nel complesso», ha asserito
Mensi, «queste considerazioni hanno fatto
rinascere l’interesse della ricerca sugli antibiotici locali, ora disponibili in nuove formulazioni specifiche, come quelle in gel a
rilascio controllato, che presentano notevoli
vantaggi clinici».
VANTAGGI DAGLI ANTIBIOTICI TOPICI NELLA GESTIONE
DELLE PARODONTITI
La scelta dell’antibiotico topico, pertanto,
si impone per una serie di caratteristiche
positive che permettono di evitare gli inconvenienti della somministrazione degli
antimicrobici per via sistemica. «La principale caratteristica dell’antibiotico topico», ha ricordato Magda Mensi, «è quella
di permettere di risolvere la fase acuta
nell’arco di 24-48 ore. Questo aspetto diventa un dato molto importante dal punto
di vista clinico, soprattutto per chi opera
nella libera professione, specie nei casi
in cui il paziente si presenta con un problema urgente, in particolare un ascesso
acuto parodontale o una perimplantite in
fase acuta piuttosto che una pericoronarite
sempre in fase acuta». Con l’applicazione di
un prodotto topico si riescono a risolvere i
sintomi e i segni clinici del paziente nel giro
di pochissime ore. «Questo non potrebbe
succedere con la somministrazione di un
antibiotico sistemico», ha specificato Mensi,
«che deve essere somministrato per più
giorni, richiede la compliance del paziente
e non sempre raggiunge negli stessi tempi
il risultato ottenuto con l’applicazione del
topico». L’elenco dei vantaggi del trattamento locale non è comunque terminato.
«Sicuramente vanno sottolineati l’elevata
efficienza, l’alta concentrazione nel sito, il
4
raggiungimento di livelli elevati di farmaco in un tempo estremamente ridotto, un
basso carico sistemico (non vengono infatti
rilevati di solito nel siero livelli di antibiotico),
un limitato rischio di sviluppo di resistenze
batteriche». Inoltre il prodotto topico è facile
e veloce da applicare: un fatto rilevante
anche in termini di efficienza nello svolgimento della pratica professionale. Infine,
ha aggiunto Mensi, «l’antibiotico topico non
necessita della compliance del paziente e
può essere applicato anche dall’igienista su
indicazione medica».
Quali sono i presidi a disposizione? «Ne esistono vari, ma alcune soluzioni terapeutiche
si sono evolute negli anni», ha risposto Mensi. «In questo contesto sono nati i cosiddetti
gel controlled release, come doxiciclina
iclato 14%, da poco disponibile in Italia,
che in una serie di lavori ha dimostrato di
possedere efficacia clinica, microbiologica e
farmacocinetica». Del resto, la nuova formulazione ha dato nuove e utili caratteristiche a
un antibiotico consolidato come doxiciclina
iclato, di cui esiste vasta letteratura che
ne testimonia l’efficacia ad ampio spettro
contro i germi responsabili della malattia
periodontale e la cui azione batteriostatica
si basa sull’inibizione della sintesi proteica
ribosomiale batterica.
Firenze • 16 ottobre 2014
POSITIVE CARATTERISTICHE CLINICHE
DI DOXICICLINA A RILASCIO CONTROLLATO
Doxiciclina iclato a rilascio controllato integra
la procedura standard non chirurgica (SRP)
di trattamento delle tasche periodontali.
L’antibiotico topico agisce in modo mirato
e non aggressivo: il gel si applica una sola
volta direttamente nelle tasche periodontali,
anche le più profonde, mediante un apposito applicatore (Figura 1). «L’aspetto ergonomico della strumentazione in un ambulatorio
odontoiatrico è tutt’altro che secondario»,
ha evidenziato Mensi. «Oltre agli indubbi
vantaggi clinici per il paziente, infatti, anche
la facilità di utilizzo e il risparmio di tempo
impiegato possono indurre nella scelta di
utilizzare doxiciclina iclato 14% come terapia
adiuvante nel trattamento non chirurgico
delle parodontiti, in particolare nelle forme
acute e localizzate». Questa formulazione di doxiciclina, in particolare, è indicata
nella terapia della periodontite aggressiva
e cronica negli adulti, per l’applicazione in
tasche di profondità ≥5 mm e in aggiunta al
trattamento non chirurgico convenzionale
della periodontite. «Il grande vantaggio»,
ha evidenziato Mensi, «è rappresentato
dalla densità del gel e soprattutto dalla
sua caratteristica idrofilica che gli permette, quando entra in contatto con il fluido
1200
crevicolare, di espandere il proprio volume
mutando anche forma fisico-chimica, diventando simile a un silicone polimerizzato
biodegradabile, che si riassorbe nel tempo e
permette il rilascio controllato del farmaco».
Questo rilascio nel fluido crevicolare gengivale garantisce un livello medio di principio
attivo >16 µg/ml per quasi 2 settimane2 (Figura 2), mentre il carico sistemico dell’antibiotico risulta essere non rilevante.3 Ciò garantisce valori ben superiori alla MIC verso
le specie patogene e garantisce l’efficacia
dell’antibiotico». È stato infatti dimostrato
che l’uso di un gel al 14% di doxiciclina
come terapia adiuvante nelle periodontiti
gravi e moderate riduce maggiormente il
numero di patogeni periodontali presenti
prima dell’inizio della terapia rispetto al solo
uso della SRP.4 Inoltre, in base ai risultati
di uno studio multicentrico, randomizzato
e in doppio cieco su 111 pazienti affetti da
periodontite grave e moderata (profondità
tasche ≥5 mm) rispetto al solo SRP si
evidenziano risultati efficaci dopo 6 mesi, ovvero: una maggiore riduzione della
profondità di sondaggio delle tasche e un
maggiore guadagno di livello di attacco
clinico5 (Figura 3). Mensi ha infine fornito
FIGURA 1. Applicazione
locale di doxiciclina in
gel a rilascio controllato.
FIGURA 2.
Farmacocinetica di
doxiciclina in gel a
rilascio controllato
misurata nel fluido
crevicolare gengivale.
(Tratta da Kim TS, et al.
J Periodontol 20022)
Concentrazione della doxiciclina nel FCG
MIC per A. actinomycetemcomitans (34,24 µg/ml)
1000
µg/ml
800
600
400
200
34,24 µg/ml
g/ml
0
2
3
4
5
6
7
8
Tempo dopo l’applicazione (giorni)
9
10
5
11
12
HIGHLIGHTS DA
Le nuove frontiere dell’antibioticoterapia periodontale
Riduzione della profondità di sondaggio
Riduzione della profondità di sondaggio (PPD) della tasca
periodontale (mm) rispetto alle condizioni iniziali
+17%
+28%
+12%
+24%
p<0,01
p=0,0001
p=0,21
p<0,05
3
4
3
3,1
2,9
2,5
mm
Guadagno di livello di attacco clinico (RAL-V) della tasca
periodontale (mm) rispetto alle condizioni iniziali
2,4
2
mm
4
Guadagno di livello di attacco clinico
2
1,8
1
2,0
2,0
1,6
1
0
0
3 mesi
SRP
FIGURA 3. Risultati di
uno studio multicentrico,
randomizzato e in doppio
cieco su 111 pazienti
affetti da periodontite
grave e moderata
(profondità tasche ≥5
mm). Il grafico mostra
la comparazione
dei parametri clinici
risultanti dal confronto
tra l’applicazione nelle
tasche di SRP e di un gel
contenente doxiciclina al
14% rispetto al solo SRP
dopo 3 e 6 mesi.
(Elaborazione grafica
di dati tratti da
Eickholz P, et al. J Clin
Periodontol 2002 5)
6 mesi
3 mesi
6 mesi
SRP + Gel al 14% di doxiciclina
un quadro della casistica fin qui raccolta
nella sua pratica professionale con questo
metodo. Sono stati trattati pazienti parodontopatici mai trattati con lesioni acute
o ascesso acuto parodontale e pazienti in
terapia di supporto con lesioni ricorrenti.
«Raggruppando i 16 siti totali dei pazienti
non trattati e trattati che recidivavano», ha
confermato, «il trend tende verso la riduzione della profondità del sondaggio e a
garantire un guadagno d’attacco relativo in
virtù di un mantenimento stabile del margine gengivale». Da sottolineare inoltre che
doxiciclina ha un secondo meccanismo
d’azione. Oltre all’azione antibatterica, svolge infatti un ruolo antinfiammatorio in due
modi: da una parte inibisce la collagenasi
dei granulociti, dall’altra ripristina il riassorbimento osseo inibendo alcune citochine
proinfiammatorie.6
La formulazione di doxiciclina in gel permette un rilascio controllato dell’antibiotico
nel fluido crevicolare gengivale per quasi 2
settimane, garantendo localmente un livello
medio di principio attivo >16 µg/ml. Le proprietà farmacocinetiche di doxiciclina in gel
a rilascio controllato consentono di ottenere
una concentrazione sufficientemente elevata
da non dover ripetere l’applicazione. A scopo di confronto è stata presa la MIC necessaria per eliminare la popolazione microbica
per uno dei germi prevalenti nella malattia
periodontale, A. actinomycetemcomitans,
che corrisponde al valore di 34,24 µg/ml.
ASPETTI CHIMICI E TECNOLOGICI DEL GEL
A RILASCIO CONTROLLATO
«Il trattamento adiuvante delle periodontiti riunisce alcune classiche sfide del rilascio dei
6
farmaci», ha esordito, nella sua relazione,
Matthias Hartmann, responsabile europeo
Firenze • 16 ottobre 2014
H2O
Blocco idrofilico
Blocco idrofobico
Heraeus Kulzer GmbH, Hanau (Germania);
«bisognava ottenere una concentrazione
locale sufficiente nel sito dell’infezione periodontale, una distribuzione non sistemica,
una durata di trattamento atta a ridurre in
modo significativo la carica batterica e una
riduzione degli effetti collaterali». L’applicazione locale ha risolto molti problemi, ma
per rispondere al problema della durata è
stata creata una matrice in grado di ritenere
il principio attivo. «Un approccio innovativo
alla distribuzione dei farmaci è costituito
dagli idrogel, reti polimeriche tridimensionali che ritengono grandi quantità d’acqua
in condizione di rigonfiamento», ha ricordato Hartmann. «L’idrogel è formato da 3
componenti: una base in polietilenglicole
altamente viscosa, un carrier dell’agente
farmacologico (poliglicolide) e una sostanza plastificante (sempre in polietilenglicole)
a basso peso molecolare. Il complesso è
auto-dissolvente, garantendo omogeneità
e un profilo di eluizione uniforme alle sostanze contenute». In assenza di acqua,
ha specificato Hartmann, il prodotto è un
liquido viscoso e pertanto iniettabile, che
contiene un mix di segmenti intermolecolari
di blocchi idrofilici e blocchi idrofobici. «In
soluzione acquosa», ha spiegato Hartmann,
«l’idrogel diventa simile a un gel formando
pseudolegami crociati. L’aggregazione di
blocchi di poliestere idrofobico porta a una
stabilità tridimensionale, mentre la migrazione di blocchi idrofilici verso l’esterno porta a
una forte aderenza con le superfici esterne,
prevenendo così la migrazione del gel dal
sito d’azione7» (Figura 4).
In altre parole, quando, tramite l’applicatore,
il prodotto viene posizionato nelle tasche
periodontali si hanno un aumento di viscosità e uno stabile mantenimento in situ,
assicurando il rilascio della doxiciclina nella
tasca in concentrazione efficace a inibire
la crescita dei batteri per almeno 12 giorni.
Segue quindi un processo spontaneo di
biodegradazione e riassorbimento che non
rende necessaria la rimozione. «La matrice
è costituita da poliglicolidi e macrogol», puntualizza Hartmann. «Sono queste sostanze
che determinano tutte le caratteristiche citate e fanno sì che la doxiciclina sia eluita
lentamente dal gel nel fluido crevicolare
gengivale, mentre la matrice si degrada
per glicolisi in piccoli composti non tossici:
lattato, glicolide, polietilene glicole». Il prodotto, infatti, non presenta effetti collaterali.
«L’idrogel al 14% di doxiciclina», ha concluso
Hartmann, «è innovativo perché da una
parte risolve classici problemi di rilascio
dei farmaci (concentrazione, localizzazione,
permanenza, effetti collaterali), dall’altra copre nuovi aspetti specifici correlati alla tasca
periodontale: iniettabilità, biocompatibilità,
degradabilità».
7
FIGURA 4.
Trasformazione
dell’idrogel di doxiciclina,
a contatto con soluzione
acquosa, in gel viscoso
che garantisce uno
stabile mantenimento in
situ dell’antibiotico.
HIGHLIGHTS DA
Le nuove frontiere dell’antibioticoterapia periodontale
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Con un unrestricted grant di:
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