Il cervello tra determinismo e plas1cità Alberto Oliverio Università di Roma Sapienza Alla ricerca del rapporto stru5ura-­‐funzione Franz Joseph Gall 1758-1828 • Ogni comportamento ha una sua sede cerebrale Gustav Fritsch and Eduard Hitzig Fedor Krause and electrostimulation of the cortex in humans Cervello e linguaggio Broca e Wernicke: aree motorie e sensoriali del linguaggio • Paul Broca (1824 - 1880) Carl Wernicke 1848-1905 IL LINGUAGGIO NON COINVOLGE LE SOLE AREE DI BROCA E WERNICKE E IL GIRO ANGOLARE Il cervello accede ai significati sulla base di categorie custodite in vaie aree cerebrali. Ad es. la categoria “animali” è localizzata nelle aree intermedie e inferiori del lobo temporale. Le reti responsabili della codifica delle parole attivano aree motorie e visive: ad es., se si nominano gli “attrezzi” si attiva la corteccia motoria prefrontale, se si nominano gli animali si attiva la corteccia visiva. In entrambi i casi le aree di Broca e Wernicke non sono attivate. I circuiti che formano il circuito corteccia-striatocorteccia hanno un ruolo fondamentale nel linguaggio: controllano e regolano diversi aspetti della motricità, com’è evidente dal comportamento dei pazienti di Parkinson che presentano difficoltà soprattutto nel controllo sequenziale del linguaggio e dei movimenti di deambulazione. Input corticali sensorimotori Imput corticali associativi GP = Globo pallido SNc Substantia Nigra compacta SNr Substantia Nigra reticolata STN Nucleo SubTalamico Oliverio et al.Proceedings National Academy of Sciences, 2010. Geni e comportamento Genetica e comportamento. I geni specificano un insieme di caratteristiche dei fenotipi somatici, ma anche di quelli comportamentali. Quale sia il fenotipo, esso dipende comunque da complesse interazioni tra genotipo e ambiente. Francis Galton: fotografie composite Alphonse Bertillon: database criminale I primi studi gemellari Erlenmeyer Kimling & Jarvik Science 1963 Fattori genetici: Una serie di ricerche condotte sui gemelli ha dimostrato che aspetti della personalità come la dominanza, l'introversione, la socievolezza, sono più simili nei gemelli monozigotici (geneticamente simili tra loro al 100%) che in quelli dizigotici (geneticamente simili tra loro al 50%), il che indicherebbe che l'ereditarietà e i fattori biologici giocano un ruolo importante nella determinazione del nostro carattere. Polimorfismi, comportamento, personalità. Vi sono cinque varianti alleliche di geni implicati nel metabolismo e meccanismo di azione dei principali neurotrasmettitori cerebrali, quali la noradrenalina, la dopamina e la serotonina. Per ciascuna di queste varianti esiste una relazione statisticamente significativa con un aumentato rischio di comportamento aggressivo e violento, in particolare negli individui che siano stati cresciuti in contesti sfavorevoli. Ad esempio, per quanto riguarda la variante Low dell’enzima monoaminoossidasi A (L-MAOA, si è visto che i maschi che posseggono tale variante e sono cresciuti in un ambiente sfavorevole hanno un rischio molto maggiore degli individui con la variante High parimenti cresciuti in ambiente sfavorevole. Una qualche forma di comportamento antisociale è stata riscontrata in ben l’85% degli individui L-MAO che erano cresciuti in situazioni di grave maltrattamento (vedasi Caspi et al., Science 2002). Geni, polimorfismi, comportamento. 5HTTLPR – promotore del gene codificante per il trasportatore della Serotonina (SCL6A4) (Heils et al, 1996). Numerosi studi riportano un’associazione tra l’allele Short del promotore del trasportatore della serotonina e una maggiore predisposizione al comportamento antisociale violento ed impulsivo (Virkkunen et al., 1995, Sakai et al., 2006, Haberstick et al., 2006). STin2 – VNTR (Variable Number of Tandem Repeats). -gene codificante per il trasportatore della Serotonina (SCL6A4) (Ogilvie et al, 1996). L’allele 12 è stato associato con una maggiore suscettibilità alla schizofrenia (Fan and Sklar, 2005), al disturbo ossessivo-compulsivo (Baca-Garcia et al, 2007), all’ansia (Ohara et al, 1999). Una frequenza ridotta dell’allele 10, invece, è stata rilevata in una popolazione di bambini con comportamento particolarmente aggressivo (Davidge et al, 2004); rs4680 – SNP -gene codificate per la Catecol-O-metiltransferasi (COMT). Nel polimorfismo Val158Met del gene COMT si ha una riduzione pari a quattro volte dell’attività dell’enzima e, di conseguenza, di un’inattivazione più lenta delle catecolamine. L’allele a bassa attività (L-low) Met è stato associato con un maggior comportamento aggressivo sia in modelli animali, che in pazienti psichiatrici (Volava et al, 2004, Strous et al, 2003, Kotler et al, 1999) ed anche con una maggiore predisposizione ai disturbi d’ansia. MAOA-uVNTR – VNTR -gene codificante per la Monoamino-ossidasi A (MAOA) (Sabol et al, 1998). Gli alleli con 3 o 5 ripetizioni riducono l’efficienza dell’enzima, mentre quelli con 2, 3.5 e 4 ripetizioni mostrano un’attività più alta (Sabol et al, 1998). Gli alleli a bassa attività 3 e 5 (MAOA-L) sono stati associati con un’incidenza significativamente maggiore di comportamento violento ed aggressivo (Gerra et al, 2004, Volava et al, 2004, Reif et al, 2007, Craig, 2007). In particolare, recentemente è stato dimostrato che i portatori di MAOA-L mostrano un’aggressività ancora maggiore in seguito a provocazione (McDermott et al, 2009). Dati recenti, inoltre, fanno ipotizzare che la relazione tra MAOA-L ed aggressività possa essere dovuta ad un’aumentata sensibilità di questi soggetti nei confronti di esperienze socio-emotive negative, come l’esclusione sociale (Eisenberger et al, 2007); DRD4-1/7 – VNTR -gene codificate per il recettore dopaminergico D4 (Lichter et al., 1993). L’allele con 7 ripetizioni è stato riportato in associazione con un comportamento aggressivo ed iperattivo, a prescindere dal quoziente intellettivo degli individui (DeYoung, 2006), così come con un comportamento di maggiore impulsività in risposta agli stimoli esterni e di ricerca continua di nuove sensazioni (Ebstein et al, 1996). Complessità e rischi di riduzionismo cerebrale. Brain imaging e quadri concettuali. Il processo di frammentazione del cervello e della mente è stato accentuato dalle tecniche di indagine. Spesso si dà scarsa importanza alla ricerca di correlazioni tra le diverse aree. E’ inoltre importante tenere conto di questi fattori: - Interazioni - Degeneranza ( o ridondanza) - Versatilità funzionale - Individualità 26 - Plasticità Interazioni. David Hubel, che con Torsten Wiesel ha dato il via agli studi sulla “frammentazione” del cervello, indica nel suo libro “Occhio, cervello e visione”, che “la straordinaria tendenza da parte del cervello a trattare separatamente attributi come la forma, il colore e il movimento, solleva immediatamente il problema di come tutta l’informazione sia alla fine unificata per consentirci di avere la percezione, per esempio, di una palla rossa che rimbalza”. 27 Degeneranza: nella teoria dell’informazione la degeneranza si riferisce ai vari elementi di un sistema che sono strutturalmente diversi (2 codoni differenti come UCG e AGU) ma che svolgono la stessa funzione, codificano lo stesso aminoacido, nel caso la serina. Più in generale (Edelman e Tononi) è la capacità di elementi strutturalmente diversi di un sistema di organizzare la stessa funzione (è diversa dalla ridondanza che è realizzata da elementi identici). La sopravalutazione dell’attività preponderante di una specifica struttura o la sua (errata) associazione a un determinato compito hanno avuto in passato la conseguenza di portare a una sottovalutazione degli altri nodi della rete. Esempi: sorriso, linguaggio Il concetto opposto alla degeneranza: Versatilità funzionale Uno stesso compito, come l’esecuzione di un calcolo aritmetico o la soluzione di un problema matematico, viene infatti svolto tramite modalità differenti. Esempi evoluzione della versatilità funzionale: I gangli della base: dal movimento alla cognizione. S. Dehaene Scrittura e corteccia parietale 30 Individualità. Esiste una notevole individualità cerebrale. Questo concetto viene sottolineato da un grande storico della medicina, Jack Pressman che ha scritto una storia delle lobotomie indicando come lo stesso trattamento, a seconda del paziente, possa portare a benefici o a danni. “Poiché ogni individuo è costituito da una singolare combinazione di fisiologia, identità sociale e valori personali, ogni paziente costituisce un esperimento unico” 31 P. Thompson et al. Genetic influences on Brain structure. Nature 2001 Hofer et al. Organization of the Human Trichromatic Cone Mosaic Journal of Neuroscience, October 19, 25, 2005. 32 Variabilità delle strutture linguistiche Variazioni dell’estensione e della posizione delle aree di Broca e Wernicke descritte da autori diversi La variabilità di queste aree potrebbe rispecchiare una notevole sensibilità ai fattori ambientali e una forte plasticità. L’organizzazione funzionale del linguaggio varia nello stesso individuo in funzione dell’età. Plasticità Plasticità 35 39 Frontal lobes and happiness L’amigdala e la paura Amigdala Amigdala Paura e amigdala • L’amigdala è responsabile della sindrome di Klüver-­‐Bucy • La sAmolazione eleBrica dell’amigdala genera paura nei raC e negli umani • Le persone con convulsioni che originano nell’amigdala provano paura nell’aura • Le lesioni dell’amigdala negli umani eliminano paure innate e apprese Amigdala e espressioni facciali • Le lesioni dell’amigdala bloccano il riconoscimento delle espressioni di paura Espressioni facciali di paura • Le espressioni facciali di paura aumentano la circolazione sanguigna nell’amigdala Paura appresa La paura può essere condizionata – Uno sAmolo condizionante neutro (CS) predice uno sAmolo incondizionato avversivo (US) – Ad. Es. un suono predice uno shock alla zampa – Dopo poche prove il suono induce una risposta condizionata di paura (freezing) CS Nessuna CS US Paura Paura Paura appresa CS Lesioni dell’amigdala bloccano la paura condizionata negli umani – CS neutro – US -­‐-­‐> risposta galvanica cutanea (GSR) – accoppiamenA US-­‐CS – CS -­‐-­‐> GSR • Le lesioni dell’amigdala bloccano la GSR, anche se ricordano bene l’esperienza del condizionamento CS US Paura appresa Le lesioni dell’amigdala bloccano l’acquisizione e l’espressione del condizionamento alla paura nei raC – CS suono con US shock alla zampa – CS evoca risposta di freezing • Le lesioni blocano il condizionamento quando effeBuate prima o un mese prima del condizionamento – Esiste un sito per le memorie della paura? Brain imaging e quadri conceBuali. Il processo di frammentazione del cervello e della mente è stato accentuato dalle tecniche di indagine. Spesso si dà scarsa importanza alla ricerca di correlazioni tra le diverse aree. 50 Oggi si tende molto spesso a individuare e descrivere moduli che vengono spesso presentati come degli invarianti, i componenti di base del cervello. Ciò tiene in scarso conto l’esistenza della plasticità nervosa (i mutamenti strutturali dovuti all’ambiente, esterno o interno che sia) e il ruolo dell’individualità. Lo stesso Michael Gazzaniga, un tempo fautore di rigidi ruoli dei due emisferi, ha sottolineato nel i rischi di una generalizzazione sul cervello basata su un ristretto numero di casi. Questo stesso concetto è evidenziato da un grande storico della medicina, Jack Pressman, che ha sottolineato la variabilità degli effetti di una stesso intervento o lesione: “Poiché ogni individuo, sostiene Pressman, è costituito da una singolare combinazione di fisiologia, identità sociale e valori personali, ogni paziente costituisce un esperimento unico” Il conce(o opposto alla degeneranza: VersaAlità funzionale Uno stesso compito, come l’esecuzione di un calcolo aritme-co o la soluzione di un problema matema-co, viene infa6 svolto tramite modalità differen-. Esempi evoluzione della versaAlità funzionale: I gangli della base: dal movimento alla cognizione. 52 Le neuroscienze ci dicono che siamo esseri umani perché abbiamo il cervello che abbiamo: un cervello che ha i suoi pregi e difetti, regole e condizionamenti, ma anche i suoi gradi di libertà. Quanto si può potenziare il cervello? Le nuove “neurotecnologie” 1. Neurochirurgia (impianto cellule e sAmolatori epilessia-­‐ protesi udiAve, Parkinson) 2. Interfacce nervoso-­‐eleBronico biochip etc (impianA, colture, ecc.) 3. TMS transcranial magneAc sAmulaAon 4. Farmaci potenziatori cogniAvi L’apparato sperimentale usato da Galvani (Essai théorique et expérimental sur le galvanisme) -­‐ 1804 -­‐ (Giovanni Aldini -­‐ 1762 -­‐ 1834) Jacques-­‐Arsène d’Arsonval e il suo “grande solenoide, 1893) Inserzione pubblicitaria sul Neuer Zürcher Zaitung sulla terapia eleBromagneAca 1899 e1900. TMS SAmolazione magneAca transcranica • TMS: produzione di un campo magneAco su alcune aree cerebrali • A differenza dell’ECT, TMS produce effeC diversi su un’area più specifica e non comporta perdita di memoria e/o convulsioni. • La tecnica si basa sull’uso di un magnete a forma di 8. Esempio di un’applicazione della sAmolazione magneAca transcranica (TMS). Ziad Nahas applica una bobina a 8 sull’area prefrontale sinistra di un collega (Ananda Shastri). Il soggeBo è sveglio e in uno stato di allerta. L’eleBromiografo (B) determina la soglia motoria al fine di dosare l’intensità di sAmolazione. Nella figura compaiono diversi Api di aBrezzature TMS e di bobine: A, Medtronic-­‐Dantec (Copenhagen, Denmark); C, Cadwell (Kennewick, Wash) con una bobina a 8 raffreddata ad acqua; D, Neotonus (Atlanta, Ga); and E, MagsAm (Sheffield, England SAmolazione magneAca transcranica La TMS produce sia effeC a breve termine che durevoli, anche se sono necessari studi più approfondiA. La TMS è stata sperimentata in diversi Api di patologie: depressione, OCD, schizofrenia, epilessia, Annito, ADHD, afasia, disturbi del sonno, dolore cronico, dipendenza, mancanza di moAvazione. Può innalzare le prestazioni in task cogniAvi (creaAvi?), motori e mnemonici. From Klimesch et al (2003) L’impianto cocleare (1970) stimola elettricamente il nervo acustico ImpianA cocleari Impianto cocleare < 30 eleBrodi Nervo acusAco 30,000 neuroni Circa il 90% di riconoscimento delle parole Impianto al tronco Dal primo Neurochip, Jerome Pine e Michael Maher, 1997 (16 neuroni) Ai neurochip di 25.000 neuroni e 60 eleBrodi( Thomas DeMarse, 2004, in grado di gesAre un simulatore di volo per il caccia F-­‐22 Neuron from rat brain on a linear array of transistors. The ionic current in the cell interacts with the electronic current in the silicon. Uso di nanotubuli polimerici come interfacce col sistema nervoso Mohammad Reza Abidian, Kip A. Ludwig, Timothy C. Marzullo, David C. MarAn, Daryl R. Kipk 2009 Repairing the Hippocampus Berger & Deadwyler, 2006 La manipolazione delle funzioni cognitive Neurocognitive enhancement: what can we do and what should we do? Martha J. Farah, Judy Illes, Robert Cook-Deegan, Howard Gardner, Eric Kandel, Patricia King, Eric Parens, Barbara Sahakian and Paul Root Wolpe NATURE REVIEWS | NEUROSCIENCE VOLUME 5 | MAY 2004 | 421-425 B. Potenziamento funzioni esecu1ve (capacità di rispondere in modo flessibile, appropriato, sulla base di a5enzione seleXva) -­‐ Le sostanze dopaminergiche e noradrenergiche che agiscono su ADHD agiscono anche aumentando le normali funzioni esecuAve -­‐ Il meAlfenidato aumenta la memoria di lavoro spaziale (PET aree coinvolte) e aumento digit span (non agisce in persone già dotate di alta memoria lavoro). -­‐ Anche la bromocripAna (DA agonist) ha azioni simili. -­‐ Il modafinil, (Provigil 2-­‐ (diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide) usato nella narcolessia, aumenta le prestazioni di persone normali. Nuovi farmaci inducono modifiche delle funzioni cogni1ve e emo1ve. Target farmacologici per potenziamento: memoria, funzioni esecuAve, umore, libido, sonno Negli USA sino al 16% studenA assumono meAlfenidato (Ritalin) e/o derivaA destro-­‐amfetamina non per ADHD (aBenAon deficit hyperacAvity disorder) ma come potenziatori cogniAvi di: A. memoria B. funzioni esecu1ve. A. Potenziamento memoria -­‐ Sostanze che agiscono sui processi della memoria: 1. LTP (fase iniziale) e 2. consolidamento: -­‐ LTP modulatori rece5ori AMPA (favoriscono depolarizzazione) Ampakine -­‐ Sostanze che aumentano CREB (cAMP response element-­‐ binding protein) -­‐ Amnesia PTSD e betabloccan1 (viXme traumi) -­‐ DCS (D-­‐cicloserina → glutamato → apprendimento (potenziare es1nzione per prevenire PTSD) Novel cognitive enhancers “40 potential cognitive enhancers are currently in clinical development” - NeuroInvestment Ampakines improve cogni1on in healthy aged volunteers Problemi e1ci Coercizione: Nel ConnecAcut Valerie versus Derry Coopera-ve School District Ma anche una posizione proibizionista negherebbe alle persone la libertà di self-­‐improvement? Accesso diseguale ai potenziatori cogniAvi? Valori della persona: modificare il cervello significa modificare la persona. Cosa significa essere una persona? Un’oCca tesa ai raggiungimenA e alle prestazioni di lavoro e carriera? Pun- di discussione: La medicalizzazione è intrinsecamente negaAva? Ma anche: il lavoro duro (escludendo quindi i cogni-ve enhancers) conferisce dignità? Legislazione: laissez faire o intervenAsmo? Per le neuroscienze il riduzionismo rappresenta un approccio fondamentale che ha portato, in pochi decenni, a un’approfondita conoscenza del cervello e delle sue funzioni: tuBavia, spesso il “come” non è sempre staAco e non è sempre unitario. Un aspeBo importante è l’esistenza di una versaAlità funzionale che ridimensiona una concezione rigidamente modulare e determinisAca della mente. La possibilità di svolgere una stessa funzione aBraverso strategie e reA neurali differenA, indica, infaC, come non vi sia sempre una correlazione unitaria e generalizzabile tra una funzione mentale e una specifica struBura o perlomeno come struBure diverse, certamente una sola, partecipino nella realizzazione di uno –o più-­‐ aspeC del mentale. I sostenitori di un naturalismo «liberalizzato» difendono l’irriducibile pluralità delle forme di comprensione della realtà e, di conseguenza, l’autonomia cosAtuAva della filosofia: questa pluralità delle forme di comprensione del mondo umano passa anche aBraverso una concezione del cervello che rispecchi la complessità delle sue funzioni, spesso caraBerizzate da confini incerA e da sovrapposizioni tali da apparire in contrasto con gli eccessi di un nominalismo che sancisce rigide categorie mentali e cerebrali. Bibliografia • Farah MJ, Illes J, Cook-Deegan R, Gardner H, Kandel E, King P, Parens E, Sahakian BJ, Wolpe PR (2004) Neurocognitive enhancement: what can we do and what should we do? Nature Reviews Neuroscience 5: 421-425 • Turner DC, Sahakian BJ (2006) Ethical questions in functional neuroimaging and cognitive enhancement. Poiesis and Praxis, doi: 10.1007/ s10202-005-0020-1 • Turner DC, Sahakian BJ (2006) The neuroethics of cognitive enhancement. 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